Imunitet kod ateroskleroze: fokus na T i B stanice, 2. dio

2.2. Cirkulirajuće subpopulacije T-stanica

U bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću čini se da se subpopulacijski profil limfocita u torakalnim limfnim čvorovima razlikuje od krvnog profila. To uključuje veći udio B stanica, niži udio CD8 plus T stanica, dvostruko veći omjer CD4/CD8 i CD4 plus CD69 plus zasićenost stanica, kao i Tregs [37,38]. U perifernoj krvi bolesnika s kardiovaskularnim bolestima nađen je veći udio efektorskih memorijskih T stanica (TEM stanica ili TEM) karakteriziranih kao CD3 plus CD4 plus CD45RA−CD45RO plus CCR7−, a koje se odnose na stupanj aterosklerotskih lezija u koronarnim arterijama. i karotidne regije mozga [39]. U usporedbi s ovim rezultatima, druge studije su pokazale porast CCR7- T stanica u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću [40] i povećanje memorije T stanica u bolesnika sa subkliničkom karotidnom aterosklerozom [41].

Postoji složena međudjelovanja između bolesti koronarnih arterija i imuniteta. S jedne strane, nenormalan odgovor imunološkog sustava može dovesti do razvoja koronarne arterijske bolesti. Na primjer, kod pacijenata s autoimunim bolestima (kao što je reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, itd.), imunološki sustav može napasti stijenke krvnih žila, uzrokujući vaskulitis i otvrdnuće arterija. S druge strane, sama bolest koronarne arterije također može utjecati na imunološki sustav. Studije su pokazale da imunološki sustav može biti abnormalan u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, što se očituje kao imunološka disregulacija i upala. Osim toga, interakcija virusne infekcije i imunološkog sustava također može utjecati na razvoj bolesti koronarnih arterija.

Na primjer, infekcija virusom influence može dovesti do pojačane upale u tijelu, ubrzavajući arteriosklerozu i trombozu. Nasuprot tome, jačanje imunološkog sustava može spriječiti razvoj bolesti koronarnih arterija. Nekoliko je studija pokazalo da stalna tjelesna aktivnost i zdrava prehrana mogu ojačati imunološki sustav i smanjiti rizik od bolesti koronarnih arterija. Uzevši sve zajedno, postoji dvosmjerni učinak između imunološkog sustava i bolesti koronarnih arterija i potrebna su daljnja istraživanja kako bismo produbili naše razumijevanje ovog odnosa. Istovremeno, uviđamo važnost imuniteta, stoga moramo posvetiti pozornost poboljšanju imuniteta u svakodnevnom životu. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Cistanche je bogata raznim antioksidativnim tvarima, poput vitamina C, karotenoida itd. Ovi sastojci mogu hvatati slobodne radikale, smanjiti oksidativni stres i poboljšati otpornost imunološkog sustava.

Kliknite da biste saznali čisti cistanche

TEM se pojavio kao podskup T stanica s najjačom vezom s aterosklerozom u karotidnim i koronarnim žilama u različitim fazama bolesti. Uočena je bitna korelacija između TEM i ukupnog kolesterola u plazmi, kao i LDL kolesterola. Unatoč povezanosti TEM-a i ateroskleroze karotidnih arterija, nije bilo ovisnosti o klasičnim čimbenicima kardiovaskularnog rizika, što dokazuje valjanost adaptivnog imunološkog odgovora kod kardiovaskularnih poremećaja [42]. Nakon uklanjanja antigena koji je pokrenuo imunološki odgovor, TEM stanice i centralne memorijske T stanice (TCM) pohranjuju se u memoriju. Oni pohranjuju sjećanje na (1) specifičnost antigena, (2) cijeli niz citokina koje su proizveli i (3) mjesto gdje je potrebna njihova efektorska funkcija. Ponovljenim izlaganjem TEM antigenu u upaljenim perifernim tkivima (u ovom konkretnom slučaju aterosklerotskom plaku), on brzo pokazuje efektorske učinke. To je uglavnom zbog ekspresije CCR5 i CXCR3 [43].

