Imunološke karakteristike upravljaju prijelazom COVID-a-19 u endemičnost

Ljudima redovito prijeti pojava patogena koji ubijaju znatan dio svih rođenih ljudi. Posljednjih desetljeća susrećemo se s brojnim izazovima akutnih virusnih infekcija, uključujući teški akutni respiratorni sindrom (SARS), bliskoistočni respiratorni sindrom (MERS), Hendra, Nipah i ebolu. Srećom, svi su bili lokalno obuzdani. Kada obuzdavanje nije odmah uspješno, kao što je vjerojatno za novi koronavirus 2 teškog akutnog respiratornog sindroma beta koronavirusa (SARS-CoV-2) (1, 2), moramo razumjeti i isplanirati prijelaz na endemičnost i nastavak cirkulacije, s mogućim promjenama u ozbiljnosti bolesti zbog evolucije virusa i izgradnje imuniteta i otpornosti domaćina.

Virusne infekcije veliki su medicinski izazov s kojim se današnji svijet suočava, a karakteriziraju ih rašireni morbiditet i visoka prenosivost. Akutne virusne infekcije, posebice pneumonije, postale su globalni javnozdravstveni problem koji ozbiljno utječe na zdravlje i sigurnost ljudi.

Imunitet je jedno od naših najvažnijih oružja u borbi protiv virusnih infekcija. Ljudski imunitet odnosi se na otpornost tijela na patogene, uključujući urođeni imunitet i stečeni imunitet. Urođeni imunitet odnosi se na prirodni imunološki sustav ljudskog tijela, koji može odmah pogoditi patogene; stečena imunost odnosi se na imunološki odgovor koji proizvodi tijelo nakon izlaganja patogenima.

Akutna virusna infekcija može značajno utjecati na imunitet organizma. S jedne strane, virus će raznim kanalima ući u tijelo, poremetiti normalnu imunološku obranu ljudskog organizma, uništiti ravnotežu i funkciju imunološkog sustava te uzrokovati pad imuniteta organizma. S druge strane, upalni odgovor i imunološki odgovor nakon infekcije virusom uzrokuju veliko opterećenje ljudskog organizma, trošenje puno energije i hranjivih tvari, što rezultira umorom i slabošću, te daljnjim padom imuniteta.

Stoga je jačanje imuniteta jedan od učinkovitih načina prevencije akutne virusne infekcije. Mnogi su istraživači otkrili da zdrava prehrana, umjerena tjelovježba, dobar stav i dovoljno sna mogu ojačati imunitet. Osim toga, ljudi mogu spriječiti određene virusne infekcije cijepljenjem. Vjeruje se da ćemo kontinuiranim napretkom znanosti i tehnologije imati bolji napredak u prevenciji i liječenju akutnih virusnih infekcija.

Ukratko, potrebno je zadržati pozitivan stav prema akutnoj virusnoj infekciji. Samo jačanjem zdravstvenog odgoja i jačanja osobnog imuniteta možemo učinkovitije prevenirati i kontrolirati virusne infekcije te osigurati zdravlje i sigurnost ljudi. S ove točke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet jer je Cistanche bogat raznim antioksidativnim tvarima, poput vitamina C, karotenoida itd. Ovi sastojci mogu hvatati slobodne radikale, smanjiti oksidativni stres i poboljšati otpornost imunološkog sustava.

Click cistanche tubulosa prednosti

SARS-CoV-2 je virus u nastajanju koji uzrokuje COVID-19. Virus ima visok osnovni reproduktivni broj (R0) i prenosiv je tijekom asimptomatske faze infekcije, što otežava kontrolu (3). Međutim, postoji šest drugih koronavirusa s poznatim ljudskim lancima prijenosa, koji bi mogli dati tragove budućim scenarijima za trenutnu pandemiju. Postoje četiri ljudska koronavirusa (HCoV) koji endemski kruže svijetom; uzrokuju samo blage simptome i ne predstavljaju značajan teret za javno zdravlje (4). Dva druga soja HCoV, SARS-CoV-1 i MERS-CoV, pojavila su se posljednjih desetljeća i imaju veće omjere smrtnosti (CFR) i više omjere smrtnosti od infekcije (IFR) od COVID-19, ali su obuzdani i tako da se nikad ne šire (5, 6).

