Uvid u mogućnost imunološkog bijega varijante SARS-CoV-2 Omicron i potencijalne terapijske mogućnosti neovisne o varijanti, 2. dio

4. Mehanizmi imunološkog odgovora izazvanog cjepivom protiv COVID-19

Razvijeno je i primijenjeno nekoliko cjepiva u profilaktičke i terapeutske svrhe protiv infekcija SARS-CoV-2. Američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je četiri cjepiva za hitnu upotrebu, uključujući BNT162b2 proizvođača Pfizer-BioNTech, mRNA1273 tvrtke Moderna i Ad26.COV2.S tvrtke Johnson & Johnson (J & J) te ChAdOx1 tvrtke AstraZeneca. [70,71,72,73,74,75,76]. Druga su cjepiva također u upotrebi, a mnoga su još u razvoju. U kliničkim je ispitivanjima utvrđeno da većina cjepiva jača imunitet i, što je još važnije, smanjuje infekcije, hospitalizacije i smrtne slučajeve COVID-19 [70,71,72, 73].

Ova cjepiva koriste mRNA S-proteina kao obrazac za virus SARS-CoV-2. Pfizer i Moderna koriste nanočestice lipida (LNP) [77,78], a J & J i AstraZeneca koristili su adenoviruse [75,79,80] kao snažno i svestrano sredstvo za isporuku. Izvanstaničnu mRNA lako probavlja RNKaza u tkivima, zbog čega gola RNA cjepiva nisu uspješna [81]. Adenovirus ima dvolančanu DNA koja se transkribira u mRNA i konačno prevodi u protein. Aktivni sastojak svih cjepiva je mRNA. Cjepiva J & J i AstraZeneca počinju korak ranije od Pfizera i Moderne. Međutim, krajnji cilj je isti, napraviti S-protein. Budući da specifični mehanizmi imunološkog odgovora protiv COVID-19 izazvanog cjepivom trenutno nisu u potpunosti shvaćeni, opisao sam opće mehanizme imuniteta protiv virusnih infekcija izazvanog cjepivom, koji se također mogu primijeniti na infekciju SARS-CoV-2 . Shematski dijagram koji daje pregled imunološkog odgovora cjepiva prikazan je na slici 1.

Odnos između mRNA i imuniteta uključuje ulogu mRNA u imunološkom sustavu. Tijekom imunološkog odgovora, imunološke stanice proizvode različite signalne molekule i proteine, uključujući mnoge vrste mRNA. mRNA igra važnu regulatornu ulogu u imunološkom odgovoru, može regulirati ekspresiju gena stanica, čime utječe na napredak i ishod imunološkog odgovora.

Konkretno, mRNA može biti uključena u regulaciju imunološkog odgovora na nekoliko načina, kao što su:

1. mRNA koja kodira signalne molekule: Imunološke stanice mogu sintetizirati različite signalne molekule putem mRNA, kao što su citokini i kemokini, koji mogu utjecati na aktivnosti drugih imunoloških stanica, čime potiču ili inhibiraju imunološke odgovore.

2. Regulacija transkripcije: mRNA također može utjecati na razinu stanične ekspresije gena kroz regulaciju transkripcije, čime utječe na imunološki odgovor. Na primjer, određene mRNA reguliraju antivirusni odgovor imunoloških stanica.

3. Regulacija prevođenja: Proces transkripcije i prevođenja mRNA također mogu regulirati imunološke stanice. Na primjer, u imunološkim stanicama, specifične mRNA mogu se selektivno prevesti u proteine, čime se kontrolira napredovanje imunološkog odgovora.

Ukratko, mRNA igra važnu regulatornu ulogu u imunološkom sustavu i može utjecati na napredak i ishod imunološkog odgovora, čime utječe na sposobnost tijela da se odupre patogenima. Stoga će proučavanje regulatornog mehanizma mRNA i njezine funkcije u imunitetu pomoći u razumijevanju principa rada imunološkog sustava i pružiti nove ideje za liječenje i prevenciju bolesti. S ove točke gledišta, moramo obratiti pozornost na poboljšanje našeg imuniteta. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Cistanche je bogata raznim antioksidativnim tvarima, kao što su vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i smanjiti oksidaciju. Stres, poboljšati otpornost imunološkog sustava.

Click cistanche deserticola dodatak

Cjepiva protiv COVID{0}} daju se intramuskularno u deltoidne mišiće za minimalne nuspojave i većinu imunogenih odgovora [82,83,84]. Deltoidni mišić sadrži mnoge stanice, kao što su mišićne stanice, fibroblasti, imunološke stanice (uglavnom dendritične stanice, DC i makrofagi) i stanice prirodne ubojice (NK) (slika 1A). U cjepivima J & J i AstraZeneca, adenovirus se veže na površinu stanice domaćina i potom se internalizira u endosom koji cijepa virusnu ovojnicu i oslobađa DNK. Ova DNA ulazi u jezgru i transkribira se u mRNA.

Ova mRNA zatim napušta jezgru u citoplazmu. Kao i kod cjepiva koja se temelje na adenovirusu, mRNA omotana LNP-om veže se za površinu stanice i biva internalizirana, nakon čega se razgrađuje ovojnica LNP-a i otpušta mRNA u citoplazmu (Slika 1B). Slobodna mRNA u citoplazmi veže se na ribosom, mali stroj koji preuzima genetski materijal i sintetizira protein koji je kodiran u genetskom materijalu. Stanica sisavaca može sadržavati oko 10 milijuna ribosoma i troši do 60 posto svoje energije stvarajući jedan protein, a sintetizira se 80 različitih vrsta proteina [85]. U slučaju cjepiva protiv COVID-19, proizvodit će S-protein. Nakon što sintetiziraju S-proteine, stanice ih ne ispuštaju van, poput stanica koje luče hormone. Unutar stanice, S-proteini se unose u drugi sićušni stanični stroj koji se zove proteasom, koji ih razgrađuje na manje dijelove. Mali komadići S-proteina učitani su na posebne proteine ​​koji se nazivaju glavni histokompatibilni kompleksi. Postoje dvije vrste MHC, kao što su MHC I i MHC II.