Ekspresija HLA-DR znak je efektorske funkcije, a neke su studije pokazale povećanje aktiviranih HLA-DR plus T stanica u bolesnika s koronarnom bolesti srca [44]. Utvrđeno je da su Th1 stanice češće u krvi bolesnika s akutnim koronarnim sindromom [45]. Međutim, tek treba otkriti predstavlja li to akutnu reakciju na ozljedu miokarda ili temeljni CAD. Također je utvrđeno da je podskupina Th17 stanica koje luče INF- -, posebno Th1/Th17 stanica, uzrokovana progresijom ACS-a, što dokazuje značaj IFN-a u aterosklerozi [11].

Iako je Th17 bio povezan s visokorizičnom razinom kardiovaskularnih bolesti, pokazalo se da je ta povezanost nedosljedna [24]. Nedavne studije su pokazale negativnu korelaciju između cirkulirajućih Th2 stanica, debljine zajedničke srednje karotidne intime (IMT) i prijetnje kardiovaskularnim događajima, kao i negativnu vezu između broja Th1 stanica i napredovanja komplikacija povezanih s aterosklerozom. [46]. Tijekom razdoblja ACS-a, tradicionalna imunološka sinapsa posredovana uključenošću antigen-TCR (signal 1) i kostimulacijskih receptora kao što je CD28 (signal 2) je cirkulacija nezdravih T stanica [47].

U biti, CD3 plus CD4 plus TCR zeta-dim, podskupina T stanica sa smanjenim razinama TCR zeta podjedinice, koja se također naziva CD247, veže uključeni kompleks TCR-CD3 na nizvodne puteve unutarstanične transdukcije signala. Pokazalo se da pacijenti s ACS imaju više razine CD4 plus CD28null T stanica [48]. Značajno, povezanost je pronađena između viših cirkulirajućih razina CD4 plus CD28null stanica i loše prognoze kod relapsa ACS-a. Smanjenje regulacije TCR zeta i lanca CD28 obično se događa nakon uključivanja antigena ili kao reakcija na upalne podražaje kao povratni mehanizam usmjeren na uspostavljanje imunološkog odgovora [11].

Dok je intaktno TCR signaliziranje vrlo važno za održavanje imunološke homeostaze kroz stvaranje i funkcioniranje regulatornih podskupa T stanica, promjene u signalnim putovima mogu dovesti do povećanja TCR zeta-dim T stanica. Oni mogu oslabiti povratne signale modulatora, čime potencijalno ograničavaju osjetljivost CD4 plus CD28null T stanica na supresiju. TCR zeta-dim T stanice i CD4 plus CD28null T stanice mogu reagirati na podražaje izolirane iz antigenom posredovanog TCR puta [49]. Osim toga, ljudske cirkulirajuće ili unutar plaka CD4 plus CD28null T stanice pacijenata s ACS pokazuju IL-12 receptore čak i kada je stimulacija antigenom manjkava. Ovo povećava ekspresiju CCR5 kemokinskog receptora CD161 i C-tipa lektinskog receptora CD161, koji su uključeni u regulaciju tkivnog usmjeravanja efektorskih T stanica nakon IL-12 stimulacije.

Stoga, CD4 plus CD28null T stanice mogu funkcionirati poput NK stanica s protuupalnom aktivnošću, čak i u nepomirljivom stanju povećane trgovine tkivom i povratka nakon infekcije domaćina koja izaziva IL-12-povezanu s nakupljanjem upalnih lezija. Stoga se općenito pretpostavlja da su i mehanizmi ovisni o antigenu i autonomni mehanizmi ključni za dobivanje odgovora u podskupinama memorijskih T stanica s defektima CD28 i/ili TCR zeta-lanca, čime doprinose proupalnom i proaterosklerotičnom odgovoru [50]. ].

Tijekom aterogeneze, adaptivni imunitet ima i stimulirajuće i supresivne učinke na plakove [51]. Što se tiče protuupalne ili antiaterosklerotične strane funkcije T-stanica, analiza cirkulirajućih Tregova dala je suprotne rezultate. Bolesnici s ACS-om imaju niže razine CD4 plus CD25 plus forkhead box protein 3 (FoxP3 plus) koji cirkulira u T stanicama, a Tregovi odvojeni iz krvi istih pacijenata pokazali su smanjenu sposobnost suzbijanja proliferacije CD4 plus CD25 izazvane oxLDL [31].

Međutim, u bolesnika sa stabilnom CAD nije otkrivena značajna povezanost sa širenjem aterosklerotske bolesti. Nije prikazana veza između stabilnog stupnja i progresije CAD-a i razina cirkulirajućih Tregova, označenih kao CD4 plus CD25hiCD127lo. Ovo je dokazalo povezanost između infarkta miokarda s ST-elevacijom (STEMI) T i visoke razine Tregs [33].

