Upala kod akutne ozljede bubrega
Mar 16, 2022
za više informacija:ali.ma@wecistanche.com
Gilbert R. Kinsey i sur
Sažetak
Ishemijsko-reperfuzijska ozljeda (IRI) jedan je od glavnih uzrokaakutna ozljeda bubrega(AKI) i dokazi koji podupiru uključenost i urođene i adaptivne imunosti u bubrežni IRI nakupili su se posljednjih godina. Uz leukocite, endotelne stanice bubrega potiču upalu nakon IRI povećanjem ekspresije adhezijskih molekula i vaskularne propusnosti. Epitelne stanice bubrežnih tubula povećavaju vezanje komplementa i reguliraju receptore slične tollu, a oba dovode do proizvodnje citokina/kemokina u IRI. Aktivacija rezidentnih dendritičnih stanica bubrega, neutrofila koji- -proizvode interferon, infiltrirajućih makrofaga, CD4 plus T stanica, B stanica i nepromjenjivih prirodnih T stanica ubojica uključene su u patogenezu AKI. Složeno međudjelovanje između urođene i adaptivne imunosti kod renalnog IRI-a još uvijek nije u potpunosti shvaćeno, ali je postignut veliki napredak. Ovaj pregled sažima ove nedavne napretke kako bi unaprijedio naše razumijevanje imunoloških mehanizamaakutna ozljeda bubrega.
Ključne riječiUrođeni imunitet; Adaptivni imunitet; Leukociti; Akutno zatajenje bubrega;Akutna ozljeda bubrega
Cistanche--Akutna ozljeda bubrega
Kliknite za cistanche deserticola ma i Cistanche za bolesti bubrega
Uvod
Akutna ozljeda bubrega(AKI) povezana je s visokim stupnjem morbiditeta i mortaliteta, a incidencija ostaje neprihvatljivo visoka. Ishemijsko-reperfuzijska ozljeda (IRI) jedan je od glavnih uzroka AKI(Akutna ozljeda bubrega). Trenutno nije dokazano da farmakološka sredstva mogu spriječiti AKI(Akutna ozljeda bubrega)i stopa smrtnosti pacijenata s teškim AKI(Akutna ozljeda bubrega)nije se smanjio u posljednjim desetljećima [1].
Ishemija i/ili reperfuzija pokreću promjene u vaskularnim endotelnim stanicama, tubularnim epitelnim stanicama i leukocitima koje rezultiraju gubitkom homeostaze imunološkog sustava u bubregu [2-6]. Upala koja nastaje dovodi do smrti stanica parenhima bubrega i u teškim slučajevima AKI(Akutna ozljeda bubrega)Upalni odgovor može biti posredovan s dva različita, ali povezana kraka imunološkog sustava: urođeni i adaptivni imunitet. Urođeni imunološki sustav se aktivira vrlo rano u infektivnim ili upalnim stanjima na način koji nije specifičan za antigene i sastoji se od neutrofila, monocita/makrofaga, dendritičnih stanica (DCS), prirodnih stanica ubojica (NK) i prirodnih T (NKT) stanica. Nasuprot tome, adaptivni imunološki sustav postaje osjetljiv na specifične antigene (od patogena ili mrtvih vlastitih stanica) tijekom nekoliko dana i uključuje sazrijevanje DC i prezentaciju antigena, proliferaciju i aktivaciju CD4 i CD8 T limfocita i interakcije T i B limfocita. Leukociti kao što su DC i makrofagi igraju ključnu ulogu u obje vrste imuniteta proizvodnjom proupalnih citokina i prezentiranjem antigena limfocitima. Dokazi koji podupiru uključenost i urođene i adaptivne imunosti u IRI bubrega nakupili su se posljednjih godina. Ovaj pregled će istaknuti neke od novih koncepata u imunološkim mehanizmima AKI izazvane ishemijom(Akutna ozljeda bubrega).
