Imunitet kod ateroskleroze: fokus na T i B stanice, 1. dio

Sažetak:

Ateroskleroza je glavni uzrok razvoja kardiovaskularnih bolesti, koje su pak jedan od vodećih uzroka smrtnosti u svijetu. Sa stajališta patogeneze, ateroskleroza je izuzetno složena bolest. Veliki broj različitih procesa, kao što je kršenje mitofagije, oksidativni stres, oštećenje endotela i drugi, uključeni su u aterogenezu; međutim, glavne komponente aterogeneze smatraju se upalom i promjenama metabolizma lipida.

U ovom pregledu želimo se usredotočiti na upalu, točnije na stanične elemente adaptivne imunosti, T i B stanice. Poznato je da su razne T-stanice široko zastupljene izravno u aterosklerotskim plakovima, dok se B-stanice mogu naći, primjerice, u sloju adventicije. Naravno, tako raširene i dobro proučene stanice privukle su pozornost kao potencijalne terapijske mete za liječenje ateroskleroze. Razvijeni su različiti pristupi i testirana je njihova učinkovitost.

Odnos između aterosklerotskog plaka i imuniteta uglavnom se očituje u sljedeća dva aspekta:

1. Učinak imunološkog odgovora na stvaranje plaka: Stvaranje aterosklerotskog plaka složen je biološki proces u kojem imunološki odgovor igra važnu ulogu. Kada je vaskularni endotel oštećen, imunološke stanice (kao što su monociti i makrofagi) u perifernoj krvi okupit će se na oštećenom području i posredovati u upalnom odgovoru i stvaranju plaka putem fagocitoze i izlučivanja citokina. Razina imuniteta imunološkog sustava tijela usko je povezana s funkcionalnim stanjem imunoloških stanica. Osobe slabog imuniteta sklone su upalnim reakcijama i stvaranju plaka, dok su osobe s jakim imunitetom manje sklone ovoj situaciji.

2. Utjecaj imunološkog odgovora nakon pucanja plaka: Kada plak pukne, unutarnje tvari će se osloboditi, pokrećući imunološki odgovor tijela, uzrokujući upalu i stvaranje tromba. Osobe s jačim imunitetom imaju bolji stanični imunitet i humoralni imunitet, mogu brže očistiti otpuštene upalne faktore i tromb te smanjiti pojavu vaskularne restenoze i kardiovaskularnih događaja.

Stoga održavanje dobrog imuniteta može spriječiti i liječiti aterosklerotski plak i povezane kardiovaskularne bolesti. Dobre životne navike, kao što su razumna prehrana, umjerena tjelovježba, nepušenje, smanjenje stresa itd., mogu poboljšati imunitet. Osim toga, ovisno o imunološkom statusu pojedinca, liječnici također mogu propisati odgovarajuće imunomodulatorne lijekove za smanjenje upale i stvaranja plaka. Stoga u svakodnevnom životu moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Cistanche je bogata raznim antioksidativnim tvarima, kao što su vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu uhvatiti slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres Potaknuti i poboljšati otpornost imunološkog sustava.

Click cistanche deserticola dodatak

Ključne riječi:

ateroskleroza; KVB; imunitet; T stanice; B stanice.

1. Uvod

Kardiovaskularne bolesti (KVB) najrašireniji su uzrok smrti. U 2013. godini od KVB je umrlo 7,3 milijuna ljudi, što je prema svjetskim statistikama 31,5 posto od ukupnog broja umrlih [1]. Za održavanje zdravlja kardiovaskularnog sustava preporučuje se prestanak pušenja, povećanje tjelesne aktivnosti, kontrola tjelesne mase usvajanjem zdrave prehrane, praćenje krvnog tlaka te održavanje normalne razine lipida u krvi i glikemije [2].

Stoga je najvažnija prehrana koja može osigurati dobro stanje kardiovaskularnog zdravlja. Ovakav način prehrane povezan je s uravnoteženim energetskim unosom. To uključuje konzumaciju proizvoda od cjelovitih žitarica, mahunarki, plodova mora, ribe i povećane količine povrća i voća; također uključuje manju potrošnju prerađene hrane, crvenog mesa, hrane i pića koja sadrže šećer i rafiniranih žitarica [3].

Ateroskleroza je kronična sustavna upalna bolest koja napada stijenke arterija zbog promijenjenog upalnog odgovora. Razvoj ateroskleroze često je uzrokovan poremećajima metabolizma lipida [4]. Lipoproteini bogati kolesterolom s apolipoproteinom B prijemčivi su za apsorpciju i stapanje u subendotelni matriks arterija. Zbog oksidacije, enzimatskog i neenzimatskog cijepanja, kao i agregacije, lipoproteini sadržani u ovoj matrici stvaraju proupalne čestice i pokreću gornji endotel.

