Upalni procesi uključeni u hepatocelularni karcinom povezan s NASH-om
Oct 25, 2023
Hepatocelularni karcinom (HCC) je četvrti vodeći uzrok smrti uzrokovane rakom u svijetu. Posljednjih godina nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) postala je sve češći uzrok HCC-a i očekuje se da će učestalost HCC-a povezanih s NAFLD-om porasti do sljedećeg desetljeća. Kronična upala smatra se pokretačkom snagom progresije NAFLD-a i ključnim čimbenikom u karcinogenezi jetre. Upala jetre kod NAFLD-a rezultat je trajne stimulacije urođenog imuniteta kao odgovor na hepatocelularnu ozljedu i disbiozu crijeva, kao i aktivacijom adaptivnog imuniteta. Međutim, relativne uloge urođene i adaptivne imunosti u procesima koji dovode do HCC-a još su nepotpuno karakterizirane. To je zbog složene međuigre između različitih populacija jetrenih stanica, na koju također snažno utječu bakterijski proizvodi porijeklom iz crijeva i metabolički/prehrambeni signali. Nadalje, čini se da kancerogeni mehanizmi kod NAFLD/NASH uključuju aktivaciju signala posredovanih čimbenicima koji izazivaju hipoksiju. U ovom se pregledu raspravlja o nedavnim podacima o doprinosu različitih upalnih stanica HCC-u povezanom s NAFLD-om i njihovom mogućem utjecaju na odgovor bolesnika na trenutno liječenje.
Cistanche deserticola ma
Uvod
U posljednjem desetljeću nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) postala je najčešći uzrok kronične bolesti jetre u cijelom svijetu s globalnom prevalencijom od oko 25%, u rasponu od 13% u Africi do 42% u jugoistočnoj Aziji [1]. Trenutne procjene pokazuju da će prevalencija NAFLD-a u Europi, SAD-u i Aziji porasti za 2030 što će zahvatiti više od 400 milijuna pojedinaca [2]. Nedavno je bolest dobila novu terminologiju bolesti masne jetre povezane s metaboličkom disfunkcijom (MAFLD) koja se bolje fokusira na pozitivne dijagnostičke kriterije povezane s prisutnošću inzulinske rezistencije, pretilosti i dijabetesa tipa II [3]. Lezije jetre povezane s MAFLD/NAFLD obuhvaćaju spektar stanja u rasponu od jednostavne steatoze do steatohepatitisa, do sada još nazivanog nealkoholni steatohepatitis (NASH), koji kombinira masnu jetru s oštećenjem parenhima (apoptoza i baloniranje, žarišna nekroza, lobularna/portalna upala i promjenjivi stupanj fibroze [4]. Dok jednostavna steatoza ima nizak rizik od daljnjih jetrenih komplikacija, NASH može napredovati do fibroze/ciroze, a fibroza jetre povezana s NASH-om najjači je prediktor smrtnosti specifične za bolest [4]. zabrinutost se odnosi na sve češću povezanost između NASH-a i razvoja hepatocelularnog karcinoma (HCC). Trenutačno je HCC odgovoran za većinu primarnih zloćudnih bolesti jetre i četvrti je vodeći uzrok smrtnosti povezane s rakom u svijetu, odgovoran je za više od 800,{ {15}} smrtnih slučajeva godišnje [5] Za razliku od drugih vrsta raka, u posljednjim je desetljećima stopa smrtnosti od HCC-a porasla u mnogim zemljama, dok 5-godišnja stopa preživljavanja ostaje približno 18% [5]. Iako je incidencija HCC-a povezanog s MAFLD-om/NAFLD-om još uvijek niža od one HCC-a drugih etiologija, nedavno širenje učinkovitih terapija za virusne infekcije jetre mijenja ovaj scenarij. Razvijene zemlje suočavaju se sa sve većim teretom HCC-a povezanih s NAFLD-om, koji sada čine približno 1-38% svih HCC-a [6], ali se očekuje da će se ove brojke povećati za 122% unutar 2030., čineći MAFLD/NAFLD najčešćim uzrokom HCC-a u sljedećem desetljeću [6]. Nadalje, za razliku od virusnih HCC, HCC povezan s MAFLD/NAFLD javlja se u do 50% slučajeva u odsutnosti ciroze [6]. Procijenjena godišnja incidencija HCC-a među ne-ciroznim MAFLD/NAFLD pacijentima niža je (0,1-1,3 po 1,000 pacijent-godina) u usporedbi s onima s cirozom (0,5-2,6% po 1,000 pacijent-godine) [6]. Međutim, nedostatak protokola probira na HCC u bolesnika s MAFLD/NAFLD bez ciroze pridonosi kasnoj dijagnozi i otežava liječenje ovih tumora. Ovi aspekti i činjenica da je prevalencija MAFLD/NAFLD veća od prevalencije drugih bolesti jetre zahtijevaju hitne mjere za kontrolu čimbenika rizika uključenih u razvoj HCC-a povezanog s MAFLD/NAFLD [7]. S histopatološke točke gledišta, HCC-ovi povezani s NAFLD-om često su karakterizirani specifičnom morfologijom, poznatom kao steatohepatitički HCC, koja uključuje prisutnost makrovezikularne steatoze, baloniranje stanica zajedno s prisutnošću Mallory-Denkovih tjelešaca, upalu i varijabilnu fibrozu koja podsjeća na značajke NASH-a [8]. Nadalje, u usporedbi s HCC-ima druge etiologije, ovi tumori pokazuju pojačano bojenje za upalne markere kao što su C-reaktivni protein i serumski amiloid A [8].
Do sada su mehanizmi odgovorni za nastanak i razvoj HCC-a kod NAFLD/NASH još uvijek nedovoljno poznati. Epidemiološke studije su pokazale da je rizik od HCC-a usko povezan s prevalencijom pretilosti i dijabetesa tipa II [7,9]. Štoviše, među genetskim čimbenicima koji predisponiraju MAFLD/NAFLD u različitim etničkim skupinama, čini se da je polimorfizam rs738409 u domeni fosfolipaze slične patatinu koja sadrži 3 (PNPLA3) najčešći čimbenik rizika povezan s progresijom bolesti do uznapredovale fibroze i HCC-a [7, 9]. Ovi podaci upućuju na mogućnost da bi poremećaj homeostaze lipida hepatocita koji dovodi do masne jetre i lipotoksičnosti mogao predstavljati staničnu pozadinu odgovornu za neoplastičnu transformaciju. Unatoč tome, nedavna meta-analiza pokazuje da se stopa progresije NAFLD-a u HCC povećava za više od 10-puta u bolesnika s utvrđenim NASH-om u usporedbi s onima s jednostavnom steatozom [7]. U istom duhu, molekularna karakterizacija HCC-a povezanih s NAFLD/NASH-om pokazala je da je mutacijsko opterećenje tumora veće kod HCC-ova koji nisu cirotični nego kod cirotičnih, što ukazuje na mogućnost da bi upala jetre mogla igrati glavnu ulogu u patogenezi ovih specifičnih tumora. [10]. U skladu s tim, mišji modeli HCC-a povezanih s NAFLD-om uključuju prisutnost opsežne lobularne upale, a razvoj raka jetre zanemariv je u eksperimentalnim uvjetima što dovodi samo do jednostavne steatoze [11]. Nadalje, u nekim od ovih modela, kao što je prehrana s visokim udjelom masti s nedostatkom kolina (CDHF) ili kombinacija primjene dietilnitrozamina koji je kancerogen u jetri (DEN) s tretmanima koji izazivaju NASH, kao što su visoki unos masti/ugljikohidrata (HFC) ili kolin- dijete s nedostatkom aminokiselina (CDAA), modulacija upale jetre izravno utječe na razvoj HCC-a [12-14]. Iako je kronična upala prepoznata kao kritičan korak u karcinogenezi jetre, točni mehanizmi koji dovode do HCC-a još uvijek su nepotpuno razjašnjeni, dok novi dokazi ukazuju na antitumorsko djelovanje imunoloških stanica u NASH-u [15]. U ovom pregledu detaljno ćemo raspravljati o doprinosu i urođenih i adaptivnih imunoloških stanica u karcinogenezi jetre povezanoj s NAFLD/NASH kao i mogućim implikacijskim čimbenicima koji moduliraju upalnu okolinu NASH jetre.