Bubrežna vaskularna
Endotel Jedan od ranih događaja u bubrežnom IRI je aktivacija endotela koja dovodi do povećanja invaskularne propusnosti [7] što potiče ekstravazaciju leukocita u bubreg. Brodskyet al. [8] pokazalo je da je nakon bubrežne IRI došlo do gubitka endotelnih stanica iz aferentnih arteriola i prekida kontakta endotelnih stanica, učinak je poništen prijenosom endotelnih stanica [8] ili liječenjem sfingozin-1-fosfatnim analognim predlijekom , FTY-720 [9]. Osim promjena u integritetu sloja endotelnih stanica bubrežne vaskulature, IRI regulira ekspresiju adhezijskih molekula koje olakšavaju interakcije leukocita i endotelnih stanica. Ekspresija unutarstanične adhezijske molekule 1 (ICAM-1) povećava se u bubregu 1 sat nakon IRI, a miševi bez ICAM-1 zaštićeni su od bubrežnog IRI [4]. Adhezija leukocita na endotelne stanice dovodi do upale i širenja stanične ozljede. Dodatno, bubrežne endotelne stanice pojačavaju ekspresiju CX3CL1 (fraktalkina), aliganda za CX3CR1 receptor koji je visoko izražen na makrofazima koji posreduje u regrutaciji makrofaga u upaljenom bubregu i predtretmanu s neutralizirajućim CX3CR1 Smanjio težinu AKI(Akutna ozljeda bubrega)[10]. Stoga endotel igra važnu ranu ulogu u upalnom odgovoru na oštećenje bubrega potičući nakupljanje leukocita.
Cistanche--Akutna ozljeda bubrega
Bubrežni tubularni
Epitel Nekoliko je studija pokazalo da tubularne epitelne stanice (TEC) imaju proupalnu ulogu u IRI bubrega. Normalno, epitelne stanice koje oblažu proksimalne tubule bubrega eksprimiraju inhibitor komplementa Crry prvenstveno na bazolateralnoj membrani [2]. Nakon bubrežnog IRI, Crry se redistribuira dalje od bazolateralne površine stanice, što dopušta taloženje C3 na tubularni epitel [2]. Kao podrška zaštitnoj ulozi za proksimaltubularnu ekspresiju Crryja, miševi s manjkom Crryja su osjetljiviji na IRI bubrega [2]. Aktivacija komplementa, alternativnim putem, potrebna je za proizvodnju proupalnih kemokina, makrofagnog upalnog faktora{{6 }} (MIP-2) i kemokina izvedenog iz keratinocita (KC) epitelom bubrežnih tubula nakon IRI [11]. Ovi kemokini privlače neutrofile i makrofage do ozlijeđenog bubrega. Druga nedavna studija pokazala je da je toll-like receptor 4 (TLR4) pojačano reguliran u TEC-ovima nakon IRI-a i da je nedostatak TLR4 na parenhimskim stanicama bubrega bio učinkovitiji u sprječavanju IRI-a bubrega nego nedostatak TLR4 na stanicama izvedenim iz koštane srži [12]. TLR su obitelj receptora za prepoznavanje uzoraka koji otkrivaju motive patogena i materijala domaćina koji se oslobađa tijekom ozljede, a koji su važni za aktivaciju urođenog imuniteta. Nedostatak TLR4 prigušio je IRI-induciranu proizvodnju proupalnih citokina i kemokina i inhibirao akumulaciju makrofaga i neutrofila [12]. Slično istraživanje pokazalo je, koristeći himere koštane srži, da nedostatak ekspresije TLR2 na stanicama parenhima bubrega također inhibira bubrežni IRI, a proizvodnja proupalnih citokina u bubrezima smanjena je u TLR2−/− miševa u usporedbi s divljim tipom kontrola [13]. Molekule kao što su skupina visoke pokretljivosti B1 (HMGB1), proteini toplinskog šoka, hijaluronan i biglikan koji se oslobađaju iz oštećenih tkiva aktiviraju TLR i dovode do nizvodne aktivacije transkripcijskih faktora koji reguliraju ekspresiju gena za preživljavanje ili proupalnih citokina i kemokina. TLR-ovi eksprimirani na endotelnim stanicama i epitelnim stanicama uključeni su u IRI bubrega preko MyD88-ovisnih i neovisnih putova [14]. Ove studije naglašavaju važnu ulogu endotelnih i epitelnih stanica bubrega u upali AKI(Akutna ozljeda bubrega).