Zatim, stanice izvedene iz monocita internaliziraju subendotel i pokreću imunološki odgovor. Te se stanice pretvaraju u mononuklearne fagocite, koji apsorbiraju normalne stanice i promijenjene lipoproteine, a zatim se pretvaraju u kolesterolske pjenaste stanice. Ostajući u plaku, kolesterolske pjenaste stanice apsorbiraju lipide i potiču napredovanje bolesti, razvijajući kronični upalni odgovor [5].

Pjenaste stanice smatraju se obilježjem ateroskleroze. U istoj fazi, kada se formiraju, inducira se niz složenih upalnih kaskada. To potiče razvoj aterosklerotskih lezija i dovodi do pucanja plaka i povezanih kardiovaskularnih događaja.

Makrofagi i monociti dio su urođenog imunološkog sustava koji ima bitnu ulogu u očuvanju imunološke homeostaze eliminacijom uzročnika infekcije i poticanjem popravka oštećenja tkiva. Kod ateroskleroze te stanice sudjeluju u kroničnom upalnom procesu koji se tipično događa unutar stijenke arterije [6].

Adaptivni imunitet vrlo je egzaktan cjeloživotni imunološki odgovor. Neophodan je za razlikovanje stranih od vlastitih antigena. Glavni stanični elementi adaptivne imunosti su T i B stanice, koje prepoznaju antigene preko specifičnog T-staničnog receptora (TCR) i B-staničnog receptora (BCR).

Skup membranskih i intracelularnih markera temelji se na klasifikaciji T stanica. Oni izražavaju ili δ TCR, CD3 i jedan od koreceptora CD4 ili CD8. Kompleks TCR-CD3 prepoznaje antigene prezentirane u kontekstu glavnih molekula histokompatibilnog kompleksa (MHC ili humani leukocitni antigen (HLA) kod ljudi) od strane stanice koja predstavlja antigen.

B stanice se klasificiraju prema ekspresiji markera stanične loze CD19, nizu površinskih i unutarstaničnih proteina, njihovim posebnim receptorima B stanica i njihovoj proizvodnji protutijela. B stanice također mogu proizvoditi citokine i djelovati kao stanice koje predstavljaju antigen. Stanice koje prezentiraju antigen mogu prezentirati antigene srodnim naivnim CD4 plus i CD8 plus T stanicama.

Među takvim antigenima postoje samo- i ne-samo-antigeni, na primjer, HSP60 (heat shock protein 60) i modificirane LDL čestice. Kada se aktiviraju, CD8 plus T stanice proliferiraju i diferenciraju se u CD8 plus citotoksične T limfocite (CTL), a CD4 plus T stanice proliferiraju i diferenciraju se u specijalizirane efektorske T pomoćne (Th) stanice. Naivne CD4 plus T stanice imaju potencijal za diferencijaciju u različite stanične podskupove, kao što su efektorske T stanice (T pomoćne 1 (Th1), Th2 i Th17) i regulatorne T stanice (Treg). Tip antigena, intenzitet signala receptora T-stanica i lokalno okruženje citokina definiraju Th podskupove u koje se T-stanice mogu diferencirati. Ovi čimbenici posreduju u Th polarizaciji u aterosklerotskim lezijama [7]. Implikacija imunoloških stanica u aterogenezi ukratko je sažeta na slici 1.

Slika 1. Različite vrste T stanica privlače mjesto aterosklerotske lezije pomoću kemokina koje otpuštaju aktivirane endotelne stanice. IFN (interferon-gama) proizvode Th1 stanice i ima proaterogena svojstva. Inhibira proliferaciju glatkih mišićnih stanica, smanjuje proizvodnju kolagena i aktivira makrofage. IL-4 (interleukin-4) proizvode Th2 stanice i ima ateroprotektivne učinke posredovane sposobnošću inhibicije Th1 stanica. Granzyme B i perforin, koje oslobađaju CD4 plus CD28nullT-stanice, mogu oštetiti stanice vaskularne stijenke. CD8 plus T-stanice proizvode proaterogeni IFN ili uzrokuju ateroprotektivni učinak smanjenjem sadržaja makrofaga u plaku. Treg stanice otpuštaju TGF- (transformirajući faktor rasta), pridonoseći inhibiciji odgovora Th1 i Th17, kao i pojačavanju proliferacije stanica glatkih mišića. NK-T stanice su potencijalno uključene u destabilizaciju aterosklerotskih plakova. Još nisu utvrđene točne uloge Th17 i δ T-stanica, koje su prisutne u plaku.

