Uvid u patogenezu neurodegenerativnih bolesti: Fokus na mitohondrijskoj disfunkciji i oksidativnom stresu, 5. dio

7.2. Ciljanje oksidativnog stresa i mitohondrijske disfunkcije u Parkinsonovoj bolesti

Trenutno propisani tretmani za PD su levodopa s 1-aminokiselinskim inhibitorima dekarboksilaze, agonisti dopamina (pramipeksol, ropinirol, rotigotin), MAO-B inhibitori (selegilin, razagilin), inhibitori katehol-O-metiltransferaze (entakapon) i antikolinergički lijekovi [415], dok se refraktorni slučajevi mogu podvrgnuti kirurškim postupcima dubinske stimulacije mozga.

Katehol je moćan neurotransmiter koji potiče prijenos živčanih signala, koji igra vitalnu ulogu u ljudskim kognitivnim funkcijama kao što su pamćenje, učenje i razmišljanje. Mnoga su istraživanja pokazala da su katehol i pamćenje usko povezani.

Prema istraživanjima, katehol se uglavnom pojavljuje u cerebralnom korteksu, hipokampusu i cingularnom girusu u ljudskom mozgu, koji su središnja područja ljudske kognicije. Stoga će nedostatak i manjak katehola dovesti do pada kognitivnih i memorijskih sposobnosti ljudi.

Osim toga, katehol također može pospješiti stvaranje i pohranjivanje dugotrajnog pamćenja, što nam može pomoći da bolje zapamtimo sadržaj učenja, iskustva i osjećaje, produbljujući tako naše razumijevanje svijeta, poboljšavajući našu sposobnost razmišljanja i kreativnost te promičući uspjeh u naše karijere i živote.

Osim toga, neke studije posljednjih godina otkrile su da katehol ne samo da ima značajan utjecaj na funkciju ljudskog pamćenja, već također može pomoći ljudima u prevenciji i liječenju nekih neurodegenerativnih bolesti, poput Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti. Stoga bismo trebali jesti više hrane bogate kateholima, poput čaja, kakaa, grožđica itd., te održavati dobre životne i prehrambene navike kako bismo zaštitili svoj mozak i pospješili kognitivne i memorijske sposobnosti.

Ukratko, kateholi i pamćenje su neraskidivo povezani. Trebali bismo zadržati optimističan stav i aktivno istraživati ​​načine za poboljšanje samospoznaje i pamćenja, što ne samo da nam može pomoći da se bolje suočimo sa životnim izazovima, već također pomaže u zaštiti našeg mentalnog i fizičkog zdravlja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Iako pomaže u ublažavanju simptoma, niti jedan od ovih pristupa ne ometa neurodegenerativni proces, a pojavila se i zabrinutost u vezi s ubrzanom neurodegeneracijom uzrokovanom metabolizmom levodope i naknadnim povećanjem oksidativnog stresa [416].

Nedavni razvoj u liječenju PD-a usmjeren je na [417]imunoterapije za ograničavanje širenja -sinukleina, neurotrofne čimbenike, kao što je GDNF (neurotrofični čimbenik izveden iz glijalnih stanica), regenerativne terapije koje koriste stanične i genetske pristupe za nadoknadu funkcije izgubljenog dopaminergičkih neurona, ponovna uspostava ravnoteže između neurotransmitera ciljanjem na nedopaminergičku neurotransmisiju, ometanje neuroupalnog odgovora ili poboljšanje stereotaktičkih kirurških tretmana.

Što se tiče potpore/poboljšanja mitohondrijske funkcije i ciljanja na oksidativni stres, do sada su provedena klinička ispitivanja i njihovi zaključci opisani su u nastavku. Kreatin djeluje kao antioksidans i poboljšava mitohondrijsko djelovanje [418].