Dobrobiti cistanche tubulosa
Upalni mehanizmi u evoluciji NASH-a
Prijelaz iz jednostavne steatoze koja karakterizira NAFLD u NASH složen je proces koji uključuje više čimbenika uključujući metaboličke disfunkcije, lipotoksičnost, disbiozu crijeva, oksidativni stres i hepatocelularnu nekrozu. Svi ovi čimbenici stimuliraju indukciju kronične upale odgovorne za trajnu ozljedu tkiva, regeneraciju parenhimskih stanica, mutagenezu i progresiju HCC-a [16]. Jetra sadrži različite imunološke stanice koje u fiziološkim uvjetima doprinose očuvanju imunotolerantnog mikrookruženja [17]. Jetrena imunotolerancija temeljna je za održavanje homeostaze tkiva jer je jetra kontinuirano izložena antigenima dobivenim iz hrane i bakterijskim proizvodima koji potječu iz crijevne mikrobiote i dopiru do organa kroz portalnu cirkulaciju [17,18]. U NAFLD jetri, povećani priljev slobodnih masnih kiselina (FFA) dovodi do lipotoksične ozljede, oksidativnog stresa i stanične smrti koji zajedno s disbiozom crijeva izazivaju upalu koja narušava takvo imunotolerantno okruženje [19,20]. Što se tiče disbioze, NAFLD je popraćen abnormalnim rastom štetnih bakterijskih sojeva koji induciraju povećanu propusnost mukozne barijere, poznatu kao sindrom propusnih crijeva, čime pogoduju translokaciji bakterijskih proizvoda u jetru [18]. Zanimljivo je da su slične promjene u crijevnom mikrobiomu očite i kod HCC-a povezanih s NAFLD-om [21]. U ovom scenariju, postojanost staničnih oštećenja i priljev molekularnih uzoraka povezanih s patogenom (PAMP) potiču kroničnu upalu jetre koja dovodi do fibroze i ciroze, djelujući kao plodno tlo za razvoj HCC-a [15,16]. Kronična upala i smrt hepatocita također uzrokuju diferencijaciju jetrenih zvjezdastih stanica (HSC) u miofibroblaste koji predstavljaju glavni izvor komponenti izvanstaničnog matriksa (ECM) [22]. Kronični gubitak tkiva također potiče proliferaciju stanica koja uključuje i hepatocite i jetrene progenitorske stanice [23], dok upala potiče proizvodnju reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) povećavajući učestalost oštećenja i mutacija DNA [24]. Kombinacija visoke stope stanične proliferacije i mutacija DNA stvara idealne uvjete za malignu transformaciju [15]. U ovim uvjetima, trombociti mogu dati daljnji doprinos potpori upale jetre budući da su nedavna izvješća opisala povećanu infiltraciju jetre trombocitima i kod ljudi i kod miševa koji pate od NASH-a [25,26]. Bolesnici s NAFLD/NASH također pokazuju povećan srednji volumen trombocita (MPV), pokazatelj visoke proizvodnje trombocita [27], koji je u korelaciji sa stupnjem upale i fibroze [28]. Trombociti se brzo aktiviraju nakon oštećenja tkiva, otpuštajući mikročestice pune IL1 - [29] kao i granule koje sadrže upalne cito/kemokine i čimbenike rasta uključujući čimbenik nekroze tumora (TNF), interleukin-6 (IL{{ 24}}), transformirajući faktor rasta (TGF- 1), trombocitni faktor rasta (PDGF), endotelni faktor rasta (EGF), inzulinu sličan faktor rasta 1 (IGF-1), vaskularni endotel faktor rasta A (VEGF-A), faktor rasta hepatocita (HGF) i faktor rasta fibroblasta (FGF) [30,31]. Dosljedno, farmakološka inhibicija aktivacije trombocita u miševa ukida infiltraciju jetrenih imunoloških stanica i sprječava razvoj HCC-a izazvan NASH-om [26]. Važno je napomenuti da trombociti također mogu pridonijeti progresiji tumora i metastazama poticanjem diferencijacije regulatornih T-limfocita (Tregs) putem TGF- 1 signalizacije i otpuštanjem proangiogenetskih čimbenika [32] (Slika 1). Iako trenutno stajalište ukazuje da urođeni imunološki mehanizmi predstavljaju ključni element u podržavanju upale jetre kod NASH-a, sve više dokaza ukazuje na dodatnu ulogu adaptivnog imuniteta u napredovanju NASH-a u fibrozu i HCC [33]. Histologija pokazuje da su B- i T-limfociti prisutni u lobularnim ili periportalnim infiltratima [34] često tvoreći žarišne nakupine, nalik ektopičnim limfoidnim strukturama [35]. Hepatička infiltracija B- i T-limfocitima također je vidljiva u različitim eksperimentalnim modelima NASH-a, gdje je usporedna s pogoršanjem oštećenja parenhima i lobularne upale [33]. U tim postavkama, odgovor B-limfocita uključuje frakciju CD43−/CD23+ B2-stanica, dok T-limfociti uključuju proupalni CD4+ interferon- (IFN-) koji proizvodi T -pomoćne 1 (Th-1), IL-17 koje proizvode T-pomoćne 17 (Th-17) stanice i citotoksične CD8+ T-stanice [33;36]. Doprinos adaptivnog imuniteta na NASH dodatno je podržan opažanjima da su steatoza, ozljeda parenhima i lobularna upala smanjeni u imunokompromitiranih Rag1−/− miševa, kojima nedostaju zrele B- i T-stanice [12], kao i nakon selektivnog ablacija B-limfocita ili CD8+ T-stanica [36,37]. S mehaničkog gledišta, mreža citokina koju generiraju Th-1 i Th-17 CD4+ može dati poticaj za proupalnu aktivnost makrofaga [33,38], dok CD{ {82}} T-stanice su citotoksične protiv hepatocita putem mehanizama neovisnih o antigenu [36]. Sa svoje strane, stanice urođenog imuniteta podupiru funkcije limfocita otpuštanjem interleukina 12 (IL-12), 15 (IL-15) i 23 (IL-23), kao i kemokina limfocita CXCL9-10-11 [33,38]. Međutim, kronična upala također duboko utječe na imunološki sustav jetre dopuštajući stanicama raka da pobjegnu imunološkom nadzoru uspostavljajući mikrookruženje sklono rastu tumora [39]. Razvoj raka povezan je s reprogramiranjem makrofaga iz proupalnog u imunosupresivni fenotip praćen obogaćivanjem regulatornih CD4+/FOXp3+ Tregova i iscrpljenih CD8+-T-limfocita [40, 41].
dobrobiti cistanche za muškarce-jačanje imunološkog sustava
Jetreni makrofagi na putu od NASH do HCC
Unutar jetre, prisutnost signala opasnosti osjeća se kroz uključivanje receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR) izraženih na Kupfferovim stanicama (KC) pokrećući njihovu aktivaciju [17] i lučenje proupalnih cito/kemokina kao što su TNF-, CCL2, CXCL10 i CXCL8 (IL-8) koji potiču regrutiranje i aktivaciju cirkulirajućih leukocita odgovornih za održavanje jetrene upale [42]. Među regrutiranim stanicama kritičnu ulogu igraju monociti koji se unutar jetre diferenciraju u makrofage porijeklom iz monocita (MoMF) koje karakterizira proupalno ponašanje [42,43]. Tijekom evolucije bolesti, MoMF značajno pridonose upalnom odgovoru i okolnim mrtvim/umirućim steatoznim hepatocitima stvaraju agregate poznate kao lipogranulomi ili strukture nalik jetrenoj kruni (CLS) [44-46]. Značajno, makrofagi koji tvore hCLS pokazuju osebujan fenotip karakteriziran ekspresijom aktivirajućeg receptora izraženog na mijeloidnim stanicama 2 (TREM2), CD63 i glikoproteina CD9 i NMB (GPNMB) [45-47]. Zbog njihove povezanosti s NASH-om, te su stanice preimenovane u makrofage povezane s NASH-om (NAM) [45]. Zanimljivo, s fenotipske točke gledišta, NAM-ovi nalikuju makrofagima povezanim s ožiljkom opisanim u ljudskim fibrotičnim jetrama [48]. U tom smislu, NAM proizvode profibrogene medijatore kao što su osteopontin (OPN) i galektin-3 i lokaliziraju se u regijama bogatim naslagama kolagenih vlakana što ukazuje na njihovu moguću uključenost u fibrogenezu povezanu s NASH-om [49]. Međutim, u CCR2-nokaut miševa, oštećenje regrutiranja monocita smanjuje stvaranje hCLS dok potiče fibrozu jetre, što sugerira da bi NAM mogli predstavljati heterogenu populaciju također uključenu u kontrolu ožiljaka na tkivu [46]. Trenutačno postoji nekoliko dokaza koji ukazuju na profibrogenu ulogu NAM-a [49-51] i ukazuju na njihovu uključenost u prijelaz iz NASH-a u HCC budući da je prisutnost lipo granuloma povezana s razvojem HCC-a [52]. Doista, većina HCC-a razvija se u kontekstu cirotičnih regenerativnih nodula gdje smanjenje poroznosti sinusoida zajedno s kolagenizacijom Disseovog prostora može ometati imunološki nadzor [53]. Nadalje, i kod ljudi i kod miševa, prisutnost lipo granuloma koji sadrže CD44+-makrofage prati širenje CD4+/FOXp3+ Tregova i opterećenje tumorom, što ukazuje na mogući doprinos NAM-a u promicanje imunosupresivnog mikrookruženja [52] (Slika 1). Zanimljivo je da je tumorsko mikrookruženje ljudskih HCC-ova također obilno infiltrirano TREM2+-makrofagima koji pokazuju proangiogenetski i imunosupresivni fenotip [54] (Slika 1), dok pacijenti s HCC-om s proširenom frakcijom TREM2+- makrofagi pokazuju lošu stopu preživljavanja [54]. Iako ovi rezultati sugeriraju da signaliziranje TREM2 može imati ključnu ulogu u karcinogenezi jetre, doprinos TREM2-makrofaga koji eksprimiraju razvoj HCC-a i dalje treba dodatno istražiti budući da su veličina i broj tumora povećani u TREM-u2- miševi s nedostatkom podvrgnuti protokolu hepatokarcinogeneze [55]. Ovaj paradoks mogao bi se objasniti razmatranjem uloge TREM2 u prigušivanju upale jetre prelaskom makrofaga s proupalnog fenotipa na fenotip koji obnavlja tkivo [56]. Nadalje, TREM2 jetreni makrofagi mogu biti heterogeniji od onoga što proizlazi iz sadašnjih karakterizacija. Uključenost TREM2 u razvoj NAFLD/NASH dodatno je podržana nedavnom demonstracijom da razine TREM2 u plazmi pozitivno koreliraju s težinom NASH-a u ljudi, što ukazuje na moguću upotrebu TREM2 kao dijagnostičkog markera za stratifikaciju pacijenata [57].