Iako se MHC I izražava u svim stanicama, ekspresija MHC II ograničena je uglavnom na DC i makrofage [86,87,88]. Te stanice preuzimaju strani antigen i prezentiraju ga na svojoj površini, a zatim stupaju u interakciju s drugim imunološkim stanicama, koje se nazivaju 'profesionalne' stanice koje prezentiraju antigen (APC). Mali komadići S-proteina transportiraju se u endoplazmatski retikulum (ER) kroz kanal koji se naziva obrada antigena povezana s transporterom (TAP) gdje se učitavaju na nastajajući MHC I. MHC I opterećen S-protein odlazi do stanične membrane i je prezentiran na površini stanice na kontroliran način (slika 1B). Nakon što se pojave na površini stanice, citotoksične T (CD8 plus) stanice prepoznaju i vežu se na MHC I-kompleks. Nakon vezanja na MHC I kompleks preko T-staničnog receptora (TCR) i CD8 proteina, T-stanica se aktivira (slika 1C). U prisutnosti IL2, CD8 plus stanice luče perforine i granzime, uzrokujući apoptozu i razgradnju mišićnih stanica. Kada se stanica raspadne, iz stanica se oslobađaju S-proteini i neke mRNA. S-proteini i mRNA odmah se fagocitiraju od strane APC-a, posebno makrofaga i DC-a. Nakon fagocitoze, makrofagi formiraju vezikule oko S-proteina koje se nazivaju fagosomi. Fagosom je povezan s lizosomom koji je ispunjen kiselim izbjeljivačem koji razgrađuje S-protein. Kada se još jednom razgrade, S-proteini se učitavaju u ER koji tvori MHC II. Proteinski kompleks MHC II-S izlazi iz ER-a i odlazi u fagolizosom gdje se S-proteini razgrađuju u male komadiće. Kompleksi MHC II i S proteina kreću se prema površini stanice i prikazuju se na regulirani način (slika 1D). Sada se kompleks u imunološkim stanicama (makrofag) povezuje s naivnim T stanicama ili T pomoćnim (CD4 plus) stanicama kako bi inducirao aktivaciju. Aktivirane naivne T-stanice pretvaraju se ili u T pomoćne 1 (Th1) stanice ili u Th2 stanice (Slika 1E).

Međutim, još uvijek su nepoznati donositelji odluka o Th1 i Th2 putovima. Postoji nekoliko hipoteza koje postuliraju putove. Hipoteze PAMP-a i citokinskog miljea uključuju koji se tip receptora veže na patogen/antigen kako bi se odredilo kakav će se tip imunološkog odgovora pojaviti. S obzirom na to da se aktivacija stanica urođenog imunološkog sustava, osobito makrofaga i DC-a, događa putem molekularnih uzoraka povezanih s patogenom (PAMP). PAMP izravno prepoznaju receptori za prepoznavanje uzorka domaćina (PRR) i toll-like receptori (TLR). Ako se TLR vežu za patogene, makrofagi/DC će pokušati pokrenuti Th1 put. S druge strane, ako su PRR-ovi uključeni u vezanje na patogene, Th2 put se može pokrenuti [89,90]. Nadalje, na donošenje odluka utječu i faktori tkiva. Naravno, kada je patogen prisutan, tkivo će se početi oštećivati ​​i započet će lokalna upala, a lokalni citokini, kemokini se oslobađaju upalnim procesom, kao što su, ali ne ograničavajući se na IL, TNF i proteine ​​toplinskog šoka. Naivne T stanice ne znaju hoće li biti Th1 ili Th2 put.

Kada je makrofag povezan s naivnim T stanicama, mora postojati kostimulacija ovisno o vrsti T staničnih receptora (TCR i PRR) ili dostupnih citokina i kemokina. Ove povezne stanice, makrofagi ili DC će odlučiti koji će citokini tada utjecati na put [90]. Na primjer, ako se IL12 otpusti u okolinu u to vrijeme, naivna T stanica će ići u Th1 put, a ako se oslobodi IL4, naivna T stanica će ići u Th2 put. Postoji još jedna teorija koja se zove hipoteza praga. Ovo je važno jer je put odabran dozom cjepiva ili opterećenjem patogena prisutnih u ovoj interakciji makrofaga s naivnim T stanicama. Također određuje zašto je imunološki odgovor osobe humoralni naspram stanično posredovanog imuniteta [90,91]. Ova hipoteza kaže, ako je antigen manji, tada obično nema odgovora. Ako je količina antigena ili opterećenje patogenom srednje, tada se uzima Th2 put koji je put humoralnog imuniteta. Ako je opterećenje patogenom/antigenom previsoko, odabire se put Th1 koji je stanično posredovan imunološki put. O dozi cjepiva/patogena može ovisiti koja će se vrsta imunološkog odgovora aktivirati.

U prisutnosti IL 4 i IL 5, Th2 stanica aktivira B stanice da pretvore plazma stanice koje proizvode i izlučuju antigen-specifična antitijela. Protutijela putuju posvuda krvlju i neutraliziraju specifični patogen te tako osiguravaju humoralni imunološki odgovor. A u prisutnosti IL2 i IL21, Th1 stanica aktivira citotoksične T stanice da izlučuju perforine i granzime koji izravno ubijaju zaražene stanice i tako osiguravaju stanično posredovani imunološki odgovor (Slika 1E). Oba puta također proizvode specijalizirane dugovječne stanice koje se nazivaju memorijske B i T stanice za buduću zaštitu.

Smanjeni humoralni imunološki odgovor protiv varijante Omicron prijavljen je u studijama u kojima su se koristili uzorci plazme pojedinaca s dvije doze mRNA cjepiva protiv COVID-19 [92] i pacijenata s prethodnom infekcijom SARS-CoV-2 [93] . To ne znači da također potiskuje imunitet posredovan T-stanicama. Prijavljeno je da ova cjepiva izazivaju snažan imunološki odgovor posredovan T-stanicama koji doprinosi značajnoj zaštiti od hospitalizacije ili smrti [60,94,95,96] i vjerojatno igra središnju ulogu u kontroli SARS-CoV{{ 13}} infekcije, uključujući omicron, ali je njihova važnost do sada bila relativno podcijenjena. Slično tome, urođeni imunitet ima brz i širok spektar djelovanja koji također igra važnu ulogu u smislu prevencije morbiditeta, hospitalizacije, pa čak i smrti pacijenata. Cjepiva se mogu promatrati u mnogim krajnjim točkama, ona mogu spriječiti infekcije, prijenos, hospitalizacije i smrt do određenog stupnja, naravno, i ništa nije 100 posto.

