Imunofenotipizacija mikrookruženja tumora

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tumorsko tkivo je često ovisno o mikrookruženju o kojem ovisi, a tumorsko imunološko mikrookruženje (TIME) je izuzetno složen sustav, u kojem različite imunološke stanice, stromalne stanice i citokini mogu komunicirati s tumorima. Regulacija ovih mreža imunološkog sustava ima složene interakcije s tumorima i ima važan utjecaj na razvoj tumora i odgovor imunoterapije.

korist odcistanche: antitumorsko i poboljšanotumorsko imunološko mikrookruženje

Ukupni imunofenotip mikrookruženja tumora

Cjelokupni status limfocita koji infiltriraju tumor (TIL) u tumorskom mikrookruženju (TME) korelira s učinkovitošću imunoterapije. Standardne patološke slike raka mogu se dobiti na temelju dubokog učenja izvedenog "kompjuterskog bojenja" i koristiti za identifikaciju tumorskih TIL-ova. Prema statusu imunoloških stanica u TIME-u, uzorci tumorske imunološke infiltracije mogu se grubo podijeliti u tri vrste: tip imunološke upale, tip imunološke isključenosti i tip imunološke pustinje. Imunološki upalni tip karakterizira prisutnost CD8 plus i CD4 plus T stanica u tumorskom parenhimu, popraćena ekspresijom molekula imunoloških kontrolnih točaka, što sugerira da takvi tumori imaju potencijalni antitumorski imunološki odgovor na liječenje ICI. Imunološki isključeni tip karakterizira prisutnost različitih tipova imunoloških stanica u agresivnom rubu ili stromi tumora, ali ne infiltrirajući tumorski parenhim. Studije su analizirale uzorke prije tretmana protiv programirane stanične smrti 1 (PD-1)/i njegovog liganda (programirane stanične smrti-ligand 1, PD-L1), a rezultati pokazuju da osobe koje reagiraju napadaju CD8 plus broj T stanica bio je relativno visoko na spolnom rubu, a serijsko uzorkovanje tijekom liječenja pokazalo je povećanje infiltracije CD8 plus T stanica tumorskog parenhima. Imunološki pustinjski tip karakterizira nedostatak obilnih T stanica u tumorskom parenhimu ili stromi, što slabo reagira na ICI. Nedavno je imunološki rezultat predložen kao učinkovit pokazatelj za karakterizaciju TME imunološkog statusa, klasifikaciju tumora i za predviđanje odgovora na liječenje i prognoze, uključujući ekspresiju dviju populacija limfocita (CD8 plus i memorijske [CD45RO plus] T stanice) u centar i tumorski invazivni rubovi. gustoća. MLECNIK i suradnici procijenili su imunološki rezultat u 599 slučajeva uzoraka stadija I-IV kolorektalnog karcinoma i potvrdili da je značajno povezan s preživljenjem bez progresije bolesti (PFS) i ukupnim preživljenjem (OS) pacijenata s tumorom, a mnoge faktorske analize također su pokazale superiornost imunološkog skora u predviđanju recidiva bolesti i preživljavanja. Vrijednost imunoloških rezultata u predviđanju učinkovitosti ICIs terapije potvrđena je u kliničkim ispitivanjima melanoma i karcinoma pluća nemalih stanica (NSCLC).