Iako pilot studija objavljena 2006. nije mogla otkriti nikakvo poboljšanje u UPDRS rezultatima pacijenata s PD nakon 2-4 g kreatina/dan tijekom 2 godine [419], kasnija faza 2 multicentrična, dvostruko slijepa, pilot studija minociklina i kreatina provedeno je na 195 bolesnika s rano neliječenim PD-om kako bi se ispitala učinkovitost u usporavanju progresije bolesti (Ispitivanje neuroprotekcije Nacionalnog instituta za neurološke poremećaje i moždani udar Parkinsonove bolesti, NCT00063193) i pokazalo obećavajuće rezultate [420], nakon čega je uslijedilo veće dvostruko slijepo, paralelno-skupinsko ispitivanje faze 3 placebom kontrolirana studija (NET-PD LS-1, NCT00449865), koja je uključila 1741 sudionika koji su primali 10 kreatina/dan tijekom 5 godina, što nije pokazalo poboljšanja u kliničkom ishodu [421].

Vitamin E je također procijenjen u nekoliko studija, s mješovitim rezultatima. Nakon što je studija temeljena na populaciji pokazala negativnu povezanost između unosa vitamina E i pojave PB [422], slične naknadne studije nisu uspjele potvrditi smanjeni rizik PB povezan s prehrambenim antioksidansima [423].

Pilot otvorena studija procijenila je učinkovitost tokoferola u usporavanju napredovanja bolesti i tvrdila da vitamin E može odgoditi potrebu za terapijom levodopom za 2,5 godine [424], što je tvrdnja u suprotnosti s nalazima naknadne multicentrične, randomizirane, placebom kontrolirane studije. (DATATOP) provedeno na 800 pacijenata kako bi se procijenio učinak selegilina i/ili tokoferola u odnosu na placebo na pojavu invaliditeta što je dovelo do potrebe za terapijom levodopom [425] i koje je pokazalo korisne učinke za selegilin, ali ne i za tokoferol.

Trenutno pilot faza 2, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (NCT04491383) zapošljava 100 sudionika u Singapuru za procjenu učinkovitosti tokotrienola u odgađanju motoričke onesposobljenosti kod PB [394].

Budući da je utvrđeno da je aktivnost kompleksa I smanjena u PD, koenzim Q10, antioksidans i akceptor elektrona za komplekse I i II činili su se razumnim pristupom. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključilo 80 pacijenata u ranom stadiju PD-a pokazalo je da 300-1200 mg koenzima Q10/dan može značajno smanjiti invaliditet na način ovisan o dozi [426].

Međutim, veliko multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 3 koje je uključivalo 600 sudionika (QE3, NCT00740714) nije pokazalo kliničku korist za 1200 ili 2400 mg koenzima Q10 dnevno [427]. Kako bi se prevladala smanjena propusnost BBB koenzima Q10, isporučen je u nano-dispergiranoj otopini u dozama od 300 mg (ekvivalentno 1200 mg koenzima Q10)/dan za 132 sudionika u kliničkom ispitivanju faze 3 (NCT00180037), koje je također pokazalo nulu. rezultati [428].

Sintetski analog koenzima Q10 usmjeren na amitohondrije, MitoQ, ima pozitivne naboje i lipofilna svojstva, što mu omogućuje da lako prijeđe BBB i akumulira se unutar mitohondrija.

Međutim, također nije uspio promijeniti tijek bolesti u fazi 2 kliničkog ispitivanja koje je uključilo 128 sudionika (NCT00329056) [429]. Glutation je endogena antioksidativna molekula koja je testirana u nekoliko kliničkih ispitivanja.

Dok se pokazalo da intravenska primjena 1200 mg/dan reduciranog glutationa značajno poboljšava onesposobljenost [430], kasnije ispitivanje sa 700 mg glutationa/dan davano i IV nije potvrdilo te rezultate [431].

Nakon ispitivanja sigurnosti u fazi 1 (NCT01398748), intranazalno primijenjeni glutation testiran je u studiji faze 2b na 45 sudionika tijekom 12 tjedana za učinkovitost na progresiju bolesti ((u) GSH,NCT02424708), ali je pokazao nulte rezultate [432].

Studije s drugim prehrambenim antioksidansima su u predkliničkim fazama, ali, s obzirom na slabu penetraciju ovih spojeva u BBB [433], malo je vjerojatno da će se uspješno prenijeti u kliničkim uvjetima.