Izrazitije, upalna aktivacija kod infarkta miokarda s ST-elevacijom (STEMI), potvrđena povišenim IL-6, može objasniti proporcionalnu kompenzatornu ravnotežu Treg-a, sličnu uočenom povišenju IL-10 [52].

Naprotiv, pacijenti s akutnim koronarnim sindromom pokazali su smanjenje razine Tregs koji cirkuliraju bez povišenja razine ST [33]. U konačnici, budući da CCR5 ne samo da kontrolira efektorske T stanice, već također usmjerava Tregs i pomiče ih u upaljeno nelimfoidno tkivo, pod pretpostavkom da CCR5 plus Tregs čine podskupinu 'efektorskih' Tregs stanica, razine cirkulirajućih CCR5 plus Tregs procijenjene su u oba subklinička karotida arterijskih bolesnika i bolesnika s CAD-om. Zamršena uloga Tregs-a u aterosklerozi trenutno se proučava. To dokazuju novi podaci o ateroprotektivnoj ulozi ove podskupe T-stanica, dobiveni na mišjim modelima [53].

3. B-stanice

Uloga T stanica u aterosklerozi proučava se desetljećima, ali B stanice su tek nedavno postale predmetom znatiželje. Naznake uključenosti B stanica u patogenezu aterosklerotskih lezija uočene su tijekom studija na životinjama [54]. Međutim, u posljednje vrijeme takvi su se nagovještaji počeli pojavljivati ​​i kod ljudi. Zajedno s profilima ekspresije gena u punoj krvi sudionika Framingham Heart Study, mrežna integrativna analiza podataka genomskih studija povezivanja pokazala je prisutnost imunoloških odgovora B-stanica kao provokativnih čimbenika za bolest koronarne arterije [55].

Za razliku od T stanica, samo mala količina B stanica može se naći lokalno u ateromu. U isto vrijeme, mnoštvo B stanica moglo se detektirati u adventicijskom sloju aterosklerotičnih žila, gdje one pokazuju strukturnu organizaciju blizu tercijarnog limfoidnog organa, što je povezano s prisutnošću kroničnog imunološkog odgovora [56].

Utvrđeno je da su u aterosklerotskim lezijama B stanice oligoklonalne i podvrgnute su antigenskoj proliferaciji [11]. Budući da je ovisan o Th stanicama, odgovor B-stanica vođen antigenom usporava se i dovodi do stvaranja protutijela visokog afiniteta koja su izložena promjeni klasa.

Cijeli se proces odvija u strukturama posebne namjene unutar limfoidnih organa — germinativnim centrima. Pokazalo se da je specifičan podskup Th stanica ili T folikularnih pomoćnih stanica (Tfh) odgovoran za lokaciju klicinog centra, kao i za opskrbu B stanica potrebnom pomoći za proliferaciju i sazrijevanje afiniteta [57] . Utvrđeno je da Tfh stanice ne izražavaju manje citokina; oni također pružaju raznolikost površinskih receptora, kao što su CD40L (CD154) ili OX-40, u usporedbi s drugim podskupinama Th stanica [14]. Istraživanja na temu Tfh stanica i njihove uloge u aterosklerozi još su u tijeku. B stanice odgovorne za ovu vrstu odgovora izlaze iz koštane srži i nazivaju se B2 stanice [58].

Protutijela koja izlučuju B stanice uključuju sve klase ljudskih imunoglobulina (Ig), tj. IgM, IgG, IgE i IgA. U krvnom serumu bolesnika s aterosklerozom mogu se lako pronaći IgG protutijela usmjerena protiv epitopa specifičnih za oksidaciju (osobito aldehidom modificirane peptidne sekvence apolipoproteina B-100) [59]. Također je otkriveno da samoreaktivni IgG protiv transhelina (TAGLN), citoskeletnog proteina, izlučuju B2 stanice smještene u plakovima karotidnih arterija [60]. Važno je napomenuti da ova protutijela unakrsno reagiraju s antigenskim determinantama bakterijske stijenke gram-negativnih bakterija povezanih s obitelji Enterobacteriaceae, što ponovno ukazuje na moguću ulogu infekcije u promicanju ateroskleroze [61].