Poboljšajte imunitet i anti-tumor: cistamche nadomješta prah

Studija je koristila analizu transkriptoma za klasifikaciju TME i potvrdila da se podtipovi mikrookoliša mogu koristiti kao prediktori učinkovitosti imunoterapije. Istraživači su prvo pretražili objavljenu literaturu za potpise funkcionalne genske ekspresije (Fges) komponenti TME (kao što su glavne komponente tumora, imunološke stanice, stromalne stanice i druge stanične populacije); zatim konstruirao sveobuhvatan Delineate jedan model TME; zatim upotrijebite više baza podataka kao što je Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) ili Genotype-Tissue Expression (GTEx). Točnost Fges klasifikacije potvrđena je skupom podataka i utvrđeno je da je visoko tip stanica specifične, kao što je ekspresija gena karakterističnih za proliferaciju tumora (uključujući stanični ciklus i gene povezane s progresijom tumora) u usporedbi s normalnim tkivom i madežima. Maligni melanom ima jaku korelaciju; konačno, 29 Fges je korišteno za klasifikaciju melanoma TME i podijeljeno u sljedeća 4 podtipa mikrookoliša: (1) imunološki obogaćeni i fibrotični (Immune-enriched, fibrotic, IE/F); (2) Imunološko obogaćivanje, nefibrotično (imuno obogaćeno, fibrotično, IE); (3) fibrotični (fibrotični, F); (4) imunološki oslabljen (imuno-oslabljen, D). Gore spomenuti različiti podtipovi TME značajno se razlikuju, imaju korelaciju s imunoterapijom i mogu se koristiti kao potencijalni prediktivni biomarkeri. Na primjer, u imunoterapiji protiv citotoksičnog proteina 4 povezanog s T-limfocitima (CTLA-4), pacijenti s melanomom kože tipa IE imali su stopu odgovora na liječenje od 82 posto, u usporedbi s 10 posto za tip F i IE OS je najduži. Osim toga, analizom prije i poslije imunoterapije, također se može promatrati dinamička evolucija TME za imunoterapiju. Na primjer, među pacijentima s melanomom koji su primali anti-PD-1 terapiju, respondenti su u osnovi bili IE/F ili IE, koji je ostao nepromijenjen tijekom liječenja ili se razvio u okolinu obogaćenu imunitetom; dok su oni koji nisu odgovorili uglavnom bili tip F TME-a, za koji se čini da održava ili se kreće prema imunosupresivnom TME-u tijekom liječenja. Ovaj sustav klasifikacije TME također može objasniti učinkovitost imunoterapije u bolesnika s niskim opterećenjem mutacije tumora (TMB), au proširenoj kohorti bez podataka o TMB, klasifikacija TME korištenjem biopsija prije i tijekom liječenja još uvijek ima dobar prediktivni potencijal. Stoga se dva sustava klasifikacije, TME tipizacija i TMB analiza, mogu nadopunjavati kao biomarkeri imunoterapije.

Zmajeva biljka: cistamche

Specifični imunofenotipovi mikrookoliša

Uz sveukupni imunološki fenotip mikrookruženja, ekspresija nekih molekula na imunološkim stanicama ili stromalnim stanicama u TME također može karakterizirati specifične imunološke fenotipe u mikrookruženju, čime utječe na učinkovitost imunoterapije, a postupno se istražuje kao prediktivni faktor. marker za imunoterapiju. . Nedavne studije su otkrile da se CD28 može koristiti kao prediktivni marker za učinkovitost imunoterapije, a na temelju toga mogu se razviti nove imunoterapije. Za razliku od CTLA-4, CD28 je kostimulacijski receptor koji stupa u interakciju s CD80/86 radi modulacije imunološke funkcije, aktivirajući višestruke mehanizme koji potiču imunološke odgovore. T limfocitna tirozin kinaza (LCK), fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K) put i protein kinaza C (PKC) i drugi signalni putovi mogu aktivirati CD28, a zatim aktiviraju razne nizvodne faktore transkripcije, kao što je protein aktivator{{ 9}} (AP-1) i nuklearni faktor-κB (nuklearni transkripcijski faktor-κB, NF-κB). Ovi faktori transkripcije ključni su za proizvodnju IL-2 i aktivaciju i preživljavanje T stanica. KAMPHORST i sur. otkrili su da CD28 signalizacija igra važnu ulogu u aktivaciji i oporavku CD8 plus proliferacije T stanica i antitumorskog odgovora. Anti-PD-1 terapija ima selektivni učinak proliferacije CD28 plus stanica. Stoga se preporučuje koristiti CD28 kao prediktor CD8 plus T stanica u bolesnika s tumorom. Potencijalni biomarkeri odgovora. Osim toga, PD-1 inhibira signaliziranje kroz T-stanični receptor (TCR) nakon što ga aktivira njegov ligand PD-L1. Otkrivanjem PD-1 signalizacije u sustavu biokemijske rekonstitucije, HUI et al. otkrili da je kostimulacijski receptor CD28 vjerojatnije nego TCR kao meta za PD-1 da regrutira defosforilaciju Shp2 fosfataze; PD-1 aktivacija L1 preferirano defosforilira, a ne TCR. Stoga se vjeruje da PD-1 uglavnom inhibira funkciju T stanica inaktivacijom CD28 signalizacije, što ukazuje da kostimulacijski put igra ključnu ulogu u regulaciji funkcije efektorskih T stanica (Teffs) i anti-PD-L1/PD -1 učinak terapijskog odgovora. U budućnosti, spašavanje fenotipa deplecije T stanica boljim blokiranjem vezanja PD-1 na CD28 može biti potencijalno učinkovita strategija antitumorske imunoterapije.