2. T-stanice

Studije provedene 1980-ih dovele su do pretpostavke da adaptivni imunitet igra važnu ulogu u ljudskoj aterosklerozi. Ove studije su pokazale široku ekspresiju molekule MHC-II povezane s ljudskim leukocitnim antigenom D (HLA-DR) u ljudskom ateromu, uz mnoštvo CD3 plus T stanica [8]. Većina T stanica pronađenih u ljudskim aterosklerotskim plakovima pokazuje efektorski fenotip pamćenja. Većina njih ima aktivacijski token, a otprilike 2/3 su CD4 plus T pomoćne stanice (Th) koje nose T stanični receptor (TCR) [9].

Ljudski aterosklerotični plakovi također sadrže mnoštvo CD8 plus citotoksičnih T stanica. Između ostalih, prve stanice koje se nakupljaju u ateromu su T stanice, koje su obogaćene nestabilnim plakovima. Budući da aterosklerotski plakovi imaju tendenciju pucanja, to može dovesti do zgrušavanja krvi, začepljenja krvnih žila i akutnih kardiovaskularnih događaja [10]. Korištenjem monoklonskih TCR, kao što su HLA-DR plus i CD28null T stanice, otkriveno je da aterosklerotske lezije kod pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma (ACS) nisu samo podvrgnute infiltraciji makrofaga, već su također infiltrirane oligoklonalnim T stanicama , pokazujući konstantan, antigenom vođen imunološki odgovor i specifične aktivirane podskupove T stanica [11].

Već je napomenuto da identifikacija odgovarajućih antigena koje te stanice prepoznaju ostaje primarno pitanje bez odgovora. Dok upalna okolina plaka može regrutirati normalnu heterogenu poliklonsku staničnu populaciju, većina T stanica koje su izolirane i klonirane iz ljudskih plakova reagiraju na oksidirani lipoprotein niske gustoće (ox-LDL) ili druge antigene (tj. antigensku determinantu bakterijske zid, na način ograničen na HLA-DR) [12]. U 78 posto bolesnika s akutnim infarktom miokarda u krvnim ugrušcima nađen je DNK oralnog viridijskog streptokoka. To ukazuje da u akutnom koronarnom sindromu aktivacija upalnih putova nije ograničena na oštećenje koronarnih žila i može biti sadržana iu trombu [13].

Prilično velik broj antigena može se sustavno detektirati. Stoga se efektorske T-stanične reakcije u većini slučajeva pojavljuju u sekundarnim limfoidnim organima kao što su limfni čvorovi i slezena. Općenito se pretpostavlja da aktivirane T stanice cirkuliraju u aterosklerotskim lezijama, gdje se talože navodni antigeni. Ova hipoteza je potvrđena identifikacijom povećanog broja kemokinskih receptora koji sudjeluju u mobilizaciji plakova T-stanica. Jedan takav primjer je prisutnost CCR5 i CXCR3 na površini CD4 plus T stanica u bolesnika s CAD [14]. Važno je napomenuti da supresija kemokinskih receptora (CCR5 i CXCR3) koji sudjeluju u regrutiranju T stanica, koje cirkuliraju u ljudski plak, slabi razvoj aterosklerotskih lezija u životinjskim modelima [15]. Stoga se aterogeni odgovori T-stanica mogu okarakterizirati kao sistemski. To je argument za proučavanje T-stanica kako unutar plaka tako i sustavno, analizom profila T-stanica u perifernoj krvi [11].

2.1. T stanice unutar plaka

Aterosklerotski plakovi pohranjuju mnogo CD4 plus T stanica. U reakciji na sveobuhvatnu stimulaciju antigenom, kostimulatorima i specifičnim citokinima, T stanice odvajaju različite efektore ili Th podskupove koji se razlikuju po citokinima koje izlučuju [16]. Glavne karakteristične podskupine Th su (1) Th1, koji luči interferon (IFN)-; (2) Th2, koji izlučuje IL-4, IL-5 i IL-13; i (3) Th17, koji luči IL-17 i IL-22. Kronična ili sekundarna izloženost antigenu koji se pojavljuje tijekom ateroskleroze obično se javlja u prevladavajućoj podskupini Treg. Značajni argumenti ukazuju na važnost Th1 i IFN-a u razvoju ateroskleroze i upale [17].