Provode se dodatne studije kako bi se dodatno razumjela uloga povezanosti IgG i IgM s kardiovaskularnim rizikom protiv epitopa specifičnih za oksidaciju (OSE) i drugih antigena koji se mogu otkriti u aterosklerotskim plakovima. Eksperimentalne studije su otkrile da, osim što stvaraju aterogena antitijela u B2 stanicama, ona mogu pogoršati aterogenezu. To je zbog mehanizama neovisnih o protutijelima koji pojačavaju učinak proupalnih citokina [62].

Imunoglobulin IgA može se otkriti na površinama sluznice, gdje doprinosi glavnoj obrambenoj liniji protiv patogena pri smanjenim razinama koncentracije unutar cirkulacije. Unatoč nedostatku podataka o ulozi IgA u aterosklerozi, može postojati veza između visokih titara IgA u serumu i progresivnih vaskularnih bolesti, kao i infarkta miokarda. Do sada nije predložen mehanizam koji bi razjasnio ovaj odnos. Međutim, najnovije informacije o ulozi mikrobioma crijeva u kardiovaskularnim bolestima pružaju nove uvide u ulogu IgA u aterosklerozi [63].

Uz B2 stanice, postoji i mali podskup B1 stanica. Sastoji se od dugoživućih, necirkulirajućih stanica koje se uglavnom otkrivaju u slezeni, peritoneumu ili pleuralnoj šupljini [64]. Ove stanice izlučuju slabo specifična prirodna IgM protutijela, stvarajući brz humoralni odgovor neovisan o T-stanicama. Izlučena B1 antitijela su polireaktivna i glavna su obrana od patogena. Prirodna IgM antitijela predstavljaju bitan omjer IgM u neinficiranih ljudi, a do 30 posto njih je usmjereno posebno protiv OSE-a [65]. Neke su kliničke studije pokazale da titri takvih prirodno nastalih oksidacijski specifičnih protutijela IgM koreliraju, naprotiv, s aterosklerotskim opterećenjem, koje se procjenjuje karotidnim BMI [66], kao i s rizikom od moždanog udara i akutnog infarkta miokarda. Ateroprotektivni mehanizam prirodnih IgM tek treba utvrditi. Međutim, neke eksperimentalne studije su pokazale da ta antitijela inhibiraju internalizaciju ox-LDL od strane makrofaga i ograničavaju skladištenje apoptotičkih stanica pojačavanjem eferocitoze.

4. Terapija temeljena na T-stanicama

Pokazalo se da različiti spojevi reguliraju Tregs i stoga imaju učinkovitost u liječenju ateroskleroze na životinjskim modelima. Podaci o nekoliko najistraživanijih lijekova sažeti su u tablici 1. Stoga, farmakološka regulacija broja i imunosupresivne aktivnosti Tregs-a može pružiti vrijedne mogućnosti liječenja aterosklerotičnih bolesti.

Mogućnosti liječenja ateroskleroze koje uključuju antitijela i citokine su od posebnog interesa. IL-2 stimulira proliferaciju i diferencijaciju T stanica i Treg efektora. Međutim, niske doze IL-2 daju snažne rezultate u liječenju ateroskleroze, zbog selektivne ekspanzije Tregova s ​​bitnom osjetljivošću na IL-2. Ova se metoda, primjerice, koristila u kliničkom liječenju sistemskog lupusa eritematozusa [75]. Primjena antitijela (i oralno i intravenozno) protiv CD3 suprimira aterogenezu i mogući razvoj aterosklerotskih plakova, uzrokujući širenje Tregs i smanjenje broja CD4 plus T stanica u miševa [76]. Uspješno suzbijanje ateroskleroze također je moguće liječenjem anti-CD3 protutijelima i IL-2 kompleksom [76]. Integrin v 8 posreduje u aktivaciji TGF-a. Prema tome, manipulacija avß8 integrina može modulirati Trg funkciju da prekine aterosklerotsku bolest posredovanu efektorskim T stanicama [77]. G-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita) modificira imunitet i pojačava imunološke bolesti kod životinja, podiže količinu Tregs i IL-10 i snižava razine IFN-a u ApoE−/− miševa [78].

