Imunološka memorija u starenju: široka perspektiva koja pokriva mikrobiotu, mozak, metabolizam i epigenetiku

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak

Nespecifična urođena i antigen-specifična adaptivna imunološka sjećanja vitalne su evolucijske prilagodbe koje daju dugotrajnu zaštitu od širokog spektra patogena. Adaptivno pamćenje uspostavlja se pamćenjem T i B limfocita nakon prepoznavanja antigena. S druge strane, urođeno imunološko pamćenje, koje se također naziva istrenirani imunitet, utisnuto je u urođene stanice kao što su makrofagi i prirodne stanice ubojice putem epigenetskog i metaboličkog reprogramiranja. Međutim, ovi mehanizmi stvaranja i održavanja pamćenja ugroženi su kako organizmi stare. Gotovo sve vrste imunoloških stanica, kako zrele stanice, tako i njihove preteče, prolaze kroz promjene broja i funkcija povezane sa starenjem. Imunološki sustav koji stari čini starije osobe vrlo osjetljivima na infekcije i nesposobnima za stvaranje odgovarajućeg imunološkog odgovora nakon cijepljenja. Osim povećanog infektivnog opterećenja, starije osobe također imaju povećan rizik od metaboličkih i neurodegenerativnih bolesti, koje imaju imunološku komponentu. Ovaj pregled raspravlja o tome kako imunološka funkcija, posebice uspostavljanje i održavanje urođene i adaptivne imunološke memorije, regulira i regulirana epigenetikom, metaboličkim procesima, crijevnom mikrobiotom i središnjim živčanim sustavom tijekom života, s fokusom na starost. Detaljno objašnjavamo kako epigenetika i stanični metabolizam utječu na funkciju imunoloških stanica i doprinose ili se odupiru procesu starenja.cistanche benefíciosMikrobiota je blisko povezana s imunološkim sustavom ljudskog domaćina i stoga igra važnu ulogu u imunološkom pamćenju tijekom homeostaze i starenja. Mozak, koji unatoč prijašnjem mišljenju nije imunološki izoliran organ, u interakciji je s perifernim imunološkim stanicama, a starenje oba sustava utječe na zdravlje jednog drugog. Imajući sve to na umu, nastojali smo predstaviti sveobuhvatan pogled na starenje imunološkog sustava i njegove posljedice, posebice u smislu imunološkog pamćenja. Pregled također detaljno opisuje mehanizme obećavajućih intervencija protiv starenja i ističe nekoliko njih, naime restrikciju kalorija, tjelesne vježbe, metformin i resveratrol, koji utječu na višestruke aspekte procesa starenja, uključujući regulaciju urođene i adaptivne imunološke memorije. Predlažemo da bi razumijevanje starenja kao složenog fenomena, s imunološkim sustavom u središnjoj ulozi u interakciji sa svim ostalim tkivima i sustavima, omogućilo učinkovitije strategije protiv starenja.

Ključne riječiImunološka memorija. Imunosenescencija. Starenje. Istrenirani imunitet. Metabolizam. Mikrobiota

Kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Ljudska bića, kao i svi organizmi, neizbježno stare i umiru. Čak i da znanost na kraju razbije šifru za besmrtnost, to ne bi okončalo potrebu za razumijevanjem mehanizama starenja i nastojanja da se ono uspori ili vrati. Ako ništa drugo, bit će još kritičnije održavati zdravlje svih stanica i organa tijekom dugog života. Borba protiv starenja uvijek je vrijedan napor za poboljšanje kvalitete života srednjovječne i starije populacije, posebice budući da se očekuje da će ljudska populacija starija od 60 godina dosegnuti dvije milijarde do 2050. [1]. Zarazne bolesti starijih osoba, posebno u zemljama s niskim dohotkom, predstavljaju značajan društveni i ekonomski teret. Imunološki sustav prolazi kroz brojne promjene kako ljudi stare, zbog čega su starije osobe sklonije bolestima [2].Ekstrakt Cistanche protiv zračenjaDisregulacije u imunološkom sustavu povezane sa starenjem zajednički se nazivaju "imunosenescencija" i uključuju nakupljanje oštećenja tkiva, kroničnu sustavnu upalu niskog stupnja koja se naziva "upalna", oslabljenu funkciju imunoloških stanica, neadekvatan odgovor na cijepljenje i povećanu ranjivost na infekcije [3].

