Utjecaj strategije rokaronij-sugamadeksa nasuprot cisatrakuriju neostigmina na funkciju presađenog bubrega za upravljanje neuromuskularnim blokom.

SažetakPozadina:Utjecaj sugamadexa u bolesnika szavršni stadij bubrežne bolestiprolazećitransplantacija bubregajoš je daleko od definiranja. Studija ima za cilj usporediti sugamadeks s neostigminom za poništavanje neuromuskularnog bloka (NMB) izazvanog rokuronijem i cisatrakurijem kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Metode:Provedena je 2014-2017 retrospektivna kohortna studija slučaj-kontrola u jednom centru. Razmotreno je ukupno 350 pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji bubrega, jednako podijeljenih između skupine koja je primala sugamadeks (175 pacijenata) i skupine koja je primala neostigmin (175 pacijenata). Postoperativna funkcija bubrega, procijenjena praćenjem serumskog kreatinina i uree iprocijenjena brzina glomerularne filtracije(eGFR), bila je krajnja točka. Druge krajnje točke bile su anestezijsko i kirurško vrijeme, duljina boravka u jedinici za post-anestezijsku njegu, prijem u jedinicu intenzivne njege nakon operacije i rekurentni NMB ili komplikacije. Rezultati: Između dviju skupina nisu primijećene značajne razlike u karakteristikama pacijenata ili, osim lijekova koji su uključeni u liječenje NMB-a, anestetika i kirurških karakteristika.Kreatinin u serumu(medijan [interkvartilni raspon]: 596.0 [478.0-749.0] naspram 639.0 [527.7-870.{{9} }] μmol/L, p {{10}}.0128) i urea u serumu (14,9 [10.8-21,6] u odnosu na 17,1 [13 .{{2{{30}}}.0] mmol/L, p=0.0486) bili su niži, dok je eGFR (8.{ {48}} [6.0-11.0] naspram 8,0 [6.0-10.0], p=0.0473) bio je veći u skupini koja je primala sugamadeks nego u skupina neostigmina nakon operacije. Skupina liječena sugamadeksom pokazala je značajno manju učestalost postoperativne teške hipoksemije (0,6% naspram 6,3%, p=0.006), kraći boravak u PACU (70 [60-90] min naspram 90 [60-105 ] min, p < 0,001), i smanjeni prijemi na intenzivnoj njezi (0,6% u odnosu na 8,0%, p=0.001).

KOLIKO JE POTREBNO DA CISTANCHE DJELUJE?

Zaključci:U usporedbi s cisatrakurijem-neostigminom, strategija rokuronij-sugamadeks za poništavanje NMB-a pokazala je bolji profil oporavka u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Ključne riječi:Anestezija, neuromuskularni blok, rokuronij, cisatrakurij, sugamadeks, neostigmin, završni stadij bubrežne bolesti,Transplantacija bubrega