Kod ateroskleroze fizikalna terapija može imati zaštitnu ulogu. Kao ilustracija, ultraljubičasto B zračenje slabi razvoj ateroskleroze kod miševa koji su skloni aterosklerozi, zbog povećane funkcije Tregs i regulacije efektorskog odgovora T stanica [79].

5. Terapija temeljena na B-stanicama

5.1. Rituksimab

Uvriježeno je mišljenje da rituksimab eliminira B-limfocite; potencijalno putem stanične citotoksičnosti ovisne o komplementu i protutijelima i indukcije apoptoze B-stanica. Nedavne studije koje ispituju utjecaj rituksimaba na kardiovaskularni sustav nisu opsežne. Hipotetski, selektivna supresija učinka B2 stanica na vaskularnu stijenku bolesnika s reumatoidnim artritisom može biti krajnja točka endotelne disfunkcije i prevencije ateroskleroze. Objavljeno je nekoliko eksperimentalnih izvješća o pozitivnom učinku rituksimaba na lipidni profil i rane markere ateroskleroze (poboljšanje endotelne funkcije) u bolesnika s aterosklerozom [80].

Stoga, nekoliko nalaza sugerira da se u slučajevima produktivnog sniženja aktivnosti reumatoidnog artritisa nalazi niži indeks aterogenosti i poboljšana endotelna funkcija. Međutim, učinak rituksimaba na poticanje ateroskleroze i odgovarajućih kardiovaskularnih događaja u bolesnika s reumatoidnim artritisom zahtijeva daljnja istraživanja [81,82].

Pretpostavlja se da je terapija statinima dugoročna strategija primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih bolesti [83]. Petogodišnje praćenje pokazalo je da primjena visokih doza statina, poput atorvastatina i simvastatina, može uzrokovati razmjerne kardioprotektivne i hipolipidemijske učinke kako u bolesnika s reumatoidnim artritisom, tako i u općoj populaciji. Iako su u početnoj fazi bolesnici s reumatoidnim artritisom imali nižu razinu ukupnog kolesterola, utvrđeno je da je prekid uzimanja statina dulje od tri mjeseca u bolesnika s reumatoidnim artritisom uzrokovan povećanim rizikom od infarkta miokarda za 67 posto [ 84].

DREAM—nizozemska studija praćenja reumatoidnog artritisa pružila je dokaze o smanjenju učinka antiretrovirusne terapije pri istodobnoj primjeni sa statinima. Nakon šest mjeseci, bolesnici s reumatoidnim artritisom koji su primali kombinirane statine i rituksimab (n=23) imali su viši rezultat DAS28, za razliku od pacijenata koji nisu uzimali statine (kontrolna skupina, n=64), prilagođen za spol, početnu razinu DAS28 i pozitivnost reumatoidnog faktora [85]. U usporedbi s kontrolnom skupinom, razdoblje korisnosti rituksimaba u pacijenata koji su primali statine bilo je kraće - sedam mjeseci za razliku od devet mjeseci. Ova studija ukazuje na potrebu ograničavanja istodobne terapije statinima i rituksimabom u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Liječenje pacijenata oboljelih od limfoma dalo je suprotne rezultate. Tijekom gotovo četiri godine, primjena antiretrovirusne terapije i statina jednako nije štetila kliničkim ishodima. Utjecaj statina na učinkovitost rituksimaba je klinički problem, a potvrda njegove prognostičke važnosti zahtijeva daljnje studije [86].

5.2. Moduliranje signalizacije receptora B-stanica

BCR signalizacija igra značajnu ulogu u kontroli aktivacije, proliferacije i diferencijacije B stanica. Stoga je potrebna stroga regulacija kostimulacijskih receptora. Ibrutinib se koristi za terapiju raka i potiskuje Bruton tirozin kinazu (Btk) ispod BCR. Kao druga opcija, BCR signalizacija može se negativno regulirati upotrebom mAb epratuzumaba, koji aktivira CD22 inhibitorni receptor. Izvorno, Epratuzumab je stvoren za liječenje sistemskog crvenog lupusa [87]. Trenutno nema pretkliničkih podataka o značaju ovih čimbenika u nastanku ateroskleroze. Budući da su specifičnost BCR i snaga BCR signala presudni za donošenje odluka o sudbini razvoja B stanica, lijekovi koji moduliraju BCR signal mogu utjecati na distribuciju podskupova B stanica, što zauzvrat može utjecati na aterogenezu. Nedavno smo pokazali da liječenje niskim dozama ibrutiniba dovodi do snižavanja marginalne zone i da je povezano s povećanjem broja FOB stanica [88]. Stoga se čini da snažno BCR signaliziranje potiče razvoj B stanica rubne zone (MZ). Terapeutska modulacija BCR signalizacije može voditi diferencijaciju B2 stanica prema ateroprotektivnoj sudbini B stanica.