5. Može li Omicron izbjeći imunitet stvoren cjepivima ili prethodnom infekcijom?

S pojavom novih varijanti SARS-CoV-2 zbog mutacije, antitijela stvorena postojećim cjepivima mogu izgubiti sposobnost neutralizacije različitih varijanti (148,149). Ključno pitanje sada je u kojoj mjeri mutacije u varijantama omikrona izbjegavaju imunitet protiv cjepiva i/ili prethodnih infekcija? Prethodni dokaz za imunološki bijeg, genetski slijed SARSCoV-2 bio je drugačiji oko 50 posto i 79 posto od svojih rođaka, bliskoistočnog respiratornog sindroma koronavirusa (MERS-CoV) i SARSCoV, respektivno [97]. Promjena od 50 bps u Omicronu znači da je 0,167 posto genetske sekvence drugačije od njihovog pretka, što je postotak promjene koji je premalen da bi izbjegao imunitet. Druga linija dokaza je da virusi ospica i dječje paralize imaju visoku stopu mutacije, što pokazuje da 95 posto ljudi još uvijek ima antitijela koja vrlo dobro neutraliziraju te viruse cijepljenjem [98,99]. Cjepivo protiv ospica postoji već 70 godina, a cjepivo protiv dječje paralize cijelo desetljeće.

Kao što je gore spomenuto, S-protein, posrednik ulaska u stanicu domaćina i glavni cilj neutralizirajućih protutijela, korišten je kao jedini imunogen za proizvodnju cjepiva [15,16,22], a Omicronov S-protein sadrži 32 mutacije u usporedbi do divljeg tipa, polovica ih je u RBD (Slika 2B i Tablica 1). S obzirom da većina mutacija ima mali ili nikakav učinak na ponašanje virusa. Međutim, ovisno o tome gdje se mutacije nalaze u genomu virusa, one mogu utjecati na ponašanje virusa, poput infektivnosti i virulencije. Cijela sekvenca SARS-CoV-2 S-proteina divljeg tipa sadrži 1273 aminokiseline, 1271 u Delti i 1270 u Omicronu, a kodirana je s 3831 bps [100,101]. Dio S-proteina izložen protutijelu na koje se antitijelo veže naziva se epitop. 1270 aminokiselina čini protein koji je trodimenzionalne (3D) strukture, S-protein u Omicronu, i na sebi ima različite epitope (slika 2).

Iz ove 3D strukture S-proteina, možemo zamisliti da neće svaki pojedinačni epitop ovog proteina biti dostupan za vezanje antitijela. Razumno je pretpostaviti da će se neki epitopi presavijati i kretati unutra tako da će manji broj biti izložen vani za vezanje antitijela. Općenito, oko šest do devet aminokiselina se kombinira kako bi se stvorio epitop koji se može prepoznati i vezati protutijelom. S obzirom da Omicronov S-protein ima 1270 aminokiselina ako ih podijelimo sa 6 to bi linearno činilo 211 epitopa. Poznato je da su epitopi, osobito na B i T stanicama, linearni i konformacijski, no njihov točan omjer još nije poznat [102]. Kada virus ili cjepivo uđu u naše tijelo, imunološki sustav proizvodi različite vrste antitijela koja se vežu na različite epitope. Antitijela se mogu klasificirati u klasu 1, klasu 2 i klasu 3, ciljajući nešto drugačije mjesto S-proteina, a zatim neutralizirajući SARS-CoV-2.

Na primjer, mutacija zvana E484K mijenja oblik mjesta koje antitijela klase 2 identificiraju, čineći ih manje moćnima. Omicron nosi mutaciju E484A na ovom mjestu i slične promjene na mjestima za druge dvije klase protutijela (Tablica 1). Trideset i dva (32) bp Omicron S-proteina su se promijenila, neće svaka pojedinačna promjena bp izbaciti svako relevantno antitijelo. Neke promjene su tihe, čak i elektrokemijske, elektromagnetske, fenotipske ili promjene oblika, ništa se ne događa i ostaje isto. Poanta je da imamo promjenu od 32 bps između 200/300 epitopa, te promjene od 32 bps mogu napraviti oko 5-8 epitopa. Neki od njih će se preklapati. Ali u velikim 3D slikama naći će se mnogo epitopa. Nadalje, ako je netko imao prethodnu infekciju, ne bi imao samo epitope za S-protein, već bi također imao antitijela protiv drugih površinskih proteina, uključujući proteine ​​membrane (M), ovojnice (E), nukleokapsida (N) i čak i nefunkcionalne bjelančevine. Postoji mnogo više dostupnih epitopa s kojima su se njihova antitijela pokušala vezati. Stoga, ako virus ima neke mutacije koje ne mogu pobjeći imunitetu, izbjeći će mali dio imunološkog sustava.

Tablica 3 pokazuje da je učinkovitost/djelotvornost cjepiva bila niža za varijantu Omicron nego za Delta u svim vremenskim intervalima nakon primarnih tečajeva i docjepljivanja. Konkretno, 14-28 dana nakon docjepljivanja, učinkovitost mRNA cjepiva protiv Omicrona pada s 93 posto na 74 posto, ali cjepivo i dalje može smanjiti rizik od hospitalizacije i smrti od COVID-a povezanog s Omicronom-19 [103, 104,105 ]. U nedavnoj studiji Nielsen i sur. [106] prikupili su podatke iz danskih nacionalnih izvora i odredili učinkovitost cjepiva (VE) primarne serije cijepljenja protiv COVID-19 protiv SARS-CoV-2 ponovne infekcije, COVID-19 hospitalizacije i smrtnost. Ova je studija pokazala da su cjepiva još uvijek učinkovita protiv ponovne infekcije SARS-CoV-2 tijekom razdoblja s varijantama SARS-CoV-2 Alpha, Delta i Omicron, u rasponu od 71 posto, 94 posto i 60 posto –62 posto, odnosno u trajanju do 9 mjeseci. Ovi su rezultati u skladu s katarskom studijom koja je pokazala 55,1 posto VE protiv ponovne infekcije Omicronom nakon dvije doze mRNA cjepiva protiv COVID-19 i 77,3 posto nakon tri doze [107,108].