Neutrofili
Neutrofili brzo reagiraju na ozljedu i važni su medijatori urođenog imuniteta. Prianjanje neutrofila na vaskularni endotel ključni je rani proces u započinjanju oštećenja ishemijskih tkiva. Neutrofili reagiraju na invaziju patogena ili fagocitozom ili otpuštanjem granula koje sadrže proteaze i druge enzime, koji stvaraju reaktivne kisikove vrste. U upalnim stanjima, degranulacija neutrofila može dovesti do uništenja normalnih vlastitih stanica u upaljenom tkivu. Jedno od obilježja bubrežnog IRI-ja, na mišjim modelima, je nakupljanje neutrofila u postishemičnom bubregu [3,4,12], a smanjenje broja neutrofila sprječava AKI(Akutna ozljeda bubrega)[4]. Naš laboratorij je pokazao da blokiranje uzvodne aktivacije invarijantnih NKT (iNKT) stanica (vidi dolje) sprječava bubrežno nakupljanje neutrofila koji proizvode IFN- - i disfunkciju bubrega nakon IRI-ja u miševa [3]. Ove studije sugeriraju uključenost neutrofila u patogenezu disfunkcije bubrega u široko korištenom mišjem modelu AKI izazvanog IRI-om(Akutna ozljeda bubrega). Nadalje, aktivacijom i infiltracijom neutrofila mogu upravljati drugi leukociti, kao što su iNKT stanice. Nasuprot tome, studije na drugim vrstama (zečevi i štakori) nisu izvijestile o ekstenzivnom nakupljanju neutrofila ili zaštitnim učincima smanjenja neutrofila kod blagog ili teškog IRI bubrega [15].
Cistanche--Akutna ozljeda bubrega
Makrofagi
Makrofagipotječu od monocita u krvi i nazvani su po svojoj ulozi asfagociti. Uz fagocitozu, makrofagi proizvode proupalne citokine koji mogu stimulirati aktivnost drugih leukocita [Li i Okusa, neobjavljeno. podaci; 16]. Makrofagi se infiltriraju u ozlijeđeni bubreg ubrzo nakon neutrofila (unutar 1 h od reperfuzije), a ova infiltracija je posredovana CCR2 [Li i Okusa, neobjavljeno. podaci] i CX3CR1 signalni putovi [10]. Ovi makrofagi imaju jasan F4/80lowLy6ChighGR-1 plus CX3CR1low 'upaljeni' fenotip [Li i Okusa, neobjavljeno. podaci; 16]. Deplecija makrofaga bubrega i slezene, korištenjem liposomalnog klodronata, prije bubrežne IRI spriječila je AKI(Akutna ozljeda bubrega)i adaptivni prijenos makrofaga rekonstituiranog AKI(Akutna ozljeda bubrega)[5]. Intracelularno bojenje citokina makrofaga koji infiltriraju bubreg protočnom citometrijom pokazalo je da su ti leukociti značajni proizvođači citokina IL-1, IL-6, IL-12p40/70 i TNF- [Li i Okusa, neobjavljen podataka]. Drugo istraživanje identificiralo je ekspresiju IL-6 u intersticijskim makrofagima vanjske medule bubrega insitu hibridizacijom 4 h nakon IRI [16]. Povećano obilje IFN-a iz iNKT stanica i neutrofila pruža moćnu stimulaciju za aktivaciju makrofaga rano u IRI.
Dendritičke stanice
DC su važna poveznica između urođenog i adaptivnog imuniteta i njihove uloge u AKI(Akutna ozljeda bubrega)nije u potpunosti shvaćeno. CD11c plus MHC klase II plus DC su najobilnija podskupina leukocita u normalnom mišjem bubregu što ukazuje na važnu ulogu u bubrežnom imunitetu i upali. Nakon stimulacije, DC se mogu pretvoriti u tip zrele stanice karakteriziran visokim razinama glavnog histokompatibilnog kompleksa klase II (klasa MCH II) i kostimulatorne molekule i nizak fagocitni kapacitet. Zreli DC su specijalizirani za aktivaciju T stanica. Međutim, DC su također važni u urođenom imunološkom odgovoru otpuštanjem proupalnih čimbenika, interakcijom s NKT stanicama putem CD40–CD40L i predstavljanjem glikolipida putem CD1d molekule za aktiviranje NKT stanica. Dong i sur. [17] pokazali su da nakon IRI bubrežni DC stvaraju proupalne citokine/kemokine TNF, IL-6, MCP-1 i RANTES, te da je deplecija DC prije IRI značajno smanjila razine TNF-a u bubrezima proizveden nakon IRI. IL-12 i njegov novi član obitelji IL-23 uglavnom se proizvode od aktiviranih DC-a i makrofaga, a njihovi nizvodni citokini IFN- i IL-17, povezani s aktivacijom makrofaga i regrutiranjem neutrofila, mogu pojačati imunološki odgovor nakon reperfuzije bubrega. Ovi rezultati sugeriraju ulogu urođenog odgovora DC u AKI. U zasebnoj studiji, pokazalo se da DC prometuju do bubrežnih drenažnih limfnih čvorova nakon IRI i induciraju proliferaciju T stanica na način specifičan za antigene, što implicira bubrežne DC u adaptivnom imunološkom odgovoru na IRI [18]. Iako ove studije snažno upućuju na to da DC igraju važnu ulogu u AKI izazvanom ishemijom, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se odredio učinak deplecije specifičnog DC-a u AKI izazvanom IRI. Korištenje genetski modificiranog miša u kojem je DC-specifični površinski protein CD11c konjugiran s ljudskim receptorom toksina difterije (CD11c-DTR miš) trebala bi olakšati studije smanjenja DC-a i ponuditi bolji uvid u ulogu bubrežnih DC-a u IRI.