Uvod

Transplantacija bubregapredstavlja najbolju opciju za poboljšanje preživljenja i kvalitete života u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti (ESRD) (Kellar, 2015). Kirurški postupak transplantacije bubrega općenito se izvodi u općoj anesteziji i predstavlja značajan izazov za anesteziologa (Martinez et al. 2013). Za poboljšanje ishoda preporučuje se pažljiv pristup anesteziji (Martinez i sur. 2013; De Gasperi i sur. 2014; Mittel i Wagener, 2017; Wagener i sur. 2020). Liječenje neuromuskularnog bloka (NMB) zaslužuje posebnu pozornost (Martinez et al. 2013; Mittel i Wagener, 2017) kako bi se smanjila učestalost komplikacija zbog postoperativnog rezidualnog NMB (De Gasperi et al. 2014; Miskovic i Lumb, 2017). Pacijenti koji primaju, u usporedbi s onima koji ne primaju neuromuskularne blokatore (NMBA) tijekom opće anestezije, imaju značajno povećan rizik od postoperativnih respiratornih komplikacija (prilagođeni omjer izgleda [aOR]: 1.86) (Kirmeier et al. 2019.) . Spojevi benzilizokinolinija, kao što je cisatrakurij, i aminosteroidni NMBA, kao što je rokuronij, obično se koriste tijekom opće anestezije za transplantaciju bubrega. Ne postoje dokazi koji podupiru superiornost određenog NMBA. Čini se da cisatrakurij ima određenu naklonost među anesteziolozima jer se inaktivira Hofmannovom eliminacijom i hidrolizom esterazama neovisno o bubrežnoj funkciji, dok rokuronij karakterizira eliminacija neovisna o organima. Međutim, oba su povezana s blago produljenim trajanjem djelovanja i zahtijevaju pažljivo praćenje neuromuskularne funkcije za siguran oporavak na kraju operacije (Della Rocca i sur. 2003.; Martinez i sur. 2013.; Mittel i Wagener, 2017.). Dok je pravilno praćenje neuromuskularne funkcije ključno u izbjegavanju postoperativnih komplikacija, posebice respiratornih komplikacija (Blobner et al. 2020.), čini se da izbor lijeka za poništavanje nije ništa manje važan (Kheterpal et al. 2020.). U usporedbi s neostigminom, inhibitorom acetilkolinesteraze koji se tradicionalno koristi za poništavanje NMB-a, uporaba sugamadeksa, modificiranog -ciklodekstrina razvijenog za poništavanje NMB-a izazvanog aminosteroidnim NMBA-ima, osobito rokuronijem, bila je povezana sa značajno manjom učestalošću velikih plućnih komplikacija ( Kheterpal i dr. 2020.).

Sugamadex je visoko hidrofilan lijek i djeluje u plazmi tako što inkapsulira i inaktivira nevezani rokuronij da bi se stvorio kompleks topiv u vodi 1:1. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije sugamadeksa i kompleksa sugamadeks-rokuronij. U ovom trenutku proizvođač ne preporučuje primjenu sugamadexa za osobe s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] < 30 ml/min), uključujući one koji su podvrgnuti standardnim oblicima dijalize (EMA 2021). Sigurnosni profil sugamadeksa primijećen u kliničkim studijama koje su uključivale subjekte s teškim oštećenjem bubrega (Staals i sur. 2008.; de Souza i sur. 2015.) potaknuo je njegovu upotrebu u kliničkoj praksi u bolesnika s ESRD (Adams i sur. 2020.; Paredes i sur. 2020.). ., 2020), posebno kod onih koji prolaze kroz transplantaciju bubrega (Unterbuchner, 2016; Ono i sur. 2018; Arslantas i Cevik, 2019; Adams i sur. 2020; Vargas i sur. 2020). Međutim, u literaturi su dostupne samo retrospektivne analize koje uključuju izvješća (Unterbuchner, 2016.) ili male skupine pacijenata (Ono i sur. 2018.; Arslantas i Cevik, 2019.; Adams i sur. 2020.; Vargas i sur. 2020.). Nadalje, ne postoje podaci o primjeni sugamadeksa za poništavanje dubokog NMB-a u bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega. Dakle, naša studija ima za cilj procijeniti utjecaj sugamadeksa, danog u preporučenim dozama za poništavanje umjerenog ili dubokog NMB-a izazvanog rokuronijem, u usporedbi s neostigminom, primijenjenog za poništavanje umjerenog NMB-a izazvanog cisatrakurijem, na funkciju bubrega u velikoj kohorti bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Materijali i metode

Etička izjava i odobrenje studije Svi postupci provedeni u studiji bili su u skladu s etičkim standardima institucionalnog i/ili nacionalnog istraživačkog odbora te Helsinškom deklaracijom iz 1964. i njezinim kasnijim amandmanima ili usporedivim etičkim standardima. Slijeđene su preporuke STROBE za kohortne slučaj-kontrolne studije. Ovu retrospektivnu opservacijsku studiju odobrio je naš Institucionalni nadzorni odbor (Etički odbor za klinička istraživanja-CESC iz Padove, Italija, prot.n.42587, 16. srpnja 2020.), koji je ukinuo zahtjev za dobivanje pisanog informiranog pristanka pacijenata (podaci su analizirati retrospektivno i anonimno).