Važnost imunološkog pamćenja možda nikad nije bila očiglednija nego tijekom tekuće pandemije koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19), koja je nesrazmjerno utjecala na stariju populaciju zbog izmijenjene funkcije njihova imunološkog sustava [4]. Zahvaljujući izvanrednom zajedničkom trudu vlada i znanstvenika, Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) odobrila je hitnu upotrebu 7 cjepiva koja stvaraju učinkovit imunološki odgovor i zaštitu od teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV-2) -priznata tijela od lipnja 2021., a mnoga druga su u upotrebi uz ovlaštenja nacionalnih regulatornih agencija[5]. Zbog povećane ranjivosti starijih osoba, one su prioritetna skupina u uvođenju cijepljenja protiv COVID-19.

Osim morbiditeta uzrokovanog infekcijama, kod starijih osoba također postoji povećana učestalost metaboličkih bolesti poput dijabetesa tipa 2 i pretilosti [6], te neurodegenerativnih poremećaja poput Alzheimerove i Parkinsonove bolesti [7]. Međutim, razvoj ovih stanja povezanih sa starenjem nije odvojen od njihovog imuniteta starenja. Svi sustavi i organi razmjenjuju signale s imunološkim sustavom i pod njegovim su utjecajem. Kombiniranje svih akumuliranih uvida iz različitih smjerova istraživanja ključno je za izradu sveobuhvatnog pogleda na starenje.

U ovom pregledu koji se fokusira na imunološku memoriju, najprije opisujemo kako se memorija razvija i održava. Zatim ćemo istražiti metaboličke i epigenetske mehanizme, njihovu ulogu u imunološkom pamćenju, kako se mijenjaju s godinama i implikacije na patologije povezane sa starenjem. Kao dva primjera dalekosežnih učinaka imunološkog sustava koji stari, ističemo međuigru imunološkog pamćenja s crijevnom mikrobiotom i mozgom. Pregled završavamo predstavljanjem trenutnih preventivnih i terapijskih strategija protiv starenja, pristupajući s alternativnog gledišta epigenetske modulacije, metaboličke intervencije, rekonstrukcije mikrobiote i neuroprotekcije.

Adaptivno imunološko pamćenje

Infekcije su bile jedna od primarnih selektivnih sila tijekom evolucije, tako da je imunološko pamćenje evoluiralo kako bi osiguralo preživljavanje kada je organizam izložen patogenu s kojim se ranije susreo [8]. Sve do otkrića nespecifične urođene imunološke memorije u posljednjem desetljeću, antigen-specifična memorija koju uspostavljaju T i B limfociti dobivala je sve zasluge za dugoročnu zaštitu od patogena.

T-stanice: trupe imuniteta dobivene iz timusa

Imunološka memorija protiv infekcija i tumora zahtijeva intervenciju T stanica. T-stanice mogu prepoznati vlastite i ne-vlastite antigene preko svojih T-staničnih receptora (TCR) i podići samotoleranciju ili imunološko pamćenje. Različite podskupine T stanica uključuju naivne T stanice koje prepoznaju nove antigene i memorijske T stanice koje nastaju nakon prijašnjeg izlaganja antigenu i osiguravaju dugotrajni imunitet.

Razvoj T stanica

T stanice potječu iz hematopoetskih matičnih stanica (HSC) u koštanoj srži, ali sazrijevaju u timusu. Većina zrelih T stanica nalazi se u limfoidnom tkivu, ali su posvuda prisutne u cijelom tijelu. Nakon što limfoidni progenitori migriraju iz koštane srži u timus, dolazi do preslagivanja TCR gena i stvaraju se CD4 plus CD8 plus dvostruko pozitivne stanice koje izražavaju oba ko-receptora. Zatim se te stanice podvrgavaju pozitivnoj selekciji na temelju interakcija TCR-antigen i diferenciraju u naivne pojedinačne pozitivne CD4t pomoćne ili CD8t citotoksične T stanice, koje se otpuštaju na periferiju [9].