Predlažemo model za istraživanje potencijalnih promjena u prijenosu i težini bolesti novonastalih HCoV-a kroz prijelaz u endemičnost. Usredotočeni smo na SARSCoV-2 i raspravljamo o tome kako bi se zaključci razlikovali za nove koronaviruse koji su sličniji SARS-CoV-1 i MERS-CoV.

Pretpostavljamo da svi HCoV izazivaju imunitet sa sličnim karakteristikama, a trenutni akutni javnozdravstveni problem posljedica je pojave epidemije u imunološki naivnoj populaciji u kojoj su starije dobne skupine bez prethodne izloženosti najosjetljivije na teške bolesti. Koristimo naše procjene imunoloških i epidemioloških parametara za endemske HCoV kako bismo razvili kvantitativni model za endemski prijenos virusa sa karakteristikama sličnim SARS-CoV-2, uključujući dobnu ovisnost o ozbiljnosti. Naš model izričito razmatra tri odvojene mjere za imunološku učinkovitost koje opadaju različitim brzinama (sl. S1).
Nadovezujući se na ideje iz literature o modeliranju cjepiva, predlažemo da imunitet može štititi na tri načina (7). U svom najsnažnijem obliku, sterilizirajući imunitet može spriječiti razmnožavanje patogena, čineći tako domaćina otpornim na ponovnu infekciju. Ovo svojstvo nazivamo imunološkom učinkovitošću u pogledu osjetljivosti (IES). Ako imunitet ne spriječi ponovnu infekciju, ipak može ublažiti patologiju zbog ponovne infekcije (IEP) i/ili smanjiti prenosivost ili zaraznost (IEI). Uistinu, eksperimentalne studije ponovnog izlaganja na endemskim HCoV-ima pružaju dokaze da tri imunološke učinkovitosti ne jenjavaju istom brzinom (8, 9). Eksperimentalna studija Callowa i sur. (8) pokazuje da je ponovna infekcija moguća unutar jedne godine (relativno kratak IES); međutim, nakon ponovne infekcije, simptomi su blagi (visoki IEP) i virus se brže čisti (umjereni IEI). Pojedinosti o izvođenju modela mogu se pronaći u odjeljku 2 dopunskih materijala (SM).

Ponovno analiziramo detaljan skup podataka koji procjenjuje dobno specifičnu seroprevalenciju na temelju imunoglobulina M (IgM; akutni odgovor) i IgG (dugoročno pamćenje) protiv sva četiri cirkulirajuća HCoV-a u djece i odraslih (10) kako bismo procijenili raspone parametara za prijenos i slabljenje imuniteta (slika 1A). Brz porast seroprevalencije i IgM i IgG ukazuje na to da se primarna infekcija sa sva četiri endemska soja HCoV događa rano u životu, a naša analiza ovih podataka daje nam procjenu srednje dobi primarne infekcije (MAPI) između 3,4 i 5,1 godina, s gotovo svim zaraženim do 15. godine (pogledajte odjeljak 1 SM za detalje).
Odsutnost detektabilnih IgM titara kod bilo kojeg pojedinca starijeg od 15 godina sugerira da ponovna infekcija odraslih uzrokuje odgovor prisjećanja, što ukazuje da, iako HCoV-specifičan imunitet može oslabiti, nije izgubljen. Hoće li imunitet oslabiti na naivne razine u nedostatku visoke cirkulacije patogena ostaje otvoreno pitanje.

Da bi se većina ljudi zarazila tako rano u životu - mlađi čak i od ospica u eri prije cijepljenja - stopa napada mora premašiti prijenos samo od primarnih infekcija. Model pokazuje da visoka stopa napada može proizaći iz kombinacije visoke prenosivosti od primarnih infekcija (tj. visokog R0), slabljenja sterilizirajućeg imuniteta i značajnog prijenosa od ponovnih infekcija kod starijih osoba. Brzo slabljenje sterilizirajućeg imuniteta zabilježeno je i kod eksperimentalnih HCoV infekcija ljudi, koje su pokazale da je ponovna infekcija moguća godinu dana nakon ranije infekcije, iako s blažim simptomima (IEP) i kraćim trajanjem (IEI) (8). Slika 1B prikazuje vjerojatne kombinacije slabljenja imuniteta i prijenosa od ponovno zaraženih pojedinaca koje su potrebne za proizvodnju MAPI promatranog na slici 1A, na temelju razina infekcije u stabilnom stanju (vidi SM odjeljak 2.1 za detalje). Tablica 1 prikazuje raspone parametara korištenih u našim simulacijama.