Pacijenti

Procijenjeno je ukupno 350 bolesnika s ESRD-om koji su bili podvrgnuti transplantaciji bubrega u našoj bolnici. Pacijenti su regrutirani uzastopno dok nije postignuta veličina uzorka. Anestezijska i medicinska evidencija te računalna baza podataka informacijskog sustava upotrijebljeni su za dohvaćanje podataka o svim pacijentima (stariji od ili jednaki 18 godina) s ESRD-om koji su primili sugamadex ili neostigmin za poništavanje NMB izazvane rokuronijem, odnosno cisatrakurijem, tijekom inhalacije ili intravenozna anestezija za transplantaciju bubrega. Svaka anestezija i medicinski karton pregledani su radi prijeoperacijskih, intraoperativnih i postoperativnih podataka do 5 dana nakon operacije. Razmotreni su demografski podaci bolesnika, komorbiditeti (npr. povijest neuroloških, respiratornih, srčanih, abdominalnih i metaboličkih bolesti), perioperativni podaci uključujući funkciju bubrega (serumski kreatinin i urea, procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR]) i postoperativni događaji.

Razmotrena su dva različita razdoblja koja definiraju podudarne skupine izloženosti: razdoblje prije sugamadexa, 2014-2015 (iz kojeg su identificirani pacijenti liječeni cisatrakurijem i neostigminom), i razdoblje sugamadexa, 2016-2017 (iz kojeg je rokuronij -identificirani su pacijenti liječeni sugamadeksom). Sugamadex je uveden u Sveučilišnu bolnicu u Padovi 2013. siječnja i u početku je bio ograničen na hitno poništavanje i rutinsko poništavanje NMB-a izazvanog rokuronijem u odabranih visokorizičnih pacijenata koji su podvrgnuti anesteziji (Carron M, Baratto F 2016.). U siječnju 2016. uporaba sugamadeksa dopuštena je za rutinsko poništenje. To je rezultiralo prelaskom s upotrebe cisatrakurija-neostigmina na strategiju rokaronij sugamadeksa. Neostigmin je primijenjen kako bi se poništio samo umjereni NMB izazvan cisatrakurijem, dok je sugamadeks korišten i za duboki i umjereni NMB izazvan rokuronijem na kraju operacije. Usvojen je standardni nadzor, uključujući duboku anesteziju i praćenje neuromuskularne funkcije. Omjer niza četiri (TOFR) veći ili jednak 0,90 usvojen je kao kriterij za ekstubaciju traheje (Brull i Kopman, 2017.). Svi su bolesnici primali antibiotsku profilaksu (piperacilin 2 g) prije operacije, imunosupresiju (tireoglobulin 1-1.5 mg/kg ili baziliksimab 20 mg i metilprednizolon 500 mg) na početku kirurškog zahvata i diuretike (furosemid 100 mg i manitol 18% 80 mL) tijekom operacije nakon anastomoze renalne arterije.