Također je nedavno objavljeno da MZB stanice imaju toplinsku zaštitnu aktivnost. Korištenjem genetskog modela stanične deficijencije MZB, pokazano je da uloga MZB u negativnoj regulaciji proaterogenih TFH stanica, preko PDL1 (programirane stanične smrti liganda 1) osovine, programira staničnu smrt 1 [89]. Prije toga se pretpostavljalo da bi se potencijalna ateroprotektivna uloga mogla pojaviti kroz lučenje OSE-specifičnih protutijela. Međutim, doprinos B stanica nije se mogao isključiti. Zanimljivo je proučavati dodatni učinak BSR signalizacije na podskupine B stanica i aterosklerozu kod pacijenata koji su podvrgnuti BSR-modulacijskoj terapiji. Klinički, ibrutinib je povezan s visokim rizikom od fibrilacije atrija i hipertenzije [90].

5.3. Ciljanje na kostimulaciju B-stanica i inhibitore imunološke kontrolne točke

Sinergija između B i T stanica ključna je za adaptivni imunitet. B stanice osiguravaju antigene i šalju kostimulacijske signale T stanicama. Dvije najistaknutije metode opsežno su istražene u eksperimentalnoj aterosklerozi: CD40-CD40L dijada i CD80/CD86-CD28/CTLA4 sustav (citotoksični protein povezan s T-limfocitima). Pretkliničke studije nedostatka CD40 ili CD40L ukazuju na pretežno proaterogene funkcije ove dijade [91]. Međutim, pretpostavljeno je da su T-stanice i CD40-ovisni odgovori B-stanica proaterogeni cirkulirajući CD40 plus B stanice u korelaciji sa smanjenim rizikom od moždanog udara, što može biti povezano s važnošću CD40 u Breg diferencijaciji. Iako inhibitori CD40/CD40L imaju snažan protuupalni učinak u pretkliničkim studijama, njihova je klinička primjena bila komplicirana teškim nuspojavama. CD80 i CD86 na B stanicama stupaju u interakciju s kostimulacijskim receptorom CD28 i inhibitornim receptorom CTLA4 na T stanicama [92]

Budući da CD86 stvara indukciju Th1 imuniteta, eksperimentalne studije sugeriraju pretežno proaterogenu funkciju CD80/CD86,75,76. U isto vrijeme, razine CD86 plus B stanica koreliraju sa stupnjem stenoze i učestalošću moždanog udara kod ljudi. Međutim, CD80/CD86 signalizacija također je potencijalno potrebna za indukciju ateroprotektivnih regulatornih T stanica. Za liječenje reumatoidnog artritisa odobren je dizajn CTLA4Ig (abatacept), koji sprječava interakciju CD80/CD86 s CD28 i aktiviranje T stanica. Unatoč pozitivnom učinku KVB na kardiovaskularne parametre u pretkliničkim studijama, kardiovaskularni parametri nisu evaluirani u kliničkim ispitivanjima [93].

Nasuprot tome, mnoge vrste stanica, koje uključuju stanice koje predstavljaju antigen i tumorske stanice, eksprimiraju ligande koji inhibiraju T-stanice. Oni ciljaju na inhibitore imunoloških kontrolnih točaka (ICI), koji se često koriste u terapiji raka. ISC su klinički odobreni; ciljaju programiranu staničnu smrt 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab i nivolumab) i CTLA4 (ipilimumab). Međutim, oni imaju potencijalno štetne učinke na kardiovaskularne bolesti, a zabilježeni su i kardiovaskularni štetni događaji [94].

Zanimljivo, visoka aktivnost T stanica nakon supresije kontrolne točke također može doprinijeti učincima posredovanim T stanicama na B stanice. Povišena aktivacija B stanica i razine plazmablasta zabilježene su kod pacijenata liječenih inhibicijom imunološke kontrolne točke (ICI), što nosi povećani rizik od nuspojava povezanih s imunološkim sustavom. Iako ICI ima moguće proaterogene učinke, najvjerojatnije kroz učinak na T-stanice, ne smiju se propustiti posljedični učinci na B-stanice [95].