Nadalje, nekoliko studija koje su se bavile humoralnim imunitetom protiv Omicrona pokazalo je da su povećane razine neutralizirajućih protutijela zbog doze docjepljivanja ili kombinacije prirodnih infekcija, tako da je neutralizacija protutijela protiv Omicrona u tim skupinama više-manje ekvivalentna neutralizaciji viđenoj protiv Delta varijante u oni koji su cijepljeni docjepljivanjem [53,109,110,111,112,113]. Štoviše, nedavno se pokazalo da BNT162b2 i mRNA-1273 neutraliziraju Omicron i prethodne varijante sa značajno povećanim unakrsno reaktivnim široko neutralizirajućim protutijelima 9-12 dana nakon druge doze [114]. Umjerene razine neutralizirajućih protutijela mogu zaštititi pojedince od ozbiljnih bolesti, stoga istraživači uvijek pokušavaju ekstrapolirati razine protutijela kako bi odredili učinkovitost cjepiva. Međutim, razine antitijela bile su prilično različite među hospitaliziranim pacijentima s COVID-19 [115]. Znamo da se velika većina pacijenata može uspješno boriti protiv infekcija COVID-19, čak i s vrlo niskim razinama antitijela, i naravno, ova točka ukazuje na druge aspekte imunološkog sustava, posebno na imunitet posredovan T-stanicama. BioNTech i Pfizer tvrdili su da bi dvije doze cjepiva i dalje trebale štititi od teške bolesti jer velika većina površinskih struktura Omicron S-proteina na koje ciljaju T stanice, a koje se obično pojavljuju nakon cijepljenja, nije zahvaćena mutacijama u Omicronu [116]. ].

Nedavna studija temeljena na bioinformatici koja je proučavala Omicronove T-stanične epitope pokazala je da većina predviđenih Omicron S-protein T-staničnih epitopa nije mutirana u ovoj varijanti, što sugerira da Omicronov postojeći T-stanični imunitet od cijepljenja ili prirodne infekcije nije pogođen [117] . Štoviše, nekoliko nedavnih studija pokazalo je da T-stanični imunitet još uvijek pruža zaštitu od varijante Omicron izazvane cijepljenjem ili prirodnom infekcijom [114,117,118,119,120]. Nedavna meta-analiza podataka od 14.826.0342 sudionika u 13 studija pokazala je da cjepivo protiv COVID-19 učinkovito smanjuje infekcije od varijante Omicron [121]. Ono što je najupečatljivije, necijepljeni imaju pet do osam puta veću vjerojatnost da će biti primljeni u bolnicu i pet puta veću vjerojatnost da će dobiti ponovnu infekciju Omicronom u usporedbi s onima koji su primarno cijepljeni [95,122], važno je napomenuti da pre- postojeći imunitet, uključujući humoralni, stanično posredovani i urođeni imunitet, uzrokovan cjepivima ili prethodnim infekcijama, i dalje je snažna obrana protiv COVID-a povezanog s Omicronom-19. Naravno, ne možemo to reći 100 posto, ali čini se izuzetno zaštitnim.

6. Varijanta nezavisne terapije

Iako cjepiva imaju veliku ulogu u sprječavanju širenja COVID-a-19 i smanjenju hospitalizacija i smrtnosti, pacijenti s oslabljenim imunitetom i pratećim komorbiditetima ne mogu se zaštititi samo cijepljenjem. Štoviše, cjepiva imaju određeni stupanj aktivnosti ovisno o varijanti, što ukazuje na nove izazove u prevenciji i kontroli Omicrona i/ili pojavljivanja nove varijante COVID-a-19 [123]. Stoga je, uz cjepiva, bitno identificirati potencijalne terapije usmjerene na patofiziologiju koja djeluje neovisno o genetici SARS-CoV-2 i njegovih varijanti. U nastavku sam naveo nekoliko lijekova koji imaju snažno antivirusno, antioksidativno i anticitokinsko djelovanje.

6.1. Remdesivir

Remdesivir je antivirusni lijek širokog spektra koji djeluje protiv različitih RNA virusa, kao što su Coronaviridae, Paramyxoviridae i Filoviridae [124,125,126,127,128]. Izvorno je razvijen za borbu protiv infekcija izazvanih ebolom i srodnim virusima [124]. Remdesivir je predlijek analoga adenozina, kojeg domaćin pretvara u aktivne metabolite, GS-44152, nukleozid trifosfat (NTP) [129]. NTP se natječe s adenozin trifosfatom (ATP) za ugradnju u nastali RNA lanac [130] (Slika 3). Kao nukleozidni analog, ponovna isporuka zaustavlja replikaciju virusa djelujući kao 'lažni građevni blok' koji je nefunkcionalan i stoga prekida replikaciju/transkripciju (slika 3). U in vitro studiji, Wang i sur. [131] otkrili su da je redeliver vrlo učinkovit protiv infekcija SARS-CoV-2 u epitelnim stanicama dišnog sustava ljudi. Na temelju postojećih podataka iz in vitro studija [131], dovršeno je nekoliko randomiziranih kliničkih ispitivanja (RCT) remdesivira na više lokacija među hospitaliziranim odraslim pacijentima s COVID{18}} [132,133]. RCT su zlatni standard za procjenu potencijalne terapijske učinkovitosti. RCT remdesivira pokazao je da su i 10-dnevni i 5-dnevni tečaj skratili vrijeme oporavka pacijenata hospitaliziranih s COVID-om-19 [133].

Drugi dvostruko slijepi, RCT 3-dnevne terapije remdesivirom imao je prihvatljiv sigurnosni profil i rezultirao je 87 posto nižim rizikom od hospitalizacije ili smrti od placeba unutar 7 dana od pojave simptoma [134]. Na temelju podataka iz RCT-ova, Remdesivir (VeklurR) je prvi put odobrila američka FDA kao prvi antivirusni lijek za liječenje bolesnika s blagim do umjerenim simptomima COVID-19 i visokorizične populacije za progresiju u teški COVID-19, uključujući hospitalizaciju ili smrt kod osoba starijih od 12 godina [135]. Ali lijek se mora dati intravenozno, što drastično ograničava njegovu korisnost, posebno u područjima gdje klinike za infuziju možda nisu lako dostupne. Štoviše, ispitivanje solidarnosti koje je provela Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) nije pronašlo takvu korist [136]. Oni naglašavaju potrebu traženja novih antivirusnih lijekova.