cistamche čaj poboljšava imunitet i protiv tumora i raka

Osim aktiviranja molekula, ekspresija imunoloških kontrolnih točaka na površini imunoloških stanica također je odraz imunološkog fenotipa specifičnog mikrookruženja, što može utjecati i predvidjeti učinkovitost imunoterapije. Među njima, PD-1 je najproučavanija i najčešće korištena molekula kontrolne točke. Studije su otkrile da ravnoteža ekspresije PD-1 između efektorskih T stanica i regulatornih T stanica (Tregs) u TME može predvidjeti kliničku učinkovitost terapije blokade PD-1. Studija je koristila protočnu citometriju za otkrivanje TIL-ova i otkrila da je omjer PD-1 plus CD8 plus T stanice/PD-1 plus Tregs stanice u TME-u pacijenata s učinkovitim i neučinkovitim PD-om-1 liječenje monoklonskim protutijelima bilo je značajno drugačije, a TME pacijenata s učinkovitim liječenjem bio je značajno drugačiji. Postoji visoka infiltracija PD-1 plus CD8 plus T stanica u TME, a CD8 plus T stanice s visokom ekspresijom PD-1 imaju peptide antigena visokog afiniteta; naprotiv, PD-1 je visoko izražen u efektorskim Treg stanicama u TME pacijenata koji nisu bili učinkoviti. Drugi novi protein imunološke kontrolne točke je T-stanični imunoglobulin i ITIM domena (T-stanični imunoglobulin i domena inhibitornog motiva bazirana na imunoreceptornom tirozinu, TIGHT), koji su uključeni u limfocite, posebno u efektorske CD8 plus T stanice i prirodne ubojice. izražen u prirodnim stanicama ubojicama (NK). TIGIT može inhibirati imunološke stanice u više koraka tumorskog imunološkog ciklusa. Kada se TIGIT na površini NK stanica i T stanica veže za visoko eksprimirani poliovirusni receptor (PVR ili CD155) na površini tumorskih stanica, učinci NK stanica i T stanica ubijanja tumorskih stanica bili su inhibirani. Protutumorski imunitet može se obnoviti kada se spriječi TIGIT da se veže na svoje ligande. Na primjer, MK-7684 je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo koje veže TIGIT i blokira njegovu interakciju s njegovim ligandima CD112 i CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Osim toga, imunološke stanice također mogu eksprimirati druge inhibitorne receptore, kao što su CTLA-4, imunoglobulin T stanica i molekula 3 koja sadrži mucin (TIM-3), itd., koji dovode do imunološke otpornosti tumora. THOMSEN i sur. otkrili da je povećana ko-ekspresija višestrukih imunoloških kontrolnih točaka, kao što su PD-1, TIM-3, CTLA-4 i gen za aktivaciju limfocita-3 (LAG-3 ), može pospješiti napredovanje T stanica. Teška seksualna iscrpljenost, koja dalje posreduje u stvaranju otpornosti na ICI. Uzeti zajedno, ekspresija ovih molekula koje aktiviraju imunološki sustav i molekula kontrolnih točaka mogu predstavljati imunofenotipske potpise specifične za mikrookruženje, koji ne samo da imaju potencijalnu vrijednost u predviđanju terapijske učinkovitosti ICI-a, već također pomažu u olakšavanju razvoja imunoterapijskih strategija usmjerenih na te molekule.