Limfociti
Limfociti su glavni posrednici adaptivnog imuniteta. Prezentacija antigena putem APC-a, u prisutnosti dovoljne ko-stimulacije, uzrokuje ekspanziju i aktivaciju T-stanica s T-staničnim receptorom (TCR) specifičnim za predstavljeni antigen. B stanice ne zahtijevaju prezentaciju antigena; naprotiv, oni prepoznaju topive antigene koje progutaju i obrađuju kako bi T stanicama predstavili TCR specifičan za isti antigen. Interakcija B i T stanica stimulira B stanice na stvaranje protutijela specifičnih za antigen. Drugi antigeni mogu inducirati proizvodnju protutijela u odsutnosti sudjelovanja T stanica. Uloga T stanica u patogenezi IRI bubrega utvrđena je na različitim modelima miševa kojima nedostaju određene vrste limfocita [6,19]. U nu/nu miševa (kojima nedostaju CD4 i CD8 T stanice), IRI mjeren razinama kreatinina u serumu i bubrežnom histologijom značajno je smanjen u usporedbi s kontrolama divljeg tipa [19]. Rekonstitucija nu/nu miševa samo s CD4 plus T stanicama, a ne Samo CD8 plus T stanice obnavljaju oštećenje bubrega nakon IRI [19]. Osim toga, RAG-1−/− miševi (bez B i T stanica) također su zaštićeni od IRI i adaptivni prijenos CD4 plus T stanica iz divljeg tipa miševa rekonstituira ozljedu [6]. Važno je da prijenos CD4 plus T stanica iz IFN--/− miševa nije uspio ponovno uspostaviti ozljedu u ovom modelu [6]. Ovi rezultati sugeriraju da CD4 plus T stanice, a posebno IFN-proizveden od ovih stanica, posreduju u ranoj fazi IRI.
Miševi s nedostatkom B stanica (μMT miševi) također su zaštićeni od IRI [20]. Adoptivni prijenos pročišćenih B stanica natrag u ove miševe, međutim, ne obnavlja oštećenje bubrega nakon ishemije [20]. S druge strane, prijenos seruma miševa divljeg tipa doista rezultira višim vrijednostima kreatinina u serumu nakon IRI u usporedbi s miševima μMT bez prijenosa seruma [20]. Autori sugeriraju da nedostatak cirkulirajućeg čimbenika, vjerojatno imunoglobulina, može biti odgovoran za zaštitu opaženu kod miševa s nedostatkom B stanica.
Drugi su istraživači izvijestili o nedostatku zaštite od IRI kod RAG-1−/− miševa [21,22]. Burne-Taney et al. [22] izvijestili su da dok RAG-1−/− miševi nisu bili zaštićeni od IRI, RAG-1−/− miševi rekonstituirani samo s T ili B stanicama bili su zaštićeni. Razlozi za odstupanje između laboratorija u rezultatima pomoću RAG-1−/− miševa trenutno su nejasni i ne mogu se objasniti razlikama u sojevima [21,22]. Moguće je da u nekim modelima kombinirani nedostatak T i B stanica dovodi do povećanog urođenog imunološkog odgovora [22].