Melatonin, budući da je amfifilan, može proći BBB i pokazati antioksidativno djelovanje u središnjem živčanom sustavu. Nakon obećavajućih rezultata na životinjskim modelima, učinak 3 mg melatonina/dan tijekom 4 tjedna na motoričke performanse i kvalitetu sna procijenjen je u maloj studiji koja je uključivala 18 pacijenata s PD-om.

Poremećaji spavanja česte su tegobe kod PB-a i mogu najavljivati ​​agresivniji tijek i bržu progresiju prema kognitivnom padu [434]. Ispitivanje je pokazalo da melatonin poboljšava subjektivnu kvalitetu sna, ali nema utjecaja na motoričke performanse [435].

S obzirom na visoke razine željeza u crnim neuronima i uključenost željeza u proizvodnju ROS-a, učinkovitost kelatora željeza prvo je procijenjena u pilot studiji na 22 sudionika (DeferipronPD, NCT01539837) i pokazalo se neznačajno motoričko poboljšanje [436] nakon čega je uslijedio faza 2/3 ispitivanja u koje je uključeno 37 pacijenata u aktivnoj skupini i 40 u placebo skupini (FAIR PARK-I, NCT00943748) i koja je pokazala smanjenje željeza u substancijanigri kao i motoričko poboljšanje [437].

Trenutno je aktivno prošireno kliničko ispitivanje koje uključuje 372 sudionika (FAIR PARK-II, NCT02655315), ali se ne zapošljava [394].

Ostali agensi, kao što su agonisti koaktivatora PPAR-1 (PGC-1), pojačivači Nrf2, ili prirodni antioksidativni spojevi tek su u pretkliničkim stadijima [415] osim pioglitazona, agonista koaktivatora PPAR-1, koji, primijenjen u dozama od 15-45 mg/dan u 210 pacijenata s PB (NCT01280123) nije mogao pokazati značajne motoričke prednosti [438].

7.3. Ciljanje na oksidativni stres i mitohondrije u ALS-u

Godinama je jedina odobrena terapija za ALS bio riluzol, antagonist glutamata koji ometa ekscitotoksičnu smrt neurona [439]. Na temelju rezultata nekoliko studija koje su procjenjivale učinak edaravona (3-metil-1-fenil{{ 3}}pirazolin-5-one, ili MCI-186), FDA je odobrila molekulu 2017. za upotrebu u ALS-u [440].

Edaravone djeluje kao hvatač slobodnih radikala hidroksilnih i peroksilnih radikala, vodikovog peroksida i peroksinitrita [441] i aktivira signalni put Nrf2/HO-1, štiteći stanice od apoptoze [440], čime nudi skromnu kliničku korist Melatonin, endogena molekula uključena u regulaciju ciklusa spavanja i budnosti, također pokazuje antioksidativna svojstva [442].

U bolesnika s ALS-om usporio je progresiju motoričkog oštećenja [443]. Međutim, trenutno nije u tijeku kliničko ispitivanje s melatoninom u ALS-u [394]. Alfa-lipoična kiselina je hvatač hidroksilnih radikala i inducira put ERK/PI3K/Akt, regulirajući tako ekspresiju antioksidativnih gena.

Njegova sigurnost i učinkovitost u ALS-u trenutno se istražuju i uspoređuju s riluzolom u ispitivanju Explore NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), koje je proveo Medicinski fakultet Sveučilišta Zhejiang [394].

Dopaminergički lijekovi, poput pramipeksola, smanjuju oksidativni stres [444] i ekscitotoksičnost glutamata [445]. Sigurnost i djelotvornost dekspramipeksola procijenjena je u nekoliko kliničkih studija faze 1, 2 i 3.

Do sada objavljeni rezultati faze 3 randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, multicentrične studije koja je uključila 942 sudionika (EMPOWER, NCT 01281189) otkrili su dobar sigurnosni profil, ali neznačajnu učinkovitost terapijske skupine u usporedbi s placebom [446] unatoč obećavajućim rezultatima randomizirane, dvostruko slijepe studije sigurnosti i podnošljivosti faze 2 (NCT00647296) [447].

Rezultati faze produljenja, NCT01622088, još se čekaju [394]. Još jedan lijek koji se trenutačno koristi u liječenju PD-a, razagilin, inhibitor monoaminooksidaze B, također pokazuje antioksidativno i anti-apoptotsko djelovanje, što ga čini potencijalnom terapijskom opcijom za ALS.