6. Zaključci

Ateroskleroza je vodeći čimbenik stope smrtnosti u svijetu. Najvažnije komponente patogeneze ateroskleroze nedvojbeno su poremećaji metabolizma lipida i upale. Kod upale ključnu ulogu imaju imunološke stanice, od kojih valja istaknuti T i B stanice. Utjecaj T-stanica je dobro proučen, posebice za razliku od B-stanica, koje su relativno nedavno postale tema interesa. To se može objasniti niskom razinom B stanica u samom ateromu - T stanice su tamo prisutne u svoj svojoj raznolikosti.

Poseban istraživački interes leži u opsegu terapijskog ciljanja. Različiti pristupi dokazali su svoju učinkovitost u ateroprotekciji putem T stanica, posebice Tregs regulacija. Takvi pristupi uključuju korištenje dobro poznatih lijekova, antitijela i liječenje citokinima, kao i ultraljubičasto B zračenje. Kada se B stanice razmatraju kao cilj, rituksimab se čini zanimljivim i obećavajućim.

Doprinosi autora:

Pisanje—priprema izvornog nacrta, AVP; pisanje—recenzija i uređivanje, ANO, EEB, AVS, TVP Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje:

Ovo istraživanje financirala je Ruska znanstvena zaklada, grant broj 18-15-00254.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Sukob interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benjamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Statistika srčanih bolesti i moždanog udara-2021 Ažuriranje: Izvješće Američkog udruženja za srce. Naklada 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Costabile, G.; Calabrese, I.; Riccardi, G. Dijeta, stil života, pušenje. U Handbook of Experimental Pharmacology; Springer: Berlin/Heidelberg, Njemačka, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Potrošnja hrane i njezin utjecaj na kardiovaskularne bolesti: Važnost rješenja usmjerenih na globalizirani prehrambeni sustav: Izvješće s radionice koju je sazvala Svjetska federacija za srce. J. Am. Coll. Cardiol. 2015., 66, 1590–1614. [CrossRef]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Ateroskleroza: kronična upalna bolest posredovana mastocitima. Cent. Eur. J. Immunol. 2015, 40, 380–386. [CrossRef]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Lipoproteini niske gustoće uzrokuju aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest: Patofiziološki, genetski i terapeutski uvidi: Konsenzusna izjava Europskog odbora za aterosklerozu. Eur. Heart J. 2020, 41, 2313–2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Istrenirani imunitet: temeljni pokretač upalne ateroskleroze. Ispred. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Imunobiologija ateroskleroze: složena mreža interakcija. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Crux, NB; Elahi, S. Ljudski leukocitni antigen (HLA) i imunološka regulacija: Kako klasični i neklasični HLA aleli moduliraju imunološki odgovor na infekcije virusom humane imunodeficijencije i virusom hepatitisa C? Ispred. Immunol. 2017, 8, 832. [CrossRef]

9. Pennock, ND; White, JT; Križ, EW; Cheney, EE; Tamburini, dipl. Kedl, RM T-stanični odgovori: Naivni za pamćenje i sve između. Adv. Physiol. Educ. 2013, 37, 273–283. [CrossRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. Mnoga lica CD8 plus T stanica u aterosklerozi. Curr. Opin. Lipidol. 2018, 29, 411–416. [CrossRef] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG Uloga T i B stanica u ljudskoj aterosklerozi i aterotrombozi. Clin. Exp. Immunol. 2015., 179, 173–187. [CrossRef]

12. Rhoads, JP; Major, AS Kako oksidirani lipoprotein niske gustoće aktivira upalne reakcije. krit. Rev. Immunol. 2018, 38, 333–342. [CrossRef]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marrón-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calviño-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Prisutnost bakterijske DNA u trombotičkom materijalu bolesnika s infarktom miokarda. Sci. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Ćano, RLE; Lopera, HDE Uvod u T i B limfocite. In Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., ur.; El Rosario University Press: Bogota, Kolumbija, 2013.; Poglavlje 5. Dostupno na mreži: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (pristupljeno 25. svibnja 2021.).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, I.; Dézsi, CA Uloga CXCR3 i povezanih kemokina u razvoju ateroskleroze i tijekom infarkta miokarda. Ispred. Immunol. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 plus T stanice u aterosklerozi. Ćelije 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Da, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX.; Zhang, HF; Jian, ZH Imunološki odgovor T stanica i terapijski ciljevi povezani s regulacijom razina T pomoćnih stanica nakon ishemijskog moždanog udara. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