6.2. Molnupiravir

Molnupiravir je antivirusni lijek koji je nedavno dokazan u randomiziranim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima za liječenje pacijenata s COVID{1}} [137]). Molnupiravir je nukleozidni analog koji povećava učestalost mutacije virusne RNA pomoću RNA-ovisne RNA-polimeraze (RdRp) i inhibira različite virusne replikacije uključujući SARS-CoV-2 u životinjskim modelima i ljudima [138,139,140, ​​141,142,143]. Kada Molnupiravir uđe u stanicu, pretvara se u svoj aktivni oblik, -dN4 -deoksicitidin trifosfat (M). RdRp virusa SARS-CoV-2 može koristiti M kao supstrat umjesto citidin trifosfata ili uridin trifosfata. RdRp je iznimno važan enzim za replikaciju virusa SARS-CoV-2. RNA koja sadrži M može se koristiti kao predložak, a zatim dovodi do mutiranih RNA produkata, koji ne podržavaju replikaciju intaktnih novih virusa (Slika 3) [140], kao što je predviđeno modelom 'katastrofe pogreške' [138, 144, 145] . Budući da je mehanizam djelovanja Molnupiravira neovisan o mutacijama u proteinu spike, očekuje se da djeluje protiv Omicrona.

Doista, Molnupiravir je imao sličnu učinkovitost protiv Alpha, Beta, Gamma, Delta i Omicron in vitro ispitivanja VeroE{{0}}GFP stanica iako još nema kliničkih studija koje bi ukazale na učinkovitost Molnupiravira kod zaraženih ljudi s Omicronom [146]. Dvostruko slijepi RCT proveden je na nehospitaliziranim odraslim osobama s 800 mg oralnih lijekova za covid-19 dnevno tijekom 5-dnevnog ciklusa prije vala Omicron (od svibnja 2021. do studenog 2021.). U analizi 1433 sudionika, postotak sudionika koji su bili hospitalizirani ili umrli do 29. dana bio je značajno niži: 6,8 posto (48 od 709) u intervencijskoj skupini u usporedbi s 9,7 posto (68 od 699) u placebo skupini (RR, − 3,1 posto; 95 posto CI, − 5,9 do − 0,1) [137] (Tablica 4). U drugoj studiji je utvrđeno da Molnupiravir smanjuje rizik od hospitalizacije ili smrti za 50 posto u nehospitaliziranih odraslih pacijenata [147]. Na temelju podataka, Molnupiravir je odobrila FDA za hitnu upotrebu za liječenje blage do umjerene bolesti COVID-19 kod odraslih s pozitivnim rezultatima izravnog SARS-CoV-2 testiranja koji su pod visokim rizikom za napredovanje u teški COVID-19 uključujući hospitalizacije i smrt.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ je kombinirani proizvod koji sadrži nirmatrelvir [PF-07321332] i ritonavir. Nirmatrelvir je SARS-CoV-2 glavni inhibitor proteaze (Mpro, 3CLpro ili nsp5 inhibitor proteaze), ključni enzim koji je virusima potreban za razmnožavanje u ljudskom tijelu [148]. Inhibicija SARS-CoV-2 Mpro čini virus nesposobnim za obradu poliproteinskih prekursora, čime se sprječava replikacija virusa (Slika 3). Ukratko, kada se virus pričvrsti za stanice preko ACE2 receptora, otpušta svoju virusnu RNK u staničnu citoplazmu. Ribosomi u RNK proizvode poliproteinske lance. Duge proteinske lance cijepaju enzimi zvani proteaze u manje virusne proteine. Virusni protein tvori kompleks koji zatim dovodi do replikacije RNA, naposljetku dolazi do sastavljanja i oslobađanja novog virusa kako bi se dovršio proces. Budući da nirmatrelvir sadržan u Paxlovidu™ blokira glavnu proteazu, 3CL, i sprječava razgradnju poliproteina na manje segmente.

To u konačnici sprječava replikaciju RNA i zaustavlja daljnju proizvodnju virusa. Ritonavir je inhibitor CYP3A uključen za povećanje koncentracije nirmatrelvira u plazmi. Više doze ritonavira koristile su se kao inhibitor HIV proteaze [149]. Nedavna in vitro studija sugerira da su Mpro mutanti varijanti SARS-CoV-2 i dalje osjetljivi na nirmatrelvir. Identificirali su najzastupljenije Mpro varijante uključujući G15S, T21I, L89F, K90R, P132H i L205V u različitim lozama SARS-CoV-2 uključujući Beta, Lambda i Omicron, a biokemijska analiza pokazala je da nirmatrelvir ima obećavajuću moć protiv svih varijanti, što ukazuje da bi Paxlovid™ mogao biti učinkovit protiv varijante Omicron [150]. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II/III koje je proveo Pfizer Inc. utvrđeno je da Paxlovid™ smanjuje rizik od hospitalizacije i smrti za 89 posto kada se primijeni unutar 3 dana od pojave simptoma (Tablica 4). Posebno je utvrđeno da se stopa smrtnosti smanjila s visokom statističkom značajnošću (p < 0,0001) [151,152]. Nedavna meta-analiza podataka o 18 568 pacijenata iz 41 RCT-a uspoređujući učinkovitost antivirusnih lijekova kod pacijenata s COVID-19 otkrila je da malnupiravir i simeprevir-ritonavir (Paxovid™) značajno smanjuju rizik od hospitalizacije i smrti. Paxlovid™ je učinkovitiji od malnupiravira u smanjenju rizika od hospitalizacije [153]. Ova otkrića budi nove nade da je Paxlovid™ obećavajuća terapija za oboljele od COVID-19. Štoviše, nekoliko kliničkih ispitivanja Paxlovida™ trenutno su u tijeku i uskoro će biti objavljena [154, 155, 156, 157].

Na temelju postojeće potencijalne učinkovitosti protiv COVID-a-19, FDA je u prosincu 2021. dala odobrenje za hitnu upotrebu Pfizerovog antivirusnog lijeka Paxlovid™ za liječenje blage do umjerene bolesti COVID-19 kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (12 godina i više). Osmišljen je za davanje rano nakon postavljanja dijagnoze u roku od 5 dana od simptoma koji su pod visokim rizikom od napredovanja do teške bolesti COVID-19, uključujući hospitalizaciju ili smrt. Uočeno je da je nirmatrelvir siguran i dobro se podnosi bez nuspojava pri oralnom doziranju do 600 mg/kg dnevno kod majmuna i 1000 mg/kg dnevno kod štakora tijekom 14 dana [158]. Paxlovid™ je prvi oralni antivirusni lijek za liječenje COVID-a kod kuće-19 i smatra se lijekom koji mijenja igru ​​jer ne zahtijeva intravenoznu infuziju kao remdesivir.