Cistanche--Akutna ozljeda bubrega
Invariant Natural Killer
T-stanice Nekoliko je studija pokazalo da su CD4 plus T-stanice uključene u bubrežni IRI (vidi gore). Međutim, smatra se da konvencionalne CD4 plus T-stanice igraju ulogu u antigen-specifičnom, adaptivnom imunitetu koji zahtijeva 2-4 dana za obradu T-stanica, vremenski tijek koji ne može objasniti terapeutski, urođeni imunološki odgovor nakon IRI. NKT stanice su jedinstveni podskup T limfocita s površinskim receptorima i funkcionalnim svojstvima zajedničkim s konvencionalnim T stanicama i NK stanicama. Invarijantne NKT stanice posjeduju očuvani invarijantni TCR (V 14/J 18 i V 8.2, V 2 ili V 7) zajedno s Marker NK stanica NK1.1. Za razliku od konvencionalnih T stanica, TCR NKT stanica ne stupa u interakciju s peptidnim antigenom predstavljenim klasičnom MHC-klasom I ili II, nego prepoznaje glikolipide predstavljene molekulom sličnom klasi I, CD1d. Glikolipid, galaktozilceramid, je najučinkovitiji aktivator za iNKT stanice. Najznačajnije svojstvo iNKT stanica je njihova sposobnost da brzo proizvode velike količine citokina, uključujući Th1-tip (IFN-, TNF) i Th2-tip (IL-4, IL{{20 }}) u isto vrijeme unutar 1-2 h. Brzi odgovor iNKT stanica nakon aktivacije može pojačati i regulirati funkciju DC-a, regulatornih T-stanica, NK i B-stanica, kao i konvencionalnih T-stanica, te tako povezati urođeni i adaptivni imunitet. Nedavno otkriće našeg laboratorija je da rani IRI (30 minuta nakon reperfuzije) dovodi do povećanja aktiviranih CD4 plus CD69 plus stanica i da je broj iNKT stanica koje proizvode IFN- -u bubrezima značajno povećan nakon 3 sata reperfuzije u usporedbi s lažno operiranim miševima [3]. U ovoj vremenskoj točki također postoji značajan porast regrutiranja IFN- plus neutrofila u IRI bubregu. Blokada aktivacije NKT stanica s anti-CD1dmAb, deplecija NKT stanica s anti-NK1.1 mAb u miševa divljeg tipa ili uporaba miševa s nedostatkom iNKT stanica (J 18−/−) inhibiralo je nakupljanje IFN{{ 39}}proizvodnju neutrofila nakon IRI i sprječavanje AKI(Akutna ozljeda bubrega)[3]. S obzirom da (1) postoji velika razlika između vremena zaštite uočenog kod miševa s nedostatkom CD4 plus T stanica i vremena konvencionalne aktivacije T stanica, (2) IFN- −/− CD4 plus T stanice ne rekonstituiraju ozljedu u RAG-1−/− miševa, i (3) mišja populacija CD4 plus T stanica sadrži iNKT stanice koje se mogu aktivirati u roku od nekoliko sati, trenutni nalazi sugeriraju da su iNKT stanice glavni ranodjelujući CD4 plus tip stanica u bubrežnom IRI . CD1d ograničene NKT stanice uključuju NKT stanice tipa I (iNKT) i NKT stanice tipa II; uloga NKT stanica tipa II u IRI bubrega nije ispitana.
Zaključci
Tijekom prošlog desetljeća pojavili su se mnogi novi koncepti u ulozi upale u AKI(Akutna ozljeda bubrega)pojavili su se (sl. 1). Među njima su proupalne promjene u endotelnim i epitelnim stanicama bubrega. Osim toga, komplement, TLR i brojni citokini i kemokini jasno su uključeni u pojačavanje imunološkog odgovora na oštećenje bubrega. Složena međuigra između urođene i adaptivne imunosti kod IRI bubrega još uvijek nije u potpunosti shvaćena, ali je u tom području postignut napredak. Kritične rane uloge neutrofila, makrofaga i T i B i NKT stanica utvrđene su u mišjim modelima AKI(Akutna ozljeda bubrega). Konačno, ovi novi koncepti mogu dovesti do novih ciljeva za razvoj klinički relevantnih strategija liječenja AKI.
Sl. 1.