Na početku izbijanja, dobna distribucija slučajeva odražava onu u populaciji (slika 2A). Međutim, nakon što demografija infekcije dosegne stabilno stanje, naš model predviđa da se primarni slučajevi javljaju gotovo u potpunosti kod beba i male djece, koja, u slučaju COVID-a-19, imaju nizak CFR i istovremeno nizak IFR. Predviđa se da će ponovne infekcije u starijih osoba biti česte tijekom endemske faze i da će pridonijeti prijenosu, ali u ovoj populaciji u stabilnom stanju, starije osobe, koje bi bile izložene riziku od teške bolesti zbog primarne infekcije, stekle su imunitet na smanjenje bolesti nakon infekcije tijekom djetinjstva. Gornja ploča na slici 3B ilustrira kako ukupni IFR za SARSCoV-2 drastično pada, na kraju pada ispod onog kod sezonske gripe (~0.001) nakon što se postigne endemično stabilno stanje.

Vrijeme koje je potrebno da se završi promjena u IFR-u kako se razvija endemičnost ovisi o prijenosu (R0) i gubitku imuniteta [opadanje sterilizirajućeg imuniteta (w) i prenosivosti ponovnih infekcija (r)], kao što je prikazano na slici 2B i sl. S4. Prijelaz iz epidemijske u endemsku dinamiku povezan je s pomakom u dobnoj distribuciji primarnih infekcija prema nižim dobnim skupinama (slika 2A).

Ovaj prijelaz može potrajati od nekoliko godina do nekoliko desetljeća, ovisno o brzini širenja patogena. Brzina širenja, mjerena pomoću R{{0}}, određena je kombinacijom svojstava virusa i učestalosti društvenih kontakata i stoga se može smanjiti društvenim distanciranjem. Gornja ploča na slici 2A prikazuje učinak smanjenja R0 na 2, dok srednja i donja ploča pokazuju dinamiku za više R0, koje su sličnije onima SARS-CoV-2 u nepostojanje kontrolnih mjera.

Ako je prijenos visok, model predviđa veliki broj slučajeva i visoku stopu smrtnosti u ranijim godinama nakon pojave (Slika 2 i Slika S5). Vidimo da, kao što se moglo očekivati, dugotrajniji sterilizacijski imunitet usporava prijelaz u endemičnost (slika 2B). Ovi su rezultati robusni prema biološki realističnijoj distribuciji za trajanje sterilizirajućeg imuniteta i mogućnosti da stvaranje zaštitnog imuniteta zahtijeva više od jedne infekcije (vidi SM odjeljak 3 i slike S5 do S9).

Usporavanje epidemije kroz mjere socijalnog distanciranja koje smanjuju R0 na blizu 1 izravnava krivulju, čime se odgađaju infekcije i sprječava da se većina smrtnih slučajeva dogodi rano, dajući kritično vrijeme za razvoj učinkovitog cjepiva (sl. S10 ). Ako je IES i IEP izazvan cjepivom sličan imunitetu izazvanom HCoV infekcijama, cjepivo može brže uvesti endemski režim. Kod modela (vidi zahvale) pruža fleksibilnu skelu za proučavanje alternativnih scenarija cijepljenja. Naime, model predviđa da kada se postigne endemsko stanje, masovno cijepljenje možda više neće biti potrebno za spašavanje života (vidi SM odjeljak 4 i sliku S11).

Naša predviđanja možemo proširiti na dvije druge potencijalno nove infekcije koronavirusom, SARS i MERS. Naš model predviđa da u endemskom stanju IFR cirkulirajućeg HCoV prvenstveno ovisi o ozbiljnosti infekcija u djetinjstvu. U slučaju SARS-CoV-1, koji je patogeniji od SARS-CoV-2, još uvijek očekujemo nizak teret bolesti u endemskoj fazi, jer SARS-CoV-1, kao SARS-CoV-2, ima nizak IFR kod mladih ljudi (slika 3). Međutim, podaci sugeriraju da svi novonastali HCoV ne slijede ovaj optimistični obrazac; ukupni IFR endemskog virusa sličnog MERS-u ne bi se smanjio tijekom prijelaza u endemičnost, kao što se vidi na slici 3B, a to je zato što je ozbiljnost bolesti (i IFR) visoka u djece, dobne skupine za koju se očekuje da će doživjeti većinu primarni slučajevi tijekom endemske faze. U endemskoj fazi program cijepljenja protiv MERS-a stoga bi bio neophodan kako bi se izbjegla prekomjerna smrtnost (slika S11).
Ključni rezultat iz okvira našeg modela koji izričito prepoznaje da je funkcionalni imunitet na ponovnu infekciju, bolest i izlučivanje drugačiji jest da bi se, za razliku od infekcija koje su teške u djetinjstvu, SARS-CoV-2 mogao pridružiti rangu blagih, endemski HCoV koji uzrokuje prehladu dugoročno.