6.4. Fluvoksamin

Fluvoksamin je lijek koji je odobrila FDA za određena psihijatrijska stanja, poput velikog depresivnog poremećaja, sezonskog afektivnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i posttraumatskog stresnog poremećaja, ali čini se da također igra ulogu u smanjenju oksidativnog stresa i upale. pa čak i oluja citokina koja je barem djelomično povezana s nekim hospitalizacijama povezanim s COVID-19. Glavna funkcija fluvoksamina poznata je kao selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) koji učinkovito povećava koncentraciju serotonina u sinaptičkoj pukotini ili području, uzrokujući povećanje stimulacije ovih serotoninskih receptora i konačno, uzrokujući ekscitacijski obrazac na mjestu -sinaptički receptor i konačno ublažava gore navedene poremećaje [159]. Mehanizam djelovanja fluvoksamina kod COVID-19 još uvijek nije poznat, ali ima snažne antioksidativne i anticitokinske aktivnosti koje bi bile korisne za poboljšanje ishoda COVID-19 (Slika 4). Akumulacija dokaza sugerira da virus SARS-CoV-2 uzrokuje oksidativni stres u stanicama.

Štoviše, pacijenti s COVID-19 s pretilošću, dijabetesom, bolestima srca, starenjem i imunosupresivnim stanjima pokazuju povišene razine reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i oksidativnog stresa [160]. Enzim ponovne pohrane inozitola jedan alfa (IRE1), protein mitohondrijske membrane može osjetiti povećane razine ROS-a u stanici, a kroz nekoliko složenih procesa, u biti, IRE1 aktivira nuklearni faktor kappa beta (NF-κB) koji ulazi u jezgru i uzrokovati transkripciju DNA za stvaranje upalnih čimbenika uključujući citokine, kao u citokinskoj oluji [161,162]. Oksidativni stres u kombinaciji s olujom citokina poznato je obilježje teške bolesti COVID-19 [160]. Osim što je SSRI, fluvoksamin stimulira sigma 1 receptor (SIR), mitohondrijsku membranu koja se zapravo kombinira s IRE1 i u biti ga hladi te ga sprječava da obavlja većinu svojih aktivnosti poput stimuliranja NF-κB koji uzrokuje smanjenje citokina oluja [161,163]. Drugi predloženi mehanizmi koji bi mogli pridonijeti prevenciji COVID-a-19 uključuju smanjenje agregacije trombocita, inhibiciju otpuštanja histamina iz mastocita i ometanje endolizosomalne trgovine virusom [164,165].

Zbog takvih obećavajućih funkcija, znanstvenici su osmislili RCT kako bi vidjeli hoće li fluvoksamin poboljšati ishode kod COVID-a{{{{20}}}}, a rezultat je objavljen u studenom 2020. [166]. U ovom RCT-u (n=152) utvrđeno je da fluvoksamin sprječava kliničko pogoršanje kod odraslih ambulantnih pacijenata zaraženih SARS-CoV-2. Nakon toga, slični rezultati pronađeni su u prospektivnoj, nerandomiziranoj opservacijskoj kohortnoj studiji i meta-analizi fluvoksamina u ambulantnih bolesnika (n=113) ​​zaraženih SARS-CoV-2 [167,168]. Budući da je veličina uzorka bila mala, ove su studije snažno poticale daljnje dvostruko slijepe RCT-ove koristeći veliku veličinu uzorka. Nakon toga, dvostruko slijepi RCT velikog uzorka (n=1480) otkrio je da je liječenje fluvoksaminom u dozi od 100 mg tijekom 10 dana značajno smanjilo hospitalizaciju ili smrt za 29 posto (95 posto CI 0,54–0,93) u visokoj rizičnih ambulantnih bolesnika u usporedbi s placebo skupinom (tablica 4) [169]. Također su usporedili tri spoja, fluvoksamin, metformin i ivermektin. Metformin i ivermektin nisu pokazali korisne učinke. Fluvoksamin bi mogao biti najatraktivniji kandidat za lijek za ranu fazu COVID-a-19. Ima sigurnosne profile, široko je dostupan i vrlo je jeftin za oralnu primjenu te se također može koristiti za djecu i adolescente [170]. Nedavna meta-analiza 4842 sudionika u osam studija koje su kombinirale Fluvoxamine s Paxlovidom™ ili Malnupiravirom pokazala je da su ti novi lijekovi značajno učinkoviti u smanjenju stope smrtnosti i hospitalizacije kod pacijenata s COVID-19 povezanim s Omicronom [171].

6.5. Tempol

Nedavno je Nacionalni institut za zdravlje (NIH) istaknuo Tempol kao potencijalnog terapeutskog kandidata za liječenje COVID{0}}. Hiperupalni imunološki odgovor koji se pripisuje oluji citokina zajedno s oksidativnim stresom doprinosi patogenezi COVID-19 koju karakterizira disfunkcija endotelnih stanica i enodtelitis koji rezultira trombozom koja može oštetiti pluća i druge vitalne organe koji vode do srca napad i moždani udar i na kraju može izazvati smrt [160]. Tvrdi se da Tempol posjeduje "tri u jedan" djelovanje, poput protuupalnog, antivirusnog i antioksidativnog, a takvo djelovanje probudilo je nove nade da će Tempol biti obećavajuća terapija za oboljele od COVID-19. Na temelju aktivnosti, Adamis Pharmaceuticals podnio je prijavu tražeći ubrzanu oznaku od FDA za Tempol kao potencijalnog lijeka za liječenje COVID-19 kod kuće.