19. Tabaš, I.; Lichtman, AH Monociti-makrofagi i T-stanice u aterosklerozi. Imunitet 2017, 47, 621–634. [CrossRef]

20. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Stonier, JZ; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Šansa, TB; et al. Disregulacija ekspresije TNF-a i IFN-a čest je imunološki odgovor domaćina u kronično inficiranom mišjem modelu melioidoze kada se uspoređuju višestruki ljudski sojevi Burkholderia pseudomallei. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Wu, MY; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Novi uvid u ulogu upale u patogenezi ateroskleroze. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

22. Raphael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, podskupine TG T stanica i njihovi karakteristični citokini u autoimunim i upalnim bolestima. Citokin 2015, 74, 5–17. [CrossRef]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Bäcklund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Genetski lokusi na kromosomu 5 povezani su s cirkulirajućim razinama interleukina-5 i brojem eozinofila u europskoj populaciji s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Citokin 2016, 81, 1–9. [CrossRef]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, WP SMART Study Group. Utjecaj ateroskleroze na promjene veličine i funkcije bubrega povezane sa starenjem. Eur. J. Clin. Istražite. 2003, 33, 34–40. [CrossRef]

25. Taleb, S.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 i Th17 stanice u aterosklerozi: Suptilne i kontekstualne uloge. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 258–264. [CrossRef]

25. Fatkhullina, AR; Peškova, IO; Koltsova, EK Uloga citokina u razvoju ateroskleroze. Biokemija 2016, 81, 1358–1370. [CrossRef]

27. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 nulte CD4 T-stanice u autoimunim bolestima ukazuju na vezu s infekcijom citomegalovirusom. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Život (i smrt) CD4 plus CD28(null) T stanica u upalnim bolestima. Imunologija 2015, 146, 185–193. [CrossRef]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, kostimulacija i koinhibicija PHA T stanica kod kardiovaskularnih bolesti: dvosjekli mač. Nat. vlč. kardiol. 2019, 16, 325–343. [CrossRef]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -inducirane regulatorne T-stanice izravno potiskuju odgovore B-stanica putem necitotoksičnog mehanizma. J. Immunol. 2016, 196, 3631–3641. [CrossRef]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Mall, G.; Figulla, HR; et al. Smanjeni regulatorni T-stanice u ranjivim aterosklerotskim lezijama: neravnoteža između pro- i protuupalnih stanica u aterosklerozi. Medit. upaliti. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, ZC Regulatorne T stanice kao nova terapijska meta za aterosklerozu. Acta Pharm. Grijeh. 2018, 39, 1249–1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, SY Funkcija i terapeutski potencijal mezenhimskih matičnih stanica u aterosklerozi. Ispred. Cardiovasc. Med. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Liječenje ateroskleroze regulatornim T stanicama. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 280–287. [CrossRef]

35. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. Terapijski potencijal regulatornih T stanica: izazovi i mogućnosti. Ispred. Immunol. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sidney, J.; Sette, A.; Ley, K. T stanice u aterosklerozi. Int. Immunol. 2013, 25, 615–622. [CrossRef] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. T-stanice prirodne ubojice u zdravlju i bolesti. Ispred. Biosci. 2011, 3, 236–251. [CrossRef]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, dipl. McGuire, HM; Figtree, GA Jednostanično imuno profiliranje u koronarnoj arterijskoj bolesti: Uloga najsuvremenije imunofenotipizacije s masovnom citometrijom u dijagnostici ateroskleroze. J. Am. Srce izv. prof. 2020, 9, e017759. [CrossRef]

39. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Komparativna analiza CD4 plus i CD8 plus T stanica u tumorskim tkivima, limfnim čvorovima i perifernoj krvi pacijenata s rakom dojke. Iran. Biomed. J. 2015, 19, 35–44. [CrossRef]

40. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Povišene cirkulirajuće efektorske memorijske T-stanice, ali slične razine regulatornih T-stanica u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 i kardiovaskularnim bolestima. Dijabetes Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 270–280. [CrossRef]

41. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Upalni kemokini u aterosklerozi. Ćelije 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com