Slika 1. Doprinos imunoloških/upalnih stanica imunološkoj eluziji HCC-a povezanog s NASH-om Imunološki krajolik HCC-a povezan s NASH-om karakterizira širenje staničnih skupova koji pokazuju snažne imunosupresivne aktivnosti kao što su monocitne i polimorfonuklearne mijeloidne supresorske stanice (M- i PMN -MDSC), neutrofili povezani s tumorom (TAN), aktivirani trombociti, imunosupresivni TREM-2+ makrofagi, regulatorne T-stanice i IgA+/PDL-1+ plazma stanice. Sve u svemu, ove podskupine stanica pridonose ograničavanju imunološkog nadzora raka proizvodnjom velikih količina imunomodulacijskih medijatora kao što su transformirajući čimbenik rasta- 1 (TGF- 1) i interleukin (IL)-10 koji, u svojim okrenuti, suprotstaviti efektorskim funkcijama T-stanica. HCC povezan s NASH-om ističe se po nakupljanju nekonvencionalno aktiviranih CD4+/ICOS+/PD-1+ T–T-stanica i iscrpljenih CD8+/PD1+ koji su vjerojatno posljedica kronična antigenska stimulacija koja uključuje epitope nastale oksidativnim stresom (OSE) i molekularne obrasce povezane s oštećenjem i patogenom (DAMP i PAMP) među ostalim. Prijelaz s NASH-a na HCC također je povezan s progresivnim razvojem disfunkcionalnih NK/NKT stanica koje pokazuju oslabljenu citotoksičnu aktivnost prema stanicama raka.
Sve veća uloga neutrofilnih granulocita u HCC-u povezanom s NASH-om
Nakon aktivacije KC osim monocita, neutrofili se brzo regrutiraju unutar jetre kao odgovor na proizvodnju CXCL1/2 i CXCL8 što dovodi do značajnog širenja skupa jetrenih neutrofila u NASH [28]. Aktivacija neutrofila pomoću DAMP-a i PAMP-a doprinosi upali jetre proizvodnjom ROS-a i otpuštanjem cito/kemokina, elastaze i mijeloperoksidaze (MPO) [58]. Elastaza je također uključena u pokretanje NEToze, procesa u kojem neutrofili proizvode izvanstanične zamke (NET), odnosno strukture nalik mreži koje se sastoje od DNA filamenata, histona i neutrofilnih proteaza [58]. NEToza je izvorno opisana kao mehanizam za hvatanje i ubijanje mikroorganizama tijekom infekcija [59]. Međutim, nekoliko je studija istaknulo povećanje stvaranja NET-a čak i u sterilnim uvjetima kao što je NASH, pri čemu on održava upalu i potiče razvoj HCC-a [60]. Ovaj posljednji učinak je olakšan interakcijom neutrofila s aktiviranim trombocitima [61]. Uz to, smanjenje broja neutrofila značajno ublažava patološka obilježja povezana s eksperimentalnim NASH-om [62]. Nekoliko izvješća je također opisalo značajno regrutiranje neutrofila u različitim modelima NASH-HCC, sugerirajući njihov doprinos razvoju raka [40,60,63]. Neutrofili su heterogena stanična populacija koja se sastoji od nekoliko funkcionalnih fenotipova među kojima su oni nazvani N1 i N2 oni koji su bolje karakterizirani [63]. N1 neutrofili pokazuju citotoksičnu aktivnost prema stanicama raka i smatraju se antitumorskim stanicama, dok N2 podskupina ima protumorsku sposobnost zbog svog imunosupresivnog djelovanja protiv T-stanica [63,64]. Neutrofili prisutni u jetrima NASH-a i mikrookruženju NASH-HCC proizvode veliku količinu TGF- 1 i poprimaju fenotip sličan N2- koji pogoduje imunološkom nadzoru protiv raka [65]. Štoviše, nedavne studije su dokazale dodatnu heterogenost u neutrofilima povezanim s tumorom (TAN) izoliranim iz NASH-HCC pokazujući da su te stanice specifično karakterizirane visokom ekspresijom kemokinskog receptora CXCR2 i molekule stanične adhezije 8 (CEACAM8; CD66b) povezane s karcinoembrionalnim antigenom. ) [66]. TAN-ovi u NASH-HCC također oslobađaju NET-ove koji, kroz angažman Toll-like receptora 4 (TLR4), posreduju u reprogramiranju naivnih CD4+ T-stanica u CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs sposobni suprotstaviti se funkcijama CD8+ T-stanica [40] (Slika 1). Ovo otkriva međusobni odnos između urođenog i adaptivnog imuniteta kao ključnog posrednika u tumorigenezi povezanoj s NASH-om, ukazujući na njegovu potencijalnu upotrebu kao terapeutske mete.
Doprinos prirodnih ubojica i T-stanica prirodnih ubojica HCC-u povezanom s NASH-om
Stanice prirodne ubojice (NK) su heterogena komponenta urođene imunosti i kod miševa i kod ljudi čine veliki udio jetrenih leukocita [67,68]. Unatoč tome što su NK stanice u jetri obilne, do sada je njihova patološka implikacija u NASH-u još uvijek predmet rasprave zbog kontroverznih rezultata [69]. Nedavno su Wang i sur. [70] pokazuju da je NASH popraćen ekspanzijom aktiviranih NK stanica koje karakterizira visoka ekspresija receptora NKG2D koji aktivira ubojicu, granzima B i INF-. Ovi su rezultati u skladu s opažanjima u ljudskom NASH-u koja pokazuju povećane razine NKG2D u perifernim NK stanicama [71]. Doprinos NK stanica NASH-u dodatno je potkrijepljen eksperimentima koji koriste miševe nokautom za transkripcijski faktor Nfil3 (Nfil3−/−) kojima nedostaju konvencionalne NK (cNK) stanice bez gubitka udjela NK (NK) stanica u jetri [72]. U usporedbi s divljim tipom životinja iz legla, Nfil3−/− miševi pokazuju slabljenje glavnih značajki NASH-a. Naprotiv, miševi s nedostatkom NKp46- kojima nedostaju i cNK i LrNK stanice nisu zaštićeni od oštećenja jetre izazvanog NASH-om [73]. Sve u svemu, ovi rezultati sugeriraju da bi cNK stanice mogle pridonijeti pogoršanju bolesti, dok bi LrNK stanice mogle imati zaštitno djelovanje u NASH-u. Do sada se malo zna o implikacijama NK stanica u NASH-HCC zbog ograničenog broja studija. Unatoč tome, podaci o HCC-u virusne etiologije nedavno su pokazali da su cNK i LrNK stanice smanjene u mikrookruženju tumora [74]. Nadalje, obje podskupine imaju disregulirani fenotip karakteriziran obilnom ekspresijom T-staničnog imunoglobulina receptora kontrolne točke i proteina 3 koji sadrži domenu mucina (TIM-3) koji potiskuje izlučivanje citokina i citotoksičnost ometajući nadzor tumora posredovan NK [74]. ] (Slika 1).
T-stanice prirodne ubojice (NKT) predstavljaju poseban podskup T-limfocita na granici između urođene i adaptivne imunosti. NKT stanice karakterizira koekspresija T-staničnog receptora (TCR) i NK staničnih površinskih receptora (NK1.1 kod miševa ili CD161/CD56 ljudi) [75]. Većina jetrenih NKT stanica sastoji se od tipa I ili invarijantnih NKT (iNKT), koje koriste invarijantni TCR kodiran V genom, dok preostalih 5% predstavljaju NKT stanice tipa II koje se umjesto toga oslanjaju na oligoklonalni TCR repertoar [75]. NKT stanice prepoznaju lipidne antigene prezentirane proteinom CD1d nalik MHC klasi I i smatraju se ključnim igračima u posredovanju imunoloških odgovora i nadzoru tumora [75]. Dostupni dokazi pokazuju da se NKT stanice šire u NASH jetri i imaju ključnu ulogu u patogenezi bolesti [75-77]. Doista, interferencija s NKT stanicama učinkovito poboljšava oštećenje parenhima, upalu i fibrozu u različitim eksperimentalnim modelima NASH-a [76,78]. Konkretno, nedostatak iNKT stanica u J 18−/− miševa ili blok iNKT stanica s agonistom receptora retinoične kiseline tazarotenom smanjuje CD{19}} T-staničnu infiltraciju u NASH jetri [78], što ukazuje na strogu međudjelovanje između citotoksičnih T-stanica i iNKT stanica u mehanizmima koji podržavaju steatohepatitis. Kombinirana deplecija CD8+ T-limfocita i NKT stanica također sprječava razvoj HCC-a u 2m−/− miševa koji primaju prehranu s visokim udjelom masti s nedostatkom kolina [12]. Takav učinak uključuje proizvodnju citokina LIGHT, također poznatog kao član superobitelji čimbenika tumorske nekroze 14 (TNFSF14), a nedostatak LIGHT-a spriječio je razvoj HCC-a bez utjecaja na broj ili status aktivacije CD8+ T stanica, ali značajno smanjivši intrahepatična infiltracija NKT stanica [12].