Tempol je redoks-ciklički nitroksid koji potiče metabolizam ROS i poboljšava bioraspoloživost dušikovog oksida (NO) [172,173]. Međutim, smanjena bioraspoloživost NO dovodi do disfunkcije endotelnih stanica [174], što pridonosi otpuštanju faktora koagulacije što dovodi do tromboze [160,175]. Tempol ima mimetičku aktivnost superoksid dismutaze (SOD) koja katalizira dismutaciju superoksida (O2 - ) u O2 i H2O2. Pretkliničke studije Tempola pokazale su smanjenje bolesti izazvanih ishemijom/reperfuzijom njegovom aktivnošću hvatanja slobodnih radikala [176,177,178]. Štoviše, utvrđeno je da Tempol smanjuje oksidativni stres aktiviranjem putanje faktora 2 (Nrf2) povezanog s nuklearnim faktorom eritroid 2-. Pokazalo se da Tempol smanjuje proupalne citokine, čak i oluju citokina putem inaktivacije puta NF-κB [179]. Pretkliničke studije Tempola pokazale su smanjenje upalnih citokina iz različitih tipova stanica [172,179].

Nedavno su anticitokinski učinci Tempola istraživani na pacijentima s COVID-19. Autori su otkrili značajno smanjenje višestrukih T-stanica i citokina izvedenih iz APC-a iz stanica COVID{3}} in vitro [180]. Štoviše, utvrđeno je da Tempol smanjuje infekcije COVID-19 inhibicijom RdRp i blokiranjem replikacije virusa SARS-CoV-2 in vitro [181]. Prethodno izvješće pokazalo je da Tempol izravno reagira s klasterom željezo-sumpor (Fe–S) te je uspio oksidirati i rastaviti klaster Fe–S [182]. Fe–S klaster prisutan u katalitičkoj podjedinici RdRp neophodan je za replikaciju i širenje SARS-CoV-2. U nedavnom izvješću, Maio et al. pokazalo je da Tempol i remdesivir sinergistički inhibiraju aktivnost RdRp-a i blokiraju replikaciju SARS-CoV-2 [181].

Općenito, iako je većina studija pretklinička i koristila je životinjske modele i stanične kulture, smatra se da Tempol može suzbiti proizvodnju citokina i zaštititi organe smirivanjem upale, smanjenjem oksidativnog stresa i nakupljanja trombocita [172,179, 180,181,183]. Hitno je potrebno nekoliko RCT-ova kako bi se razjasnila uloga Tempola u smanjenju infekcije SARS-CoV-2. Faza 2/3, adaptivni, RCT započet je kako bi se ispitali učinci Tempola u sprječavanju hospitalizacije pacijenata s COVID-19 infekcijom SARS-CoV-2 (Tablica 4) [184]. Iako će rezultati ove studije uskoro biti dostupni i pružit će vrijedne informacije o tome u kojoj mjeri Tempol pomaže pacijentima s COVID-19, snažna antivirusna, anticitokinska i antioksidacijska aktivnost mogu biti potencijalno korisna strategija u ranim i teškim SARS-CoV-2 infekcija.

6.6. Vitamin D

Vitamin D je topiv u mastima koji se endogeno sintetizira u našem tijelu izlaganjem sunčevoj svjetlosti, a može se dobiti i suplementacijom. Poznato je da su serumske razine od 30 ng/mL vitamina D bitne za jačanje imuniteta [185], dok se ispod 20 ng/mL smatra nedostatkom vitamina D, a razine između 21 i 29 ng/mL smatraju se nedostatnima [186]. . Sve u svemu, stvaranje bolesti kod pojedinca, uključujući COVID-19, uvelike ovisi o imunitetu domaćina, kao što je urođeni i adaptivni imunitet, tako da je jačanje imuniteta vrlo važna strategija u borbi protiv bolesti. Vitamin D jača urođeni imunološki sustav koji smanjuje virusno opterećenje i smanjuje prekomjernu aktivnost adaptivnog imunološkog sustava i oluje citokina, čime se smanjuje smrtnost od COVID-19 [187]. Postoji dovoljno dokaza da je vitamin D snažno terapeutsko sredstvo protiv SARS-CoV-2 infekcija (Tablica 4) [187,188,189,190]. Nadalje, kombinirani dodatak vitamina D i L-cisteina, COVID-19, učinkovitiji je u smanjenju rizika od oksidativnog stresa i oluje citokina tijekom infekcije [191]. Nedostatak magnezija također je povezan sa smanjenim imunološkim odgovorom i posljedično povećanom upalom [192], a pokazalo se da suplementacija vitaminom D povećava imunitet [193]. Osim toga, vitamin D u kombinaciji s NAC dodacima ima veliki potencijal u smanjenju oksidativnog stresa, kao i jačanju imuniteta protiv SARS-CoV-2 infekcije [191].

6.7. Vitamin C

Vitamin C je esencijalni vitamin topiv u vodi, čiji nedostatak dovodi do oksidativnog stresa i upala te smanjenog imuniteta. Zabilježeno je da je normalna razina u plazmi 50 μmol/L [194], s hipovitaminozom ispod ~ 23 μmol/L i nedostatkom ispod 11 μmol/L [195]. Dakle, pacijenti s nedostatkom vitamina C mogu, općenito, biti izloženi većem riziku od COVID-a-19 i stoga imaju koristi od uzimanja vitamina C. Promatračka studija na 21 kritično bolesnom COVID-19 pacijentu primljenom na intenzivnu njegu otkrila je da je 11 preživjelih pacijenata imalo razinu vitamina C u plazmi od 29 μmol/L, dok su oni koji nisu preživjeli imali 15 μmol/L [196]. Nedavno kliničko ispitivanje vitamina C pokazalo je potencijalnu korist za kritično bolesne pacijente s COVID-19 poboljšanjem oksigenacije [197]. Utvrđeno je da vitamin C povećava proizvodnju IFN-a što pojačava antivirusni odgovor [198,199]. Nadalje, pokazalo se da vitamin C smanjuje upalu, čak i citokinsku oluju, inaktivacijom puta NF-κB [200]. Također može smanjiti stvaranje izvanstanične zamke neutrofila (NET) koja je povezana s oštećenjem krvnih žila i zgrušavanjem krvi [201]. Osim toga, smanjuje oksidativni stres što rezultira poboljšanim endotelnim integritetom i zacjeljivanjem rana, što može biti potencijalno korisna strategija za rane i teške SARS-CoV-2 infekcije [202,203,204].