Kritično predviđanje je da ozbiljnost novonastalih HCoV, nakon što dosegnu endemičnost, ovisi samo o ozbiljnosti infekcije u djece (Slika 3) jer svi dostupni dokazi sugeriraju da imunitet na HCoV ima kratki IES i umjereni IEI, što dovodi do čestih ponovnih infekcija tijekom cijele odrasle dobi (11, 12), ali jak IEP takav da infekcija u djetinjstvu štiti od patologije nakon ponovne infekcije u odrasloj dobi, što je dokazano rijetkošću teških infekcija ili mjerljivim titrom IgM u odraslih. Čimbenici virulencije specifični za soj, kao što je zajednički stanični receptor, angiotenzin-konvertirajući enzim 2 (ACE-2), na koje se odnose SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 i endemski soj NL63 koji se sve veže (13-16), može utjecati na CFR tijekom faze nicanja, ali ima mali utjecaj na težinu bolesti u endemskoj fazi. Budući da četiri endemska HCoV-a globalno cirkuliraju već duže vrijeme i gotovo svi su zaraženi u mladoj dobi, ne možemo utvrditi koliko bi patologija proizašlo iz primarnog ili čak sekundarnog slučaja bilo kojeg od njih kod starije ili na neki drugi način ranjive osobe .

Ključni uvidi proizlaze iz toga kako naš model eksplicitno uključuje različite komponente imunološke zaštite u vezi s osjetljivošću, patologijom i infektivnošću (IES, IEP i IEI, redom) i njihovim različitim stopama slabljenja. U našoj analizi pretpostavili smo da su ove komponente imuniteta za SARS-CoV-2 usporedive s onima kod endemičnih HCoV-ova i to treba utvrditi. Osim toga, tijekom prijelaza na endemiju, moramo razmotriti kako imunološka učinkovitost ovisi o primarnim i sekundarnim infekcijama kroz dob (17) i kako se odgovori razlikuju između cijepljenja i prirodne infekcije.

Longitudinalna analiza pacijenata sa SARS-om pruža priliku za mjerenje trajnosti imunološkog pamćenja u odsutnosti ponovnog izlaganja. Jedina dugoročna studija za koju znamo da prati antitijela specifična za SARS-CoV-1 sugerira da ona nestaju brže od antitijela na druge žive viruse i cjepiva kao što su ospice, zaušnjaci, rubeola i male boginje (18) i padaju ispod praga detekcije u 6 godina (19). Za razliku od odgovora protutijela, memorijske T-stanice opstaju mnogo dulje (19, 20) i daju zaštitu u sustavima životinjskog modela (21).

Nadalje razmatramo učinke varijacije soja i za prirodnu infekciju i za cijepljenje. Kod endemičnih sojeva može doći do varijacija sojeva i bježanja protutijela (22); međutim, činjenica da su simptomi blagi ukazuje na to da je imunitet izazvan prethodno viđenim sojevima ipak dovoljno jak da spriječi tešku bolest. Doista, među HCoV-ima, čini se da česte ponovne infekcije jačaju imunitet protiv srodnih sojeva (12). Međutim, učinak varijacije soja može se razlikovati za imunitet izazvan cjepivom, posebno u svjetlu užeg repertoara epitopa mnogih trenutno odobrenih cjepiva.