Većina našeg znanja o razvoju T stanica potječe iz studija na miševima. Međutim, postoje značajne razlike između miševa i ljudi. Na primjer, iako periferni naivni T-stanični bazen gotovo isključivo osigurava timus kod miševa, ljudi ga prvenstveno održavaju diobom perifernih stanica [10].

Kada naivna stanica prepozna antigen koji prezentiraju stanice koje predstavljaju antigen (APC) kao što su dendritične stanice (DC) i makrofagi, one proliferiraju i razvijaju se u efektorske stanice koje mogu očistiti izvor antigena, vjerojatno patogena. Mali dio tih efektorskih stanica kasnije postaju memorijske stanice za uspostavljanje dugotrajne imunosti koja može trajati više desetljeća, dok ostatak umire apoptozom [11]. Rano u životu, prije izlaganja mnogim antigenima, naivne T-stanice čine većinu fonda T-stanica[12]. U međuvremenu, regulatorne T-stanice (Treg) ključne su za razvoj tolerancije na bezopasne antigene u okolišu [13].

Oko 5 posto svih odraslih CD4 plus T stanica su Tregovi koji mogu potisnuti imunološki odgovor [12]. Tregovi se proizvode u timusu, ali također mogu potjecati iz perifernih naivnih T-stanica stjecanjem ekspresije Forkhead Box P3(FOXP3) kao odgovor na okolišne znakove [13]. Nedavno se pokazalo da Tregs poprimaju karakteristike pamćenja, uglavnom protiv vlastitih antigena, kako bi spriječili neželjene upale [14].

Memorijske T-stanice dijele se u tri podvrste, a to su centralna memorija (TCM), efektorska memorija (TEM) i memorija matičnih stanica (TSCM). U usporedbi s TEM-ovima, TCM-ovi imaju veću sposobnost proliferacije i bliži su naivnim T-stanicama u profilima ekspresije gena [15]. TEM mogu obavljati efektorske funkcije kao što je proizvodnja citokina. TSCM su manje diferencirani tip stanica sličan matičnim stanicama s visokim kapacitetom samoobnavljanja i sposobnošću diferencijacije u efektorske T stanice, TEM ili TCM [16]. Nakon TCR stimulacije, oni mogu lučiti interferon-gama (IFN-y) i interleukin 2 (IL-2). Dugotrajni, multipotentni TSCM mogu pomoći u zaštiti organizma od infekcija kasnije u životu kada je proizvodnja timusa niska.

Iako 90-95 posto efektorskih T stanica umire nakon povlačenja infekcije, populacija terminalno diferenciranih efektorskih stanica koje ponovno dobivaju naivni T stanični marker CD45RA, nazvane TEMRA stanice, ostaje u cirkulaciji. Ove stanice nalik na starenje imaju nedostatke u ekspresiji i proliferaciji telomeraze; međutim, oni su sposobni za proizvodnju citokina i citotoksičnost, za razliku od iscrpljenih stanica [17].

U mnogim tkivima kao što su pluća, crijeva i slezena, TEM su dominantni tip T stanica[18,19]. Štoviše, diskretne populacije memorijskih T stanica koje žive u tkivima (TRM) identificirane su s pojačanom ekspresijom adhezijskih markera i receptora za samonavođenje, nižim proliferativnim kapacitetom i većom sposobnošću proizvodnje proupalnih i protuupalnih citokina [20]. Oni mogu brzo reagirati na ozljedu tkiva ili infekciju, a istovremeno ograničavaju upalno oštećenje. Uspostavljanje TRM-ova obećavajući je pristup koji treba razmotriti u dizajnu cjepiva, jačanju i produljenju zaštite posredovane cjepivom [21-24].