Adaptivni imunitet u progresiji NASH-a u HCC: uloga B limfocita
Kao što je gore spomenuto, sve više dokaza ukazuje na doprinos adaptivnog imuniteta u podržavanju lobularne upale kod NASH-a. U tim postavkama, aktivacija B-stanica pojavljuje se kao rani događaj u NASH-u [35,37], budući da je početak eksperimentalnog NASH-a popraćen značajnim povećanjem udjela CD43−/CD23+ B{{5 }}stanice koje pridonose upali jetre proizvodnjom proupalnih citokina kao što su TNF- i IL-6. Aktivacija B{9}}stanica je potaknuta pojačanom ekspresijom jetrenog faktora aktivacije B-stanica (BAFF) [35], jednog od citokina koji pokreću preživljavanje i sazrijevanje B-stanica. Zanimljivo je da su cirkulirajuće razine BAFF veće u bolesnika s NASH-om nego u onih s jednostavnom steatozom i koreliraju s težinom steatohepatitisa i fibroze [79]. Što se tiče mehanizma koji je uključen u pokretanje odgovora B-limfocita u NASH-u, nedavni podaci ukazuju na aktivaciju signalnih putova primarnog odgovora mijeloične diferencijacije 88 (MyD88) i B-staničnog receptora (BCR) kao odgovor na crijevnu disbiozu. Doista, transplantacija fekalne mikrobiote s pacijenata s NAFLD-om na zdrave miševe inducira histopatološka obilježja bolesti uključujući povećani broj intrahepatičnih B-stanica koje pokazuju povećanu ekspresiju antigen-prezentirajućih i kostimulacijskih molekula [37]. Osim disbioze crijeva, oksidativni stres može predstavljati još jedan važan okidač za aktivaciju B-stanica, budući da je u bolesnika s NASH-om prevalencija intrahepatičnih B/T staničnih agregata povezana s višom razinom cirkulirajućih IgG protiv epitopa uzrokovanih oksidativnim stresom (OSE) [35]. ]. Nadalje, supkutana imunizacija OSE-om pogoršava eksperimentalni NASH promicanjem značajne humoralne reaktivnosti zajedno s ekspanzijom CD4+ T pomoćnih stanica koje proizvode IFN- - [80]. U skladu s tim, NASH mikrookruženje povećava sposobnost predstavljanja antigena B2-stanica stimulirajući ekspresiju glavnih histokompatibilnih kompleksa I (MHCI) i II (MHCII) i kostimulatorne molekule CD86 [ 37]. Štoviše, in vitro, intrahepatalne B-stanice izravno utječu na funkcije CD4+ T pomoćnih (Th) stanica potičući aktivaciju Th1 [81]. Takav učinak je posredovan intrahepatičkim, ali ne i slezenskim B-stanicama, što ukazuje na prisutnost osebujnog fenotipa B-stanica diferenciranog lokalno bez sistemskog uključivanja [37]. Unakrsni razgovor između B- i T-stanica dodatno je podržan podacima dobivenim kod miševa kojima nedostaju B-stanice ili sadrže funkcionalno neispravne B-stanice koje pokazuju blažu ozljedu jetre i slabije regrutiranje Th1-aktiviranog INF-a u jetri{{ 46}}CD4+ T-stanica u usporedbi s kontrolnim miševima [35,37]. Nadalje, u NASH jetri B-stanice izražavaju profibrogene gene kao što su TGF- 1 i Timp-2, potvrđujući već dostupne podatke o ulozi B-stanica u ožiljcima tkiva [82-84]. Važno je napomenuti da pacijenti s NASH-om često pokazuju povišene razine IgA u cirkulaciji, što pozitivno korelira s rezultatom fibroze [85]. Trenutačno je podrijetlo ovih IgA nepoznato. Međutim, plazma stanice koje proizvode IgA mogu se detektirati u jetrima miševa koji nose specifičan nedostatak hepatocita za T stanični protein tirozin fosfatazu (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) koji razvijaju opsežan NASH kada su hranjeni hranom bogatom mastima [{{63 }}].
Osim njihove uloge u poticanju kronične upale i fibrogeneze, B-stanice također pokazuju prokancerogeno djelovanje [84]. Doista, količina B-stanica koje se infiltriraju u jetru kod pacijenata koji nose HCC korelira s agresivnošću tumora i kraćim preživljenjem bez bolesti [84]. Jednostanično RNA-sekvenciranje (scRNA-seq) također otkriva da je HCC matrica obogaćena plazma stanicama u usporedbi s jetrenim tkivom cirotičnih ili zdravih donora [87], dok pacijenti s HCC-om s nižim udjelom jetrenih plazma stanica pokazuju veću stopu preživljavanja [87]. Shalapour i kolege nedavno su izvijestili da IgA+ plazma stanice povezane s HCC-om izvedenim iz NASH-a imaju imunosupresivni fenotip karakteriziran ekspresijom PD-L1 i IL-10 te da one inhibiraju aktivaciju CD8+ T-stanica [ 86]. Uz to, nedostatak IgA vraća sposobnost CD8+ T-stanica da se suprotstave rastu tumora [87]. Sve u svemu, ovi podaci ukazuju na mogućnost da diferencijacija B-stanica u plazma stanice koje izlučuju IgA može imati uzročnu ulogu u razvoju HCC-a povezanog s NASH-om (Slika 1).
cistanche tubulosa—Protuupalno
Adaptivni imunitet u progresiji NASH-a u HCC: uloga T-stanica
Na moguću implikaciju T-stanica u NASH-u ukazuje visoka prevalencija Th1 CD4+ T-stanica koje proizvode IFN i kod pedijatrijskih i kod odraslih pacijenata s NASH-om [88,89]. Štoviše, miševi s nedostatkom INF- - koji su izloženi steatogenoj prehrani manje su skloni razvoju opsežne ozljede jetre u usporedbi s miševima divljeg tipa [90]. Slično, selektivno smanjenje CD4+ T-stanica ublažilo je hepatocelularnu ozljedu smanjenjem ekspresije IFN-a zajedno s klasično aktiviranim markerima makrofaga u NASH miševa imuniziranih s OSE-om [80]. Ovi rezultati dodatno su potkrijepljeni podacima dobivenim u humaniziranim miševima kojima je usađen funkcionalan ljudski imunološki sustav u kojem je razvoj NASH-a popraćen ekspanzijom CD4+ T-stanica lokaliziranih u fibrotičnim regijama i povećanom proizvodnjom INF- i IL-17A. Važno je napomenuti da kod istih miševa smanjenje CD4+ T-stanica smanjuje infiltraciju imunoloških stanica povezanu s NASH-om, fibrozu i prekomjernu proizvodnju upalnih medijatora [91]. Ova posljednja opažanja bi također implicirala mogući doprinos Th17 CD4+ T-stanica koje su karakterizirane lučenjem IL-17A. Iako je nekoliko studija poduprlo implikaciju Th17 stanica u patogenezi NASH-a, cjelokupna slika ostaje nejasna [92-96]. Nedavno je analiza jednostaničnog RNA-sekvenciranja (scRNA-seq) identificirala podskup jetrenih Th17 stanica specifičan za NASH nazvan ihTh17 [97]. Ove stanice karakterizira visoka ekspresija CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) i izlučivanje velikih količina upalnih medijatora [97]. Treba napomenuti da je akumulacija ihTh17 u jetri u korelaciji s opsegom hepatocelularnog oštećenja i kod eksperimentalnog i kod humanog NASH-a [97], dok adaptivni prijenos ihTh17 stanica izaziva ozljedu jetre u imunokompromitiranih Rag2−/− miševa koji primaju prehranu s visokim udjelom masti, a koji su normalno zaštićeni od NASH [98]. Nadalje, Th17 stanice također igraju izravnu ulogu u jetrenoj fibrogenezi jer mogu pogodovati aktivaciji jetrenih zvjezdastih stanica (HSC) jer, nakon stimulacije s IL-17A, HSC postaju osjetljiviji na transformirajući čimbenik rasta (TGF-) , stječući povećanu sposobnost proizvodnje kolagenih vlakana [99]. Osim CD4+ T-stanica, sve više dokaza ukazuje na patogenetsku ulogu citotoksičnih CD8+ T-stanica u NASH-u. Te su stanice povećane iu ljudskim i u mišjim NAFLD/NASH jetrima [12,80,100,101], osobito kod odraslih pacijenata s NASH-om koji pokazuju rezultat fibroze veći ili jednak 2, što ukazuje na moguću uključenost u jetrenu fibrogenezu [102]. Patološke implikacije CD8+ T-stanica u NASH-u dodatno su potkrijepljene opažanjem da miševi s oslabljenom aktivacijom CD8+ T-stanica razvijaju manje steatoze i fibroze u usporedbi s kontrolnim leglom [103]. Slično, smanjenje CD8+ T-stanica poboljšava lobularnu upalu i fibrozu snižavanjem udjela regrutiranih makrofaga i aktiviranih HSC [12,101,104]. Ova eksperimentalna opažanja mogu se lako objasniti uzimajući u obzir da CD8+ T-stanice regrutirane iz jetre pokazuju aktivirani fenotip karakteriziran povećanom ekspresijom proupalnih medijatora [12,105]. Naime, jetreno regrutiranje i aktivacija CD8+ T-stanica čini se usko povezano sa signalizacijom interferona tipa I kao što pokazuju himerni miševi kojima nedostaje podjedinica interferonskog receptora 1 (INF-R1) na CD8+ T-stanicama smanjeno regrutiranje CD8+ T-stanica u jetri. [105]. Nedavno su Dudek i sur. [100] karakterizirali su CD8+ T-stanice povezane s NASH-om pokazujući da te stanice imaju CXC motiv kemokinskog receptora 6 (CXCR6), efektorske molekule i protein programirane stanične smrti 1 (PD-1), što potonje sugerira aktivirani/iscrpljeni fenotip. Važno je napomenuti da su ovi autori također izvijestili da CXCR6+/PD1+/CD8+ T stanice imaju 'autoagresivno' ponašanje i, nakon izlaganja metaboličkim podražajima kao što su acetat i izvanstanični ATP, ubija hepatocite na način neovisan o antigenima. Sve u svemu, ovi podaci ukazuju na kritičnu ulogu CD8+ T-stanica u održavanju oštećenja jetre kod NASH-a koje dovodi do ožiljaka na tkivu. Međutim, nedavno je predloženo da memorijske CD8+ T (CD8+ Trm) stanice koje žive u tkivu imaju ulogu u kontroli fibroze jetre tijekom rješavanja eksperimentalnog NASH-a. Ovaj učinak ovisi o citotoksičnoj aktivnosti CD8+ Trm stanica prema HSC-ima. Doista, CD8+ Trm stanice privlače HSC-ove na način ovisan o CCR5-i stimuliraju njihovu smrt putem Fas/Fas-liganda [106]. Ova zapažanja dodatno podupiru podaci dobiveni kod ljudi, gdje je nakupljanje CD8+ Trm stanica u jetri paralelno s ozbiljnošću bolesti, što ukazuje na moguću ulogu tih stanica u regulaciji progresije NASH [106]. Uzimajući u obzir ove rezultate, scenarij se čini kompliciranijim od jednostavne uključenosti CD8+ T-stanica u potporu napredovanju bolesti. Stoga je potrebno daljnjim istraživanjima definirati preciznu ulogu različitih podskupova CD8+ T stanica u različitim stadijima bolesti.