Nakon operacije, pacijenti su prebačeni u jedinicu za post-anesteziološku njegu (PACU). Do otpusta na kirurški odjel praćeni su stupanj svijesti, frekvencija disanja, pulsna oksimetrija, srčana frekvencija i arterijski krvni tlak. Bol i postoperativna mučnina i povraćanje (PONV) procijenjeni su pomoću numeričke skale ocjenjivanja (NRS) od 0=bez boli ili mučnine do 10=najgore moguće boli ili mučnine. Pacijenti su također procijenjeni na kliničke dokaze rezidualnog ili rekurentnog NMB-a (npr. slabost mišića, desaturacija kisika, hipoventilacija, kritični respiratorni događaj). Bolesnici s NRS rezultatom boli > 3 u PACU primili su hitne analgetike (paracetamol 1 g i tramadol 1 mg/kg intravenski). Pacijenti s PONV NRS rezultatom > 3 primili su pomoćnu dozu droperidola 0.625-1.25 mg intravenski. Krajnje točke Kreatinin u serumu (primarna krajnja točka) i serumska urea i eGFR (sekundarne krajnje točke) za praćenje funkcije bubrega do 5 dana nakon operacije predstavljale su glavne krajnje točke studije. Ostale krajnje točke bile su vrijeme anestezije i operacije, duljina boravka u PACU, prijem u jedinicu intenzivne njege (ICU), klinički dokazi postoperativnih respiratornih komplikacija (npr. hipoksemija sa zasićenjem periferne arterijske krvi kisikom [SaO2] < 90%, kritični respiratorni događaj) ili kardiovaskularni događaj (npr. moždani udar, ishemija miokarda, zatajenje srca, hipertenzija, aritmija), PONV NRS rezultat > 3, bol NRS rezultat > 3, rezidualni ili rekurentni NMB i prisutnost bilo koje druge postoperativne komplikacije unutar 24 sata nakon operacije koja je bila potrebna liječenje. Za respiratornu funkciju uzeta je u obzir analiza izmjene plinova arterijske krvi (pH, arterijski parcijalni tlakovi kisika [PaO2] i ugljičnog dioksida [PaCO2]) obavljena 15-20 minuta nakon ekstubacije traheje. Za srčanu funkciju uzeti su u obzir otkucaji srca (HR) te sistolički (SBP) i dijastolički (DBP) arterijski krvni tlakovi procijenjeni 15-20 min nakon ekstubacije traheje. Podatke su prikupili istraživači bez ikakvog sudjelovanja u liječenju pacijenata. Stvorili su skup podataka s anonimiziranim podacima za statističku analizu koju provode istraživači koji nisu uključeni u prikupljanje podataka.

Statistička analiza

Veličina uzorka temeljila se na sljedećim pretpostavkama: srednja razlika od 44,2 μmol/L kreatinina u serumu u prvom postoperativnom danu između skupine koja je primala sugamadeks i skupine koja je primala neostigmin kao klinički relevantna u postoperativnom razdoblju (Kork et al. 2{{4 }}15; pogreška tipa I jednaka 0.05, a pogreška tipa II jednaka 0,2 (potencija [1− ] {{ 9}}.8). Uzimajući u obzir ove pretpostavke, veličina uzorka izračunata je kao 350 pacijenata, jednako podijeljenih između skupine koja je primala sugamadeks (175 pacijenata) i skupine koja je primala neostigmin (175 pacijenata). Deskriptivnom analizom sumirane su karakteristike uzorka. Normalnost distribucije kvantitativnih karakteristika analizirana je Shapiro-Wilkovim testom. Kontinuirane normalno raspodijeljene varijable izražavaju se kao srednja vrijednost ± standardna devijacija (SD). Vrijednosti medijana i interkvartilnog raspona (IQR) prikazane su za varijable koje nisu normalno raspodijeljene. Dvostrani Studentov t-test ili dvokraki Mann-Whitneyjev U test korišteni su za usporedbu normalno i nenormalno raspodijeljenih varijabli između skupina koje su proizvodile šećer i neostigmina. Podaci o kategorijama iskazani su kao apsolutni broj i kao postotak (%) i uspoređeni pomoću χ2 ili Fisherovog egzaktnog testa. Za određivanje jačine i smjera povezanosti između dviju varijabli korišten je Bravais-Pearsonov korelacijski test za normalno raspodijeljene varijable, a Spearmanov rang korelacijski test za nenormalno raspodijeljene varijable. Višestruka linearna regresijska analiza korištena je za ispitivanje odnosa između jedne zavisne varijable i nezavisnih varijabli. Korištenjem kriterija Akainformationtion, provedena je postupna regresija unatrag i unaprijed kako bi se odabrao najbolji model. Određeni su koeficijenti korelacije (CC), koeficijenti procjene (EC), standardne pogreške (SE), t vrijednosti i p vrijednosti. Statistička značajnost postavljena je na p vrijednosti < 0,05. Sve statističke analize provedene su korištenjem R verzije 3.4.0 (2017-04-21).