7. Zaključak

Sve više dokaza sugerira da su se razine neutralizacije antitijela protiv infekcije Omicronom smanjile u usporedbi sa sojevima predaka SARS-CoV-2 onih koji su primili primarno cjepivo ili onih koji su prethodno bili zaraženi SARS-CoV-2. Međutim, razine neutralizirajućih protutijela ostale su veće od 55 posto nakon primarnog cijepljenja i poboljšane dozama docjepljivanja na iznad 74 posto. Za razliku od nalaza humoralnog imunološkog odgovora, višestruki skupovi podataka stanične imunosti zaključili su da je 70-80 posto CD4 plus i CD8 plus odgovora održano za Omicron infekciju, one koji su prethodno bili zaraženi i/ili prethodno cijepljeni. Dobro očuvan T-stanični imunitet na Omicron može pomoći u zaštiti od teških bolesti, a možda i smanjiti rizik od hospitalizacije, pa čak i smrti. U pravom smislu riječi, zbog pojave različitih varijanti SARS-CoV-2, samo cjepivo ne može pružiti 100-postotnu zaštitu od pandemije. Osim varijante ovisnosti, imunokompromitirane osobe imaju značajno smanjenu učinkovitost cjepiva, čak i nakon docjepljivanja. Očekuje se da će terapijske intervencije usmjerene na oksidativni stres, citokinsku oluju i replikaciju virusa biti učinkovite u liječenju teških ili kritičnih pacijenata s COVID-19.

Nedavni opservacijski, pretklinički i RCT-ovi sugeriraju da su Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine i Tempol zadržali antioksidanse, anticitokinsku i antivirusnu aktivnost protiv infekcije COVID-19 povezane s Omicronom. Važno je da bi postojeće javnozdravstvene mjere opreza poput nošenja maski, izbjegavanja zatvorenih prostora, održavanja fizičke udaljenosti i higijene ruku koje su učinkovite protiv prethodnih varijanti trebale biti učinkovite i protiv varijante Omicron. Uz navedeno, preporučamo spavanje od najmanje 8 sati svake noći, izbjegavanje stresa i umora, odgovarajuću tjelesnu aktivnost, dovoljno izlaganje sunčevoj svjetlosti, kao i uzimanje mikronutrijenata, uključujući vitamine (vitamin D i vitamin C) i minerale (magnezij, cink, selen) koji jačaju ukupni imunitet i bit će korisni u prevenciji infekcije Omikronom. Zajedno, sadašnji uvidi ukazuju na potencijalne nedostatke u istraživanju i pomoći će u razvoju nove generacije cjepiva protiv COVID-a-19 i antivirusnih lijekova za borbu protiv Omicrona, njegovih podlinija ili nadolazećih novih varijanti SARS-CoV-a-2 .

Izjava o doprinosu autora

MS Alam je jedini autor članka.

Izjava o financiranju

Ovo istraživanje nije dobilo nikakvu posebnu potporu od agencija za financiranje u javnom, komercijalnom ili neprofitnom sektoru.

Izjava o dostupnosti podataka

Podaci uključeni u članak/dodatak materijal/navedeno u članku.

Izjava o prijavi interesa

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, Pojava nove koronavirusne bolesti (COVID-19) u Bangladešu: sadašnje stanje, izazovi i buduće upravljanje, J. Adv. Veter. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: može li ova kriza transformirati globalno zdravlje? Global Publ. Zdravlje 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Kontrolna ploča SZO-a za koronavirus (COVID-19). https://covid19.who.int/, 2022. (Pristupljeno 14. ožujka 2022.). Pristupljeno.

[4] Podaci OWi, Cijepljenje protiv koronavirusa (COVID-19), 2023., https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Pristupljeno 1. siječnja 2023.). Pristupljeno.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Omicron varijanta u južnoj Africi, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 varijante i okončanje pandemije COVID-19, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Analiza sekvenci nove SARS-CoV-2 varijante Omicron u Južnoj Africi, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Virološke karakteristike SARS-CoV-a -2 Omicron BA. 2 Spike, Cell, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: što znamo o podlinijama omikrona? BMJ (2022) 376.

[10] E. Ažuriranje, SARS-CoV-2 Omicron Sub-lineages BA. 4 i BA. 5, 2022 [(pristupljeno 1. lipnja.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Funkcionalna procjena ulaska u stanicu i upotrebe receptora za SARS-CoV-2 i druge betakoronaviruse linije B, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Mehanizmi ulaska u stanicu SARS-CoV-2, Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 117 (21) (2020) 11727-11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Mehanizam spajanja membrane koronavirusa nudi potencijalnu metu za razvoj antivirusnih lijekova, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 ulazak u stanicu ovisi o ACE2 i TMPRSS2 i blokira ga klinički dokazani inhibitor proteaze, Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD pokazuje slabiji afinitet vezanja od trenutno dominantne Delta varijante za ljudski ACE2, signalni prijenos. Ciljani Ther. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Prva dva uvezena slučaja SARS-CoV-2 omicron varijanta—općina Tianjin, Kina, 13. prosinca 2021., Tjednik kineskog CDC-a 3 (2021.) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, mNGS pristup temeljen na RNK identificira novi ljudski koronavirus iz dva pojedinačna slučaja upale pluća u izbijanju Wuhana 2019., Emerg. Microb. Zaraziti. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R mutacija pojačava SARS-CoV{{3 }} Fitness preko Alpha varijante, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike vezanje na receptor za glikoprotein domena pokazuje sposobnost super-vezivanja s ACE2, ali ne i rekonvalescentno monoklonsko protutijelo, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Pojava SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529 ) varijanta, istaknute značajke, velika zabrinutost za globalno zdravlje i strategije za suzbijanje usred tekuće pandemije COVID-19, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron izbjegava većinu postojećih SARS-a -CoV-2 neutralizirajuća protutijela, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Imunološki bijeg posredovan šiljkom omikrona, infektivnost i stanična fuzija, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Promjenjivi gubitak potencije antitijela protiv SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, ILI Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV{{ 2}} Omicron antigenski pomak, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, tim COMMIT-KZN, Omicron opsežno, ali nepotpuno izbjegava neutralizaciju Pfizer BNT162b2, Nature 602 (7898) ( 2022.) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Striking evasion antibody manifested by the Omicron varijanta SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022. ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Altered TMPRSS2 usage by SARSCoV{{2} } Omicron utječe na infektivnost i fuzogenost, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Strukturna raznolikost SARS-CoV-2 Omicron Spike, Molecular cell, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron varijanta: izbjegavanje antitijela i krio- EM struktura šiljastog proteina–ACE2 kompleksa, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Strukturalna osnova SARS-CoV-2 Omicron imunološka evazija i angažman receptora, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com