Paralelno s predodžbama koje uključuju T-limfocite u patogenezi NASH-a, sve više dokaza ukazuje na njihovu moguću uključenost u proces koji dovodi do razvoja HCC-a. U ovoj postavci, multidimenzionalna protočna citometrijska analiza ljudskih limfocita infiltriranih HCC-om otkriva obogaćivanje CD4+ T-stanica [107] koje uključuju nekonvencionalne aktivirane stanice koje izražavaju oba aktivacijska markera, kao što je inducibilna kostimulacijska molekula (ICOS ), i inhibitorne receptore kao što je T-stanični imunoreceptor s Ig i ITIM domenama (TIGIT) i PD-1. Zanimljivo je da te stanice ne proizvode proupalne citokine nakon stimulacije ex vivo, već su umjesto toga karakterizirane ekspresijom transkripcijskog faktora Foxp3 i markera proliferacije Ki67, što ukazuje da je razvoj HCC-a povezan s ekspanzijom lokalno proliferirajućih regulatornih T-stanica ( Tregs) [107] (Slika 1). Ovi su rezultati u skladu s konceptom da su premaligni stadiji NASH-a povezani s progresivnom akumulacijom CD4+/Foxp3+ Tregova u jetri [40]. Tregovi predstavljaju imunosupresivni podskup CD4+ T-stanica koje se specifično suprotstavljaju funkcijama T-stanica, pridonoseći tako gubitku imunološkog nadzora raka [108,109] (Slika 1). Dosljedno, smanjenje Treg-a u eksperimentalnom modelu HCC-a povezanog s NASH-om značajno ograničava opterećenje tumorom povećanjem jetrenog obilja CD4+ i CD8+ T-stanica koje proizvode INF- -[40]. Osim Tregsa, noviji dokazi ukazuju na ulogu Th17 T-stanica u razvoju HCC-a povezanog s NASH-om budući da je farmakološka supresija diferencijacije Th17 stanica spriječila HCC u NASH miševa [13]. Zanimljivo je da su slični rezultati također dobiveni interferencijom s IL-17A signalizacijom [13], što ukazuje na mogući terapeutski cilj za prevenciju HCC-a povezanog s NASH-om. Ova djelovanja CD4+ Tregs i Th17 stanica u suprotnosti su s podacima koji pokazuju da selektivno smanjenje CD4+ T-stanica ubrzava rast HCC-a kada se NASH inducira u miševa s prekomjernom ekspresijom Myc specifične za hepatocite [110]. U tih životinja, gubitak CD4+ T-stanica rezultat je mitohondrijskog oksidativnog stresa koji je posljedica poremećenog metabolizma lipida [110]. Trenutačno nije jasno kako su ovi podaci povezani s ekspanzijom CD4+ T-stanica opaženih u mnogim različitim modelima NASH-a [33] i kako smanjenje CD4+ T-stanica može pogodovati rastu tumora. Dobiveni su daljnji proturječni podaci o ulozi citotoksičnih CD8+ T-limfocita u HCC-u povezanom s NASH-om. U mnogim eksperimentalnim sustavima smanjenje CD8+ T-stanica ograničava učestalost tumora [41]. Međutim, ablacija CD8+ T-stanica potiče HCC kada se transgeni miševi koji prekomjerno izražavaju aktivator plazminogena urokinaze (uPA) hrane hranom bogatom masnoćom [86]. Ova odstupanja mogu biti posljedica razlika u eksperimentalnim postavkama kao i dvostruke uloge koju ove stanice igraju u podržavanju upale kao iu kontroli rasta stanica raka. [111]. Nedavno izvješće Pfistera i suradnika [41] baca malo svjetla na ove nedosljednosti pokazujući da smanjenje CD8+ T-stanica nakon pojave NASH-a, ali prije razvoja HCC-a, učinkovito smanjuje učestalost HCC-a u miševa. Jednostanično mapiranje CD8+ T-stanica pokazalo je da one izražavaju markere aktivacije/iscrpljenosti i visoke razine imunomodulatorne molekule PD-1. Iznenađujuće, unatoč visokoj prevalenciji CD8+/PD-1+ T-stanica u HCC-ima izazvanim NASH-om, ovi tumori ne reagiraju na anti-PD-1 terapiju koja umjesto toga potiče raniju pojavu HCC-a . Slično ponašanje vidljivo je i induciranjem HCC-a na pozadini NASH-a u miševa s nedostatkom PD1- [41]. Ova zapažanja su u suprotnosti s prethodnim izvješćima koja pokazuju učinkovitost anti-PD-1 agenasa u poticanju regresije tumora u modelima HCC-a koji nisu NAFLD [112] i sugeriraju mogućnost da u HCC-ovima izvedenim iz NASH-a CD8+ /PD{86}} T-stanice nemaju funkcije imunološkog nadzora i umjesto toga imaju djelovanje oštećivanja tkiva, koje je djelomično poništeno PD-1 signalizacijom, čime se objašnjavaju nepovoljni učinci anti-PD{{92} } agensa na razvoj tumora [41] (Slika 1). Zanimljivo je da se CD8+/PD-1+ T-stanice s profilom ekspresije gena usporedivim s onim opaženim u NASH-u glodavaca također mogu otkriti u ljudskim NAFLD/NASH jetrima, što ukazuje na mogućnost da steatoza jetre/steatohepatitis specifično aktivira CD{ {98}}/PD-1+ T-stanice na način koji pogoduje evoluciji bolesti i ograničava odgovor na imunoterapiju HCC [41] (Slika 1). Ova opažanja su u skladu s dvjema nedavnim meta-analizama koje razmatraju jedanaest kliničkih ispitivanja faze III, uključujući više od 5700 pacijenata s uznapredovalim HCC-om, koje pokazuju da se dobrobiti imunoterapije usmjerene na PD-1 ili PDL-1 uglavnom vide kod pacijenata s HCC-om virusnog podrijetla, dok je isto liječenje neučinkovito u bolesnika s HCC-om povezanim s NAFLD-om [41,113]. Uz ovo stajalište, Leslie i kolege nedavno su izvijestili da antagoniziranje CXCR2 u neutrofilima senzibilizira miševe koji nose NASH-HCC na anti-PD{114}} imunoterapiju smanjujući opterećenje tumorom i povećavajući stopu preživljavanja [66]. Čini se da je takav učinak povezan s reprogramiranjem tumorskih granulocita prema proupalnom fenotipu praćenom povećanom aktivacijom XCR1+konvencionalnih dendritičnih stanica tipa 1 (cDC1) i CD8+ T stanica [66]. Bilo da je potvrđeno kod ljudi, kombinirana uporaba inhibitora CXCR2/PD-1 mogla bi predstavljati uspješnu strategiju za poboljšanje terapije HCC-a povezanog s NASH-om ponovnim uspostavljanjem imunološkog nadzora raka. Unatoč tome, hitno su potrebne dodatne studije koje koriste specifičniju stratifikaciju pacijenata za etiologiju NAFLD/NASH kako bi se bolje okarakterizirali čimbenici koji pridonose slabom odgovoru na trenutne terapije kod ovih ispitanika.
Slika 2. Doprinos kronične upale, metaboličke neravnoteže i hipoksije u preoblikovanju imunološkog krajolika kod HCC-a povezanog s NASH-om
Prijelaz iz NASH-a u HCC složen je proces koji uključuje više čimbenika poput lipotoksičnosti, oksidativnog stresa, metaboličke neravnoteže crijevne disbioze, kronične ozljede i hipoksije koji zauzvrat stimuliraju kroničnu upalu koja uzrokuje ožiljke na tkivu i razvoj HCC-a. Kronična upala, hipoksija i metabolička neravnoteža također potiču duboko reprogramiranje imunološkog sustava što rezultira gubitkom njegovog antitumorskog djelovanja, što dovodi do mikrookruženja sklonog raku u kojem se maligne stanice mogu nesmetano razmnožavati.