Ako je potrebno često jačanje imuniteta trajnom cirkulacijom virusa kako bi se održala zaštita od patologije, tada bi bilo najbolje da cjepivo oponaša prirodni imunitet u mjeri u kojoj sprječava patologiju bez blokiranja tekuće cirkulacije virusa. Preliminarni rezultati sugeriraju da je cjepivo na bazi adenovirusa bolje u sprječavanju teških nego blagih ili asimptomatskih infekcija (23), te će biti važno prikupiti slične podatke za druga cjepiva. Ako cjepivo prouzroči značajno smanjenje prijenosa, moglo bi biti važno razmotriti strategije koje ciljaju isporuku starijim osobama kod kojih infekcija može uzrokovati veći morbiditet i smrtnost, dok se omogućuje održavanje prirodnog imuniteta i prijenosa kod mlađih osoba.

Tijekom prijelaza u endemičnost, primarne SARS-CoV-2 infekcije često će se javljati kod starijih osoba i moramo utvrditi je li imunitet izazvan infekcijom ili cijepljenjem u odrasloj dobi sličan onom koji stvaraju prirodne infekcije u djetinjstvu. Do sada je zabilježeno nekoliko ponovnih infekcija sa SARSCoV-2, a težina bolesti je varirala (24); jedina studija reinfekcije na razini populacije za koju znamo procjenjuje nisku stopu reinfekcije u prvih 6 mjeseci nakon primarne infekcije i blagu bolest nakon reinfekcije (25), ali daljnja analiza i praćenje su vitalni.

Ovdje predstavljeni nalazi sugeriraju da će upotreba simptoma kao alata nadzora za suzbijanje širenja SARS-CoV-2 postati teža jer blaže ponovne infekcije sve više doprinose lancima prijenosa i stopama napada na razini populacije. Osim toga, infekcija ili cijepljenje mogu zaštititi od bolesti, ali ne mogu osigurati vrstu imuniteta za blokiranje prijenosa koji omogućuje zaštitu (26) ili stvaranje dugotrajnog kolektivnog imuniteta (2).

Na detalje promjene ukupnog IFR-a kroz prijelazno razdoblje utjecat će širok niz čimbenika, kao što su stope kontakta s ljudima specifične za dob (27) i osjetljivost na infekcije (28), kao i poboljšanje protokola liječenja, bolnički kapacitet i evolucija virusa. Kvalitativni rezultat blage bolesti u endemskoj fazi je robustan za ove složenosti, ali kvantitativna predviđanja za prolaznu fazu ovisit će o pažljivom razmatranju ovih stvarnosti i načinu na koji one djeluju na dinamiku infekcije i komponente imuniteta (29).

Promjene u IFR-u tijekom vremena predviđene modelom imaju implikacije na strategiju cijepljenja protiv sadašnjih i budućih HCoV-a. Društveno distanciranje i učinkovito cjepivo ključni su za kontrolu tijekom neviđene epidemije i prijelaz iz nje, ali kada uđemo u endemsku fazu, masovno cijepljenje možda više neće biti potrebno. Potreba za kontinuiranim cijepljenjem ovisit će o dobnoj ovisnosti IFR-a. Ako su primarne infekcije djece blage (kao kod SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2), nastavak cijepljenja možda neće biti potreban jer se primarni slučajevi povuku do blagog šmrkanja u djetinjstvu. S druge strane, ako je primarna infekcija kod djece ozbiljna (kao kod MERS-a), tada će trebati nastaviti cijepljenje djece.

Iz ekološke i evolucijske perspektive, naša studija otvara vrata pitanjima u vezi s dinamikom ljudskog imuniteta i populacija patogena unutar domaćina i između domaćina u odnosu na imunološku učinkovitost s različitom kinetikom. Također otvara pitanje kako se te imunološke učinkovitosti međusobno povezuju s unakrsnim imunitetom sojeva, koji je vjerojatno relevantan unutar alfa- i beta-koronavirusa. Razmatranje podataka i predviđanja modela od pojave do endemičnosti HCoV-a otkrilo je okvir za razumijevanje imuniteta i cijepljenja koji se može primijeniti na različite infekcije, kao što su respiratorni sincicijski virus i sezonska gripa, koji dijele sličnu dobnu distribuciju i imunološke odgovore.

LITERATURA I BILJEŠKE

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Imunitet 52, 737–741 (2020.).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Akad. Sci. USA 101, 6146-6151 (2004).

4. S. Su i sur., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Dizajn i analiza studija cjepiva (Statistika za biologiju i zdravlje, Springer, 2010.).

8. KA Callow, HF Parry, M. Narednik, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Zaraziti. 105, 435-446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com