Upalna uloga stanica koštane srži i stanica bubrega u AKI(Akutna ozljeda bubrega). Ishemija-reperfuzija izaziva promjene u leukocitima, endotelnim stanicama i tubularnim epitelnim stanicama koje rezultiraju upalom bubrega i posreduju AKI(Akutna ozljeda bubrega). Stanice koje potječu iz koštane srži kao što su iNKT stanice [3], neutrofili (PMN [3,4,12]) i makrofagi (MØ [16]) nakupljaju se u bubrezima, aktiviraju se i proizvode proupalne citokine (tj. IFN - proizvodnja od strane iNKT stanica i PMN [3]). IRI oštećuje endotelne stanice što dovodi do povećane vaskularne propusnosti [8,9] i ekspresije adhezijskih molekula kao što su ICAM-1 [4] i fraktalkin [10]. Ove promjene olakšavaju nakupljanje leukocita u bubregu. Bubrežne dendritične stanice proizvode citokine i kemokine [17] i putuju do drenažnog limfnog čvora bubrega i prezentiraju antigene T stanicama [18]. Tubularne epitelne stanice pokazuju povećano taloženje komplementa [2] i pojačavaju ekspresiju toll-like receptora (TLR [12,13]), a oba posreduju u proizvodnji kemokina i citokina u ozlijeđenom bubregu [11-13]. Promjene u svakoj vrsti stanica izravno ili neizravno utječu na ostale stanice uključene u poticanje upale nakon IRI bubrega. Ove interakcije između stanica bubrega i koštane srži te između urođene i adaptivne imunosti pokazuju složenu prirodu upale povezane s AKI.
Priznanja
Ovaj rad je podržan potporama Nacionalnog instituta za zdravlje RO1 DK56223, RO1 DK62324 i RO1DK06595.
Cistanche--Akutna ozljeda bubrega
Od: ' Upala uAkutna ozljeda bubrega' od straneGilbert R. Kinsey i sur.
---Nephron Exp Nephrol. 2008.; 109(4): e102–e107. doi:10.1159/000142934
Reference
1. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Akutno zatajenje bubrega. N Engl J Med 1996;334:1448-1460. [PubMed: 8618585]
2. Thurman JM, Ljubanović D, Royer PA, Kraus DM, Molina H, Barry NP, Proctor G, Levi M, Holers VM. Promijenjena bubrežna tubularna ekspresija inhibitora komplementa crry dopušta aktivaciju komplementa nakon ishemije/reperfuzije. J Clin Invest 2006;116:357–368. [PubMed: 16444293]
3. Li L, Huang L, Sung SS, Lobo PI, Brown MG, Gregg RK, Engelhard VH, Okusa MD. Aktivacija NKT stanica posreduje u proizvodnji IFN-gama neutrofila i bubrežnoj ishemiji-reperfuzijskoj ozljedi. J Immunol 2007;178:5899-5911. [PubMed: 17442974]
4. Kelly KJ, Williams WW Jr, Colvin RB, Meehan SM, Springer TA, Gutierrez-Ramos JC, Bonventre JV. Miševi s nedostatkom međustanične adhezijske molekule-1- zaštićeni su od ishemijske ozljede bubrega. J Clin Invest 1996;97:1056-1063. [PubMed: 8613529]
5. Day YJ, Huang L, Ye H, Linden J, Okusa MD. Bubrežna ishemija-reperfuzijska ozljeda i zaštita tkiva posredovana receptorom adenozina 2a: uloga makrofaga. Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F722–F731. [PubMed: 15561971]
6. Day YJ, Huang L, Ye H, Li L, Linden J, Okusa MD. Bubrežna ishemija-reperfuzijska ozljeda i zaštita tkiva posredovana receptorom adenozina 2a: uloga CD4 plus T stanica i IFN-gama. J Immunol 2006;176:3108-3114. [PubMed: 16493070]
7. Sutton TA, Mang HE, Campos SB, Sandoval RM, Yoder MC, Molitoris BA. Ozljeda mikrovaskularnog endotela bubrega mijenja funkciju barijere nakon ishemije. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285:F191–F198. [PubMed: 12684225]
8. Brodsky SV, Yamamoto T, Tada T, Kim B, Chen J, Kajiya F, Goligorsky MS. Endotelna disfunkcija u ishemijskom akutnom zatajenju bubrega: spašavanje transplantiranim endotelnim stanicama. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F1140–F1149. [PubMed: 11997331]