Kineska biljka cistanche - Antitumor
Imunomodulacijski mehanizmi na kojima se temelji HCC povezan s NASH-om
Podaci proizašli iz nedavnih studija koje istražuju ulogu upalnih i imunoloških stanica u procesima koji dovode do NAFLD/NASH evolucije u HCC dokazali su da metabolički poremećaji povezani s evolucijom bolesti ne samo da potiču upalu jetre, već također mogu specifično utjecati na kapacitet jetre. imunološki sustav za suzbijanje rasta stanica raka. Doista, NASH jetra predstavlja jedinstveno biološko mikrookruženje u kojem koegzistencija metaboličkih poremećaja zajedno s kroničnom upalom određuje značajno reprogramiranje imunološkog sustava [114] (Slika 2). U tom kontekstu, kronična aktivacija imunoloških stanica potiče stjecanje protuupalnog i/ili iscrpljenog fenotipa što dovodi do gubitka imunološkog nadzora i razvoja raka [114,115] (Slika 2). Na primjer, u bolesnika s HCC-om povezanim s NASH-om, prevalencija CD4+ i CD8+ koji eksprimiraju inhibitorni receptor citotoksičnog T-limfocitnog antigena 4 (CTLA-4; CD152) veća je u usporedbi s s onima koji pate od HCC-a povezanog s virusima [116]. Primjetno je da prisutnost CTLA-4+/CD8+ T stanica pozitivno korelira s omjerom palmitoleinske kiseline (C16:1n7) u serumu i palmitinske (C16:0) kiseline, dok in vitro CD{ Izloženost {22}} T-stanica palmitinskoj kiselini značajno povećava udio stanica koje eksprimiraju CTLA-4 [116]. CD8+ T stanice iz NASH-HCC također pokazuju oštećenje višestrukih metaboličkih putova kao što su glikoliza, oksidacija masti i mitohondrijsko disanje. Takvi metabolički poremećaji rezultiraju promijenjenom pokretljivošću stanica što u konačnici dovodi do gubitka antitumorskog kapaciteta [117]. Važno je napomenuti da dodatak metformina obnavlja funkcionalna svojstva CD8+ T stanica djelujući na metabolizam stanične energije [117,118]. Među metaboličkim neravnotežama koje se javljaju kod NASH-a, aberantni metabolizam kolesterola predstavlja tipično obilježje s ozbiljnim posljedicama za razvoj bolesti. U nedavnoj studiji, Tang i sur. [119] izvijestili su da nakupljanje kolesterola unutar NKT stanica inducira peroksidaciju lipida što dovodi do njihovog funkcionalnog oštećenja i pogoduje rastu ortotopnog tumora u pretilih miševa. U istim uvjetima, citolitičke funkcije jetrenih NKT stanica obnavljaju se tretiranjem miševa statinima za normalizaciju razine kolesterola u plazmi [120]. Sveukupno, ovi rezultati sugeriraju da prekomjerni unos kolesterola može pogodovati imunološkom bijegu od raka utječući na funkcije NKT tijekom progresije NASH-a (Slika 2). Stoga bi strategije posvećene poboljšanju imunološkog odgovora posredovanog NKT stanicama mogle predstavljati mogući terapijski pristup kontroli razvoja HCC-a u NASH-u. Akumulacija kolesterola također potiče diferencijaciju disfunkcionalnih restaurativnih makrofaga koji opstaju čak i nakon restrikcije kolesterola [121]. Metabolički čimbenici u kombinaciji s kroničnom stimulacijom antigenom također utječu na T-stanice pogodujući jetrenoj akumulaciji CD4+ i CD8+ T-stanica koje eksprimiraju protein boksa visoke mobilnosti (TOX) povezan s odabirom timocita. nuklearni faktor koji dovodi do stjecanja iscrpljenog fenotipa. Značajno, ekspresija TOX-a u efektorskim T-stanicama potiče pojačanu regulaciju inhibicijskih receptora kao što je PD-1 [115]. Istodobno, NASH potiče jetreno obogaćivanje makrofaga povezanih s tumorom (TAMs) koji pokazuju visoku ekspresiju PD-L1 koji vezanjem na PD-1 na efektorskim T stanicama transducira imunosupresivne signale [122] (Slika 2). Osim učinaka na limfocite, pretpostavljeno je da okruženje NASH jetre pogoduje regrutiranju mijeloidnih supresorskih stanica (MDSC) [123]. MDSC su heterogena populacija nezrelih mijeloidnih stanica koje pokazuju varijabilno stanje diferencijacije. MDSC se sastoje od dvije glavne subpopulacije poznate kao monocitni MDSC (M-MDSC) i granulocitni ili polimorfonuklearni MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC dijele zajedničke fenotipske karakteristike s monocitima, dok PMN-MDSC s neutrofilima [124]. Bez obzira na njihovu potklasifikaciju, MDSC igraju ključnu ulogu u tumorskom mikrookruženju (TME) vršeći imunosupresivne funkcije kroz proizvodnju nekoliko čimbenika uključujući arginazu 1 (Arg1), inducibilnu sintazu dušikovog oksida (iNOS), indoleamin 2,3- dioksigenaza 1 (IDO1), TGF, IL-10 i ROS [124]. Osim toga, lučenjem faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), prokineticina 2 (Prok2) i matrične metaloproteinaze 9 (MMP9) MDSC potiču remodeliranje tkiva i angiogenezu, čime se održava rast tumora. Zanimljivo je da su MDSC-ovi povećani u NASH jetri kao i u NASH-HCC [123,125] budući da upala niskog stupnja i metabolički poremećaji stimuliraju aktivaciju kinaze povezane sa staničnim ciklusom (CCRK)/cilj rapamicinskog kompleksa 1 (mTORC1) kod sisavaca. koji pospješuje regrutiranje MDSC (Slika 1). Konačno, kronična ozljeda tkiva kod NASH-a snažno je povezana s dubokim remodeliranjem izvanstaničnog matriksa što rezultira fibrozom i cirozom jetre, što je plodno tlo za razvoj raka [16]. U ovom složenom procesu uključeni su brojni čimbenici, a među njima i TGF- 1 koji igra ključnu ulogu podupirući stvaranje ožiljaka na tkivu, ali ima i snažno imunomodulatorno djelovanje [126]. U ovoj perspektivi, TGF- 1 stimulira funkcionalne promjene u neutrofilima koji stječu imunosupresivni fenotip [65] i mogu promicati diferencijaciju Treg [40] (Slika 2). Kao rezultat toga, ekspanzija Treg unutar tumora inhibira funkcionalnu aktivnost efektorskih T-stanica [40]. TGF- 1 također pogoduje prebacivanju makrofaga prema protuupalnom fenotipu koji karakterizira makrofage povezane s tumorom (TAM) [126]. Naposljetku, TGF- 1 pridonosi izotipskom prelasku B-limfocita sa stanica koje proizvode IgM na IgA koje, kao što je gore spomenuto, karakterizira imuno-regulirajuća aktivnost [86,127]. Plazma stanice koje proizvode IgA eksprimiraju inhibitorne molekule kao što je PDL{101}} i luče IL-10, snažan protuupalni citokin koji snažno inhibira citotoksičnu funkciju CD{104}} T stanica [128 ], čime se narušava imunološki nadzor raka kod HCC-a povezanog s NASH [86] (Slika 2). Sve u svemu, ovi podaci snažno ukazuju na to da se zbog metaboličkih poremećaja koji karakteriziraju evoluciju NAFLD/NASH imunološke/upalne reakcije povezane s razvojem HCC-a mogu uvelike razlikovati od onih prisutnih u HCC-u druge etiologije, što možda objašnjava kliničke osobitosti ovih specifičnih tumora.
Čimbenici inducirani hipoksijom (HIF) i upalno mikrookruženje HCC-a povezano s NASH-om
Prethodni odjeljci ocrtali su složenost čimbenika koji utječu na upalu jetre tijekom karcinogeneze povezane s NASH-om. Dodatno pitanje predstavlja uloga hipoksije jetre i čimbenika inducibilnih hipoksijom (HIF) u napredovanju NASH-a i razvoju HCC-a [129-135] (Slika 2). HIF-ovi su skupina evolucijski očuvanih heterodimernih transkripcijskih faktora, članova osnovne obitelji helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), koji reagiraju na promjene u staničnom pO2 reguliranjem ekspresije stotina HIF-ciljnih gena [136–139]. HIF-ovi se tvore od podjedinice (HIF), koja je inducibilna hipoksijom i osjetljiva je na kisik, i konstitutivno izražene podjedinice (HIF). Releji za otkrivanje kisika na dioksigenaze odgovorne za hidroksilaciju specifičnih prolilnih (prolil-hidroksilaze ili PHD) ili asparaginilnih (faktor inhibicije HIF1 ili FIH1) ostataka podjedinice HIF. Pod normoksijom, prolil-hidroksilirani HIF je ubikvitiniran kompleksom E3 ubikvitin ligaze koji sadrži von Hippel-Lindau (VHL) protein koji dovodi do proteasomalne degradacije. U isto vrijeme, HIF hidroksilacija na asparaginilnim ostacima blokira transkripcijsku aktivnost heterodimera. Stanični odgovor na hipoksiju osigurava se progresivnom inhibicijom PHD-a koji su osjetljivi na skromno smanjenje pO2 i/ili blokiranjem aktivnosti FIH1, koja je osjetljiva na teža hipoksična stanja [136-139]. Heterodimer HIF tada može formirati transkripcijski kompleks s ko-aktivatorom cAMP-odzivni element (CREB)-vezujući protein (CBP) i histon acetiltransferaza p300 (p300 HAT) koja se veže za elemente koji reagiraju na hipoksiju (HRE) u promotoru ili pojačivaču sekvence ciljnih gena koji kontroliraju: (i) metabolički prijelaz prema anaerobnoj glikolizi; (ii) unutarstanična regulacija pH; (iii) angiogeneza i vazodilatacija; (iv) preživljavanje, proliferacija i matičnost/diferencijacija; i (v) upalne reakcije [136-139].