U ljudskim aterosklerotskim lezijama, najveće znakove aktivnosti pokazuju Th1, koji su najčešći podtip T stanica [18]. Na primjer, luče IFN-, TNF- i IL-2 [19]. Također je važno napomenuti da te stanice luče IFN- kada ih stimuliraju oksidirani LDL i LDL. Utvrđeno je da IFN- generira progresiju i pojačava otpornost na aterosklerotsku leziju na različite načine, što dovodi do promjena u funkciji endotela, regrutiranja upalnih stanica u leziji i intervencije u izvozu kolesterola iz stanica u leziji [20]. Jedan od ključnih citokina Th2 podskupa, IL-4, značajno potiskuje diferencijaciju Th1 i prati izlučivanje IFN-a, što ukazuje na potencijalnu zaštitnu ulogu protiv ateroskleroze. Međutim, trenutačno nedostaju definitivni patološki dokazi kod ljudi [21]

Pokazana je interakcija između varijanti blizu lokusa gena IL-5 i bolesti koronarne arterije [22]. To nam omogućuje da pogodimo ulogu podskupa Th2 u moduliranju razvoja i promicanja CAD-a. Mogući neuroprotektivni učinak predložen je za IL-5, zbog njegove negativne korelacije s gustoćom medija karotidne intime (IMT), markera subkliničke ateroskleroze [23]. Vjeruje se da su podskupine Th17 povezane s aterosklerozom [24]. Međutim, njihova je uloga nepotvrđena. Studije su također pokazale da je razvoj IL-17A uzrokovan oštećenim T stanicama povezan s upalom i destabilizacijom plaka [25]. Kod ljudi, podskup CD28null CD4 plus T stanica je povećan u pozadini upalne bolesti, infekcije citomegalovirusom i starosti. Proizvodnjom protuupalnih citokina, koji uključuju IFN-, te stanice pokazuju citotoksičnost [26].

Klonalno ekspandirane CD28null CD4 T-stanice, koje mogu izazvati i pojačati upalu, pronađene su u nestabilnim koronarnim plakovima [27]. Većina ovih stanica jedinstveno identificira HSP60 i izražava članove obitelji TNF receptora. Takav primjer je OX40 (CD 131), koji može djelovati kao alternativni kostimulirajući receptor [28]. Štoviše, pokazalo se da su stanice regulatorne T stanice koje su stabilne u kontekstu in vitro supresije [29]. Oni također uključuju nekoliko podskupova CD4 plus T stanica koje mogu potisnuti imunitet i bitne su u samotoleranciji i patronaži, unatoč autoimunosti.

Oko 1-5 posto svih T stanica u aterosklerotskim lezijama su Tregs, što je manje od 25 posto njihove prisutnosti u drugim kronično upaljenim tkivima [30]. Rezultati nekih studija pokazali su smanjenje količine Treg-ova u nestabilnim plakovima [31], što ukazuje na ateroprotektivnu ulogu koja koristi njihovu protuupalnu funkciju kao imunološki regulator. Druge studije nude drugačije gledište, ukazujući na povišenje sadržaja Treg u lezijama [32]. To može biti posljedica i prilagodbe funkcionalnog stanja Tregs-a i njegovog kompenzacijskog povišenja kako bi se uravnotežila razina aktivnosti T-stanica u plaku.

Prema nedavnom izvješću Klingenberga i suradnika, povišena količina Treg-a u aspiratu ugruška koronarne arterije pronađena je u 16 pacijenata s ACS-om, za razliku od cirkulirajućeg Treg-a u istih pacijenata ili zdravih kontrolnih skupina [33]. Zanimljivo je da su T stanice pokazale ograničenu ekspresiju TCN; stoga ovi podaci dokazuju različito, antigensko hvatanje Treg-ova u trombu kao rezultat ACS-a [34].

U pravilu, u ljudskim aterosklerotskim plakovima, CD8 plus citotoksične T stanice nisu tako česte kao CD4 plus. Međutim, u teškim lezijama, oni ne mogu sadržavati više od 50 posto stanica, što ukazuje na moguću ulogu u upali plaka i nestabilnosti [35].

NK-T—T-stanice prirodne ubojice—precizan je podskup T-stanica koje eksprimiraju i markere prirodnih ubojica i T-stanice. Stimulacija lipidnim antigenima, koja je posredovana preko MHC-I-like CD1d molekule, aktivira NK-T; ovo je od dodatnog interesa u proučavanju ateroskleroze [36]. Stanice sadržane u ljudskom ateromu pokazuju CD1 i NK-T stanice, što ukazuje na proaterogenu ulogu ove podvrste T stanica [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com