9. Awad AS, Ye H, Huang L, Li L, Foss FW Jr, Macdonald TL, Lynch KR, Okusa MD. Selektivna aktivacija receptora sfingozina 1-fosfata 1 smanjuje ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu u bubrezima miševa. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F1516–F1524. [PubMed: 16403835]
10. Oh DJ, Dursun B, He Z, Lu L, Hoke TS, Ljubanović D, Faubel S, Edelstein CL. Inhibicija fraktalkinskog receptora (CX3CR1) štiti od ishemijskog akutnog zatajenja bubrega kod miševa. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F264–F271. [PubMed: 18003857]
11. Thurman JM, Lenderink AM, Royer PA, Coleman KE, Zhou J, Lambris JD, Nemenoff RA, Quigg RJ, Holers VM. C3a je potreban za proizvodnju CXC kemokina od strane tubularnih epitelnih stanica nakon ishemije/reperfuzije bubrega. J Immunol 2007;178:1819-1828. [PubMed: 17237432]
12. Wu H, Chen G, Wyburn KR, Yin J, Bertolino P, Eris JM, Alexander SI, Sharland AF, Chadban SJ. Aktivacija TLR4 posreduje u ishemiji/reperfuzijskoj ozljedi bubrega. J Clin Invest 2007;117:2847–2859. [PubMed: 17853945]
13. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S. TLR2 povezan s bubrezima posreduje kod ishemije/reperfuzijske ozljede u bubregu. J Clin Invest 2005;115:2894–2903. [PubMed: 16167081]
14. Shigeoka AA, Holscher TD, King AJ, Hall FW, Kiosses WB, Tobias PS, Mackman N, McKay DB. TLR2 se konstitutivno eksprimira u bubrezima i sudjeluje u ishemijskoj ozljedi bubrega kroz putove ovisne i neovisne o MyD88-. J Immunol 2007;178:6252-6258. [PubMed: 17475853]
15. Thornton MA, Winn R, Alpers CE, Zager RA. Procjena neutrofila kao posrednika in vivo ishemijsko-reperfuzijske ozljede bubrega. Am J Pathol 1989;135:509–515. [PubMed: 2782382]
16. Kielar ML, John R, Bennett M, Richardson JA, Shelton JM, Chen L, Jeyarajah DR, Zhou XJ, Zhou H, Chiquett B, Nagami GT, Lu CY. Maladaptivna uloga IL-6 u ishemijskom akutnom zatajenju bubrega. J Am Soc Nephrol 2005;16:3315-3325. [PubMed: 16192425]
17. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Rezidentne dendritične stanice su dominantne stanice koje izlučuju TNF u ranoj bubrežnoj ishemiji-reperfuzijskoj ozljedi. Kidney Int 2007;71:619–628. [PubMed: 17311071]
18. Dong X, Swaminathan S, Bachman LA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Prezentacija antigena putem dendritičnih stanica u bubrežnim limfnim čvorovima povezana je sa sustavnom i lokalnom ozljedom bubrega. Kidney Int 2005;68:1096-1108. [PubMed: 16105040]
19. Burne MJ, Daniels F, El Ghandour A, Mauiyyedi S, Colvin RB, O'Donnell MP, Rabb H. Identifikacija CD4(plus) T stanica kao glavnog patogenog faktora u ishemijskom akutnom zatajenju bubrega. J Clin Invest 2001;108:1283-1290. [PubMed: 11696572]
20. Burne-Taney MJ, Ascon DB, Daniels F, Racusen L, Baldwin W, Rabb H. Manjak B stanica pruža zaštitu od bubrežne ishemije-reperfuzijske ozljede. J Immunol 2003;171:3210-3215. [PubMed: 12960350]
21. Park P, Haas M, Cunningham PN, Bao L, Alexander JJ, Quigg RJ. Oštećenje kod bubrežne ishemije-reperfuzije neovisno je o imunoglobulinima i T limfocitima. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F352–F357. [PubMed: 11788450]
22. Burne-Taney MJ, Yokota-Ikeda N, Rabb H. Učinci kombiniranog nedostatka T- i B-stanica na mišju ishemiju-reperfuzijsku ozljedu. Am J Transplant 2005;5:1186-1193. [PubMed: 15888022]