Osim fizioloških funkcija, HIF-kontrolirani ciljni geni također su kritični u procesu karcinogeneze u mnogim organima uključujući jetru. Doista, sve veći broj podataka ukazuje na ulogu HIF-ova u regulaciji angiogeneze HCC-a, prijelaza epitela u mezenhim, metastaza i metaboličkog reprogramiranja [133-135,140,141]. U HCC-u ciljni geni HIF-a aktiviraju se ne samo hipoksijom, već i nekoliko različitih signala neovisnih o hipoksiji, uključujući čimbenike rasta, citokine, metabolički ili oksidativni stres i aktivaciju onkogena putem 'nekanonske regulacije HIF-a' signalnih putova [142,143]. Ovi mehanizmi mogu biti relevantni budući da, kao što su nedavno raspravljali Cramer i Vaupel [144], do sada nije dostupno pouzdano mjerenje pO2 u ljudskom HCC-u, iako određene karakteristike ovih tumora kao što su hipervaskularnost, nekrotična područja i otpornost na terapiju mogu sugerirati da prisutnost teške hipoksije u humanom HCC [144]. Iz dostupnih podataka proizlazi da aktivacija HIF-1 može pridonijeti razvoju tumora stimuliranjem stanične proliferacije, metaboličkih promjena, angiogeneze, invazije raka i metastaza [145,146]. Nasuprot tome, doprinos HIF-2 razvoju HCC-a slabije je karakteriziran [147-150] unatoč tome što aktivacija HIF-2 doprinosi rezistenciji HCC-a na kemoterapiju [151]. Nadalje, in vitro podaci sugeriraju da obaranje HIF-1 pojačava ekspresiju HIF-2 i obrnuto [152]. Međutim, većina ovih rezultata dolazi iz studija bez naznaka etiologije tumora ili se odnosi na HCC-ove povezane s virusom. Karakterizacija uloge HIF-a u NAFLD/NASH pokazala je da su HIF-2 regulirani geni uključeni u sintezu/unos masnih kiselina i skladištenje lipida [153,154]. Delecija HIF-2 specifična za hepatocite poboljšava masnu jetru, oštećenje parenhima i lobularnu upalu kod NASH-a, ublažavajući evoluciju bolesti do fibroze [155]. Ovi su rezultati u skladu s opažanjem da je aktivacija HIF-2 ključna značajka NAFLD-a kod ljudi u korelaciji s prevalencijom fibroze [154]. Štoviše, izvijestili smo da je HIF-2 prekomjerno izražen u dvije trećine HCC-a koji se razvija u bolesnika s NAFLD-om, pri čemu HIF-2 nuklearna lokalizacija prevladava u HCC-u koji potječe iz cirotične jetre [14]. Važnost HIF-2 dodatno je podržana eksperimentima induciranja HCC-a izvedenih iz NASH-a kod miševa s defektom za HIF-2 hepatocita (hHIF-2 −/− miševi). Kod ovih životinja smanjenje HIF-2 prepolovljuje broj i veličinu HCC nodula u usporedbi s miševima divljeg tipa [14]. Takav učinak povezan je s indukcijom p21 i p53 u stanicama raka, što ukazuje da HIF-2 hepatocita može izravno pospješiti proliferaciju i preživljavanje stanica raka (Slika 1) [14]. Isti eksperimenti također pokazuju da nedostatak HIF-2 u parenhimskim stanicama smanjuje HCC TAM infiltraciju kao i PDL-1 transkripte [14]. Iako studija Imtiyaza i sur. [156] pokazalo je da HIF2 makrofaga modulira ekspresiju CXCR4, M-CSFR i fibronektina 1 (FN1) pogodujući infiltraciji tumora makrofaga, naši podaci sugeriraju mogući dodatni doprinos čimbenika izvedenih iz hepatocita u moduliranju regrutiranja TAM-a u HCC-ovima koji potječu iz NASH-a. . Zapravo smo pokazali da SerpinB3 (SB3), HIF2 -regulirani inhibitor serin proteaze, djeluje kao proupalni medijator u napredovanju eksperimentalnog NASH-a stimulirajući infiltraciju TREM-2+ makrofaga i gore -regulacija proupalnih citokina [157]. Zanimljivo je da kod ljudi ekspresija NASH-HCC HIF-2 značajno korelira s ekspresijom SB3, dok u eksperimentalnim modelima interferencija s HIF-2 hepatocita utječe na ekspresiju SB3 [155]. Međutim, SB3 nije jedini HIF-2 -regulirani posrednik kojeg proizvode hepatociti jer u NASH jetri HIF-2 stimulira izlučivanje histidinom bogatog glikoproteina (HRG) koji igra ulogu u održavanju jetrene upale [155 ]. Trenutačno su mehanizmi pomoću kojih SB3 može potaknuti regrutiranje makrofaga u HCC i moguće međudjelovanje između SB3 i HRG još uvijek slabo opisani. HIF1 bi mogao imati dodatne uloge u moduliranju funkcije TAM u HCC-u kao Wu et al. [158] izvijestili su da HIF1 u bolesnika s HCC-om stimulira ekspresiju makrofaga proupalnog modulatora aktivirajućeg receptora izraženog na mijeloidnim stanicama-1 (TREM-1) i da TREM-1 pozitivne TAM-ove regrutiraju imunosupresivne reakcije na HCC, što dovodi do smanjene infiltracije CD8+ T-stanica i lošeg preživljavanja. Sukladno tome, blok TREM-1 pozitivnih TAM-ova poništava imunosupresiju i otpornost na anti-PDL1 u HCC [158]. Dodatne poveznice koje se odnose na HIF1, NASH i HCC proizlaze iz studija na miševima koji su djelomično defektni za gen SART1 koji kodira za novu HIF-1 ubikvitin ligazu neovisnu o kisiku, nazvanu čimbenik povezan s hipoksijom (HAF), koji je odgovoran za selektivna razgradnja HIF-a neovisna o kisiku-1 [159]. Muški miševi SART1+/− spontano razvijaju HCC povezan s NASH-om u kombinaciji sa značajnom regulacijom HIF-a-1 u imunološkim stanicama koje cirkuliraju i infiltriraju jetru, ali ne i u hepatocitima. Makrofagi ovih miševa pokazuju povećanu proizvodnju citokina CCL5 što dovodi do povećane infiltracije neutrofila, a neutralizacija CCL5 smanjuje i infiltraciju neutrofila i razvoj HCC-a u SART1+/− [160]. Ovi rezultati su u skladu s idejom da HIF1 može održati preživljavanje neutrofila u uvjetima hipoksije putem NF-kB signalizacije [161] i da stanice raka mogu regrutirati te leukocite lučenjem nekoliko kemokina [162]. Zanimljivo je da HIF1 također može doprinijeti N2 polarizaciji neutrofila [108], dok deplecija neutrofila posredovana antitijelima smanjuje razvoj HCC-a u miševa [163]. Što se više odnosi na HCC povezan s NASH-om, gubitak nfkb1 potiče neutrofiliju i kronično oštećenje jetre povezano sa starenjem povezano s masnom jetrom, fibrozom i razvojem HCC-a [163]. MDSC predstavljaju još jednu staničnu populaciju koju HIF potencijalno mogu modulirati u HCC-u jer su MDSC-i otkriveni uglavnom u hipoksičnim regijama humanog HCC-a [164]. Sukladno tome, objavljeno je da HIF1 aktivira MDSC-ove povezane s tumorom, što rezultira supresijom i antigen-specifičnih i ne-antigen-specifičnih T-stanica [165] putem ekspresije PD-L1 [166]. Bez obzira na to, znanje o relativnim ulogama HIF-1 i HIF-2 u moduliranju upalne/imunološke funkcije stanica u NASH-u i HCC-u povezanom s NASH-om još uvijek je uvelike nepotpuno, a buduće studije u ovom području su jako zaslužne .
dobrobiti dodatka cistanche-kako ojačati imunološki sustav
Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta
【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Zaključak i perspektive
Posljednjih godina doprinos specifičnih imunoloških/upalnih mehanizama u podršci evoluciji NAFLD/NASH u HCC je dobio sve veći interes, a sve više podataka je rasvijetlilo uključenost različitih podskupova mijeloičnih i limfocitnih stanica. Nadalje, novi dokazi pokazuju da te stanice poprimaju osebujne fenotipove u okruženju tumora koji bi mogli snažno utjecati na njihovo ponašanje tijekom napredovanja bolesti i u procesu karcinogeneze. Međusobno djelovanje između različitih populacija jetrenih stanica također je pod snažnim utjecajem bakterijskih proizvoda koji potječu iz crijeva, metaboličkih/prehrambenih signala i hipoksije. Ti su čimbenici vjerojatno sposobni modulirati stanične odgovore na suprotne načine, što možda objašnjava zašto imunološke/upalne stanice mogu održati razvoj HCC-a podržavajući kroničnu upalu i u isto vrijeme favorizirajući izbjegavanje imunološkog sustava stanica raka. Razumijevanje ove složenosti predstavljat će izazov za istraživače u ovom području u sljedećim godinama. Utjecaj ovih studija na dijagnozu i liječenje HCC-a povezanog s NASH-om već je primjetan, objašnjavajući moguće razloge slabog odgovora na inhibitore imunoloških kontrolnih točaka uočenih u ovih bolesnika. Iz ovoga je moguće predvidjeti da će detaljnije informacije o djelovanju imunoloških/upalnih stanica u karcinogenezi povezanoj s NASH-om dovesti do inovativnih terapija prilagođenih ovom obliku HCC-a.