Njegova sigurnost i djelotvornost procijenjene su u dva ispitivanja faze 2, jednom otvorenom koje je uključivalo 36 sudionika (NCT01232738), koje nije pokazalo poboljšanje kliničkog tijeka, ali je sugeriralo smanjenu apoptozu [448] i drugom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju druge faze 2 (NCT017866030) procjenjujući učinkovitost, koja je pokazala nulte rezultate nakon 12 mjeseci liječenja [449].

Dijetetski antioksidansi i antioksidativni dodaci prehrani također su testirani u nekoliko studija. Ispitivanje faze 2 s visokim dozama koenzima Q10 kod ALS-a (NCT00243932) zaključilo je da nema dovoljno dokaza koji bi opravdali ispitivanje faze 3 [450], dok je ispitivanje faze 1 s dodacima prehrani za liječenje bolesnika s ALS-om NCT02588807 obustavljeno [394].

Međutim, dvije daljnje studije, planirane, ali još nisu angažirane, procijenit će sigurnost i učinkovitost koenzima Q10 s vitaminom E, N-acetil cisteinom i L-cisteinom (MICABO-ALS, NCT04244630) i liposoma polifenola resveratrola i kurkumina (NCT04654689 ) u bolesnika s ALS-om.

8. Zaključne napomene

Iz opetovanih neuspjeha lijekova koji ciljaju na mitohondrijsku disfunkciju i oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima, čini se da je početak ovih intervencija do kliničke dijagnoze vjerojatno prekasno.

Zbog otpornosti mozga na inzulte, opisane patogenetske kaskade i petlje već su se razvile, a značajan neuronski gubitak je već nastupio kada klinički simptomi omoguće dijagnozu. Genetsko testiranje u obiteljskim neurodegenerativnim bolestima moglo bi omogućiti početak ovih terapija u pretkliničkoj fazi.

Budući da sadašnji sustavi zdravstvene skrbi ne mogu priuštiti opsežne i invazivne procjene populacije u cjelini, promicanje zdravog načina života, s velikim unosom antioksidansa hranom i izbjegavanje egzogenih oksidansa moglo bi odgoditi pojavu neurodegenerativnih bolesti.

Nadajmo se da će tekuća istraživanja pružiti učinkovitije, multimodalne molekule za uplitanje u patogenezu ovih bolesti, koje su zbog starenja stanovništva globalna prijetnja.

Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva.

Zahvale: Autor želi zahvaliti Joséu L. Quilesu na uređivanju ove zanimljive tematske zbirke, kao i dvojici anonimnih recenzenata što su cijenili ovu recenziju.

Sukob interesa: Autor izjavljuje da nema sukoba interesa.

Reference

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Mitohondrijska disfunkcija i oksidativni stres u starenju i neurodegenerativnim bolestima. In Advancesin Dementia Research; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., ur.; Springer: Beč, Austrija, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Molekularni i stanični putovi koji pridonose razvoju mozga. ponašaj se Funkcija mozga. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Neokorteks u razvoju, starenje: Kako genetika i epigenetika utječu na rani razvojni obrazac i promjene vezane uz dob. Ispred. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Unos kalorija i starenje: Mehanizmi u glodavaca i studija na neljudskim primatima. Toxicol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Pad energetskog metabolizma u starenju mozga–patogeneza neurodegenerativnih poremećaja. Metaboliti 2020,10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP. Metabolizam mozga u zdravlju, starenju i neurodegeneraciji. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Centralna regulacija unosa hrane u starenju. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Središnje funkcije oreksinergičkog sustava. Neurosci. Bik. 2013, 29, 355-365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Neuronska regulacija energetske homeostaze: izvan hipotalamusa i hranjenja. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Hipotalamična kontrola spavanja u starenju. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnović, A. Sustavni pregled literature o poremećaju spavanja i budnosti kod Parkinsonove bolesti od 2005. do 2015. Sleep Med. Rev. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Čubarev, VN; Samsonova, AN; Barreto, GE; et al. Poremećaji spavanja povezani s Alzheimerovom bolešću: perspektiva. Ispred. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com