Reference
1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. i sur. (2018) Globalni teret NAFLD-a i NASH-a: trendovi, predviđanja, čimbenici rizika i prevencija. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109
2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. i sur. (2018.) Modeliranje opterećenja NAFLD bolesti u Kini, Francuskoj, Njemačkoj, Italiji, Japanu, Španjolskoj, Ujedinjenom Kraljevstvu i Sjedinjenim Državama za razdoblje 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036
3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. i sur. (2020.) George1 J. Nova definicija bolesti masne jetre povezane s metaboličkom disfunkcijom: međunarodna konsenzusna izjava stručnjaka. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039
4 Powell, EE, Wong, VW i Rinella, M. (2021.) Nealkoholna masna bolest jetre. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3
5 Villanueva, A. (2019) Hepatocelularni karcinom. N. engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263
6 Huang, DQ, El-Serag, HB i Loomba, R. (2021.) Globalna epidemiologija HCC-a povezanog s NAFLD-om: trendovi, predviđanja, čimbenici rizika i prevencija. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6
7 Shah, PA, Patil, R. i Harrison, SA (2023.) Hepatocelularni karcinom povezan s NAFLD-om: rastući izazov. Hepatologija 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542
8 El Jabbour, T., Lagana, SM i Lee, H. (2019.) Najnovije informacije o hepatocelularnom karcinomu: pregled patologa. World J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653
9 Valenti, L., Pedica, F. i Colombo, M. (2022.) Posebnosti hepatocelularnog karcinoma kod nealkoholne masne bolesti jetre. Kopati. Liver Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023
10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu ´e-Gili, M., Torres-Martin, M., et al. (2021) Molekularna karakterizacija hepatocelularnog karcinoma u bolesnika s nealkoholnim steatohepatitisom. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049
11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ i Karin, M. (2019.) Pretklinički modeli za proučavanje HCC-a potaknutog NASH-om: koliko su korisni? Cell Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012
12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K., et al. (2014.) Metabolička aktivacija intrahepatičkih CD8+ T stanica i NKT stanica uzrokuje nealkoholni steatohepatitis i rak jetre putem razgovora s hepatocitima. Stanica raka. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003
13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. i sur. (2016) IL-17A povezan s metaboličkom upalom uzrokuje nealkoholni steatohepatitis i hepatocelularni karcinom. Stanica raka. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020
14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022.) Brisanje HIF2 specifično za hepatocite sprječava karcinogenezu jetre povezanu s NASH-om smanjenjem proliferacije stanica raka. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002
15 Yang, YM, Kim, SY i Seki, E. (2019.) Upala i rak jetre: molekularni mehanizmi i terapeutski ciljevi. Semin. Liver Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806
16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. i Heikenwalder, M. (2019.) Od NASH-a do HCC-a: trenutni koncepti i budući izazovi. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7
17 Heymann, F. i Tacke, F. (2016.) Imunologija u jetri – od homeostaze do bolesti. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200
18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. i sur. (2021) Crijevna barijera i propusnost u zdravlju, pretilosti i NAFLD-u. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083
19 Hughey, CC, Puchalska, P. i Crawford, PA (2022.) Integriranje doprinosa mitohondrijskog oksidativnog metabolizma lipotoksičnosti i upali u patogenezi NAFLD-a. Biochim. Biophys. Acta Mol. Ćelija. Biol. Lipidi 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209
20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. i sur. (2021) Razumijevanje uloge crijevnog mikrobioma i mikrobnih metabolita u nealkoholnoj masnoj jetrenoj bolesti: trenutni dokazi i perspektive. Biomolekule 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056
21 Pan, Y. i Zhang, X. (2022.) Prehrana i crijevni mikrobiom kod masne jetre i s njom povezanog raka jetre. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713
22 Carter, JK i Friedman, SL (2022.) Interakcije zvjezdastih stanica jetre i imunološkog sustava u NASH-u. Ispred. Endocrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940
23 Jindal, A., Jagdish, RK i Kumar, A. (2022.) Regeneracija jetre u cirozi. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029
24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T., et al. (2013) Povećano jetreno oksidativno oštećenje DNA u bolesnika s nealkoholnim steatohepatitisom koji razviju hepatocelularni karcinom. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0
25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP i Heikenwalder, M. (2019.) Trombociti u kroničnoj bolesti jetre, od klupe do kreveta. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001
26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Trombocitni GPIb je posrednik i potencijalna intervencijska meta za NASH i kasniji rak jetre. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5
27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. i Akcit, F. (2005.) Srednji volumen trombocita u bolesnika s pretilošću. Int. J. Clin. Vježbajte. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x
28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN i Feldstein, AE (2012.) Srednji volumen trombocita kao marker povećanog kardiovaskularnog rizika u bolesnika s nealkoholnim steatohepatitisom. Hepatologija 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721
29 Brown, GT i McIntyre, TM (2011.) Lipopolisaharidno signaliziranje bez jezgre: kaskade kinaze stimuliraju odvajanje trombocita proupalnih mikročestica bogatih IL-1 -. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623
30 Heijnen, H. i van der Sluijs, P. (2015.) Sekretorno ponašanje trombocita: raznoliko poput granula ... ili ne? J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147
31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. i Minuz, P. (2019.) Izvanstanične vezikule izvedene iz trombocita kao meta antitrombocitnih sredstava. Koji su dokazi? Ispred. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256
32 L¨aubli, H. i Borsig, L. (2010.) Selektini potiču metastaze tumora. Semin. Cancer Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005
33 Sutti, S. i Albano, E. (2020.) Adaptivni imunitet: novi igrač u napredovanju NAFLD-a. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2
34 Yeh, MM, i Brunt, EM (2014.) Patološke značajke bolesti masne jetre. Gastroenterologija 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056
35 Bruzz`ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. i sur. (2018) B2-Odgovori limfocita na antigene proizašle iz oksidativnog stresa doprinose evoluciji nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). Slobodan Radić. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015
36 Ramadori, P., Kam, S. i Heikenwalder, M. (2022.) T stanice: Prijatelji i neprijatelji u patogenezi NASH-a i hepatokarcinogenezi. Hepatologija 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336
37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. i sur. (2021) Aktivacija intrahepatičkih B stanica uzrokovana mikrobiotom pogoršava NASH putem urođene i adaptivne signalizacije. Hepatologija 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755
38 Huby, T. i Gautier, EL (2022.) Značajke nealkoholnog steatohepatitisa posredovane imunološkim stanicama. Nat. Rev. Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3
39 Keenan, BP, Fong, L. i Kelley, RK (2019.) Imunoterapija u hepatocelularnom karcinomu: složeno sučelje između upale, fibroze i imunološkog odgovora. J. Immunother. Rak 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z
40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. i sur. (2021) Regulatorna interakcija T-stanica i izvanstanične zamke neutrofila doprinosi karcinogenezi u nealkoholnom steatohepatitisu. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032
41 Pfister, D., N´u ˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. i sur. (2021) NASH ograničava antitumorski nadzor kod HCC-a liječenog imunoterapijom. Nature 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0
42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. i Feldstein, AE (2018.) Pokretanje i rješavanje upale u NASH-u. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6
43 Krenkel, O. i Tacke, F. (2017.) Makrofagi u nealkoholnoj masnoj bolesti jetre: uzor patogenog imunometabolizma. Semin. Liver Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480
44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. i Savard, C. (2013.) Jetreni kristali kolesterola i krunaste strukture razlikuju NASH od jednostavne steatoze. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876
45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S., et al. (2019) Krajolik međustaničnog preslušavanja u zdravoj i NASH jetri otkriven analizom gena za jednostanični sekretom. Mol. Ćelija. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028
46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Dinamičke promjene u sastavu rezidentnih i regrutiranih makrofaga utječu na remodeliranje tkiva u NASH-u. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626
47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., et al. (2020.) Reprogramiranje epigenetskih krajolika specifično za nišu pokreće raznolikost mijeloidnih stanica u nealkoholnom steatohepatitisu. Imunitet 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001
48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT i sur. (2019) Rješavanje fibrotične niše ciroze ljudske jetre na razini jedne stanice. Nature 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3
49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., et al. (2013.) Struktura slična jetrenoj kruni: jedinstvena histološka značajka u nealkoholnom steatohepatitisu kod miševa i ljudi. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163
50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC i sur. (2017) Kristalizacija kolesterola unutar lipidnih kapljica hepatocita i njezina uloga u mišjem NASH-u. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454
51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M., et al. (2020) Preslušavanje između jetrenih makrofaga i okolnih stanica u nealkoholnom steatohepatitisu. Ispred. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169
52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Ključne značajke okoliša koje potiču rak jetre u odsutnosti ciroze. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2
53 Benechet, AP i Iannacone, M. (2017.) Determinante dinamike T-stanica hepatičkog efektora CD8+. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011
54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. i sur. (2022) Integrirana analiza naglašava imunosupresivnu ulogu TREM2+ makrofaga u hepatocelularnom karcinomu. Ispred. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367
55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM i sur. (2021) TREM-2 brani jetru od hepatocelularnog karcinoma putem višefaktorskih zaštitnih mehanizama. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227
56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP i Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021.) Trem-2 potiče pojavu restorativnih makrofaga i endotelnih stanica tijekom oporavka od jetre oštećenje tkiva. Ispred. Immunol. 11, 616044, https://doi.org