Učinci starenja na TC-stanice

Dinamika diferencijacije loze HSC-a u koštanoj srži mijenja se s godinama. Oni su nagnuti prema mijeloidnoj diferencijaciji, što dovodi do manjeg broja limfoidnih stanica u starijih [25]. HSC također akumuliraju oštećenja DNA tijekom života i diferenciraju se u leukocite s odgovorom na kronično oštećenje DNA [26].cistanche herbaTo pokreće stanično starenje, što doprinosi kroničnoj upali inducirajući sekretorni fenotip (SASP) povezan sa starenjem, utječući na susjedne imunološke i neimune tipove stanica. Drugi način na koji oštećenje DNA može pridonijeti upali je aktivacija katalitičkih podjedinica protein kinaze ovisnih o DNA (DNA-PKcs) koje mogu promovirati NFkB i aktivnost upale [27,28].

Involucija timusa jedna je od kritičnih promjena u imunološkom sustavu ovisnih o dobi [29]. To je evolucijski očuvan fenomen kod svih kralješnjaka, počevši prije puberteta, gdje se ukupna masa, volumen i stanični sadržaj timusa smanjuju [30]. Aktivnost timusa ne prestaje u potpunosti, barem do šestog desetljeća života, ali timopoeza izrazito opada s godinama [31,32]. Epitelne stanice timusa postupno gube sposobnost proizvodnje IL-7, što je ključno za potporu timopoeze[33,34]. Niska proizvodnja timusa u starijih osoba povezana je s povećanom ranjivošću na infekcije [35]. U mladih odraslih, timus osigurava oko 16 posto naivnih T-stanica, od kojih ostatak potječe od periferne proliferacije [36]. U starijih osoba, ovaj broj pada ispod 1 posto, zbog čega se u potpunosti oslanjaju na proliferaciju postojećih naivnih T-stanica.

Cistanche može spriječiti starenje

Smanjenje broja naivnih T stanica i nakupljanje terminalno diferenciranih stanica dva su obilježja starenja T stanica [36]. Skupine CD4 plus i CD8 plus naivnih stanica, iako izraženije za CD8 plus T stanice, smanjuju se kod starijih osoba. Održavanje naivnih T stanica putem periferne proliferacije uspješnije je za CD4 plus T stanice, ali CD8 plus T stanice se u velikoj mjeri gube. Zanimljivo, iako je to većinom slučaj kod citomegalovirusa (CMV) i pojedinaca kod žena, opaža se kod muškaraca bez obzira na CMV status [37]. Također, CMV plus pojedinci oba spola imaju veći udio kasno diferenciranih senescentnih T stanica od CMV pojedinaca.

Kronična CMV infekcija pogađa većinu odraslih, s globalnom stopom seroprevalencije od 83 posto [38]. Iako obično ne uzrokuje aktivne simptome i uglavnom se ne prepoznaje, prisutnost CMV-a značajno oblikuje odjeljke T stanica i ubrzava imunosescenciju. Akumulacija terminalno diferenciranih tipova T stanica kao što su TEM i TEMRA događa se brže kod CMV plus pojedinaca tijekom njihova životnog vijeka [39]. Širenje CD8 plus TEMRA stanica povezano je s oslabljenom proizvodnjom protutijela nakon cijepljenja protiv gripe kod starijih osoba [40].cistanche rast penisaLatentna CMV infekcija također je povezana s neadekvatnim odgovorom CD4 plus T stanica protiv antigena influence [41]. Štoviše, pozitivnost na CMV povezana je s većim rizikom smrtnosti od svih uzroka [42]. Važno je napomenuti da su CMV plus mladi odrasli pokazali veći odgovor protutijela na cijepljenje protiv gripe, u usporedbi s mladim pojedincima protiv CMV-a [43]. U ranim stadijima infekcije, CMV bi mogao potencirati imunološke odgovore prije nego što nakupljanje CMV-induciranih senescentnih stanica prođe kroz određeni prag i uzrokuje funkcionalna oštećenja.

Ne samo broj, već i raznolikost receptora naivnih T stanica ugroženi su u starim organizmima. Naivne T stanice mlade odrasle osobe nose oko 100 milijuna različitih TCR sekvenci; međutim, ta je raznolikost repertoara smanjena i do deset puta u starijih osoba [44]. Štoviše, memorijske T-stanice doživljavaju sužavanje TCR repertoara [45], a proliferativni kapacitet starih T-stanica nakon uključivanja TCR-a je neispravan [46]. Aktivirane CD8 plus stanice starijih osoba također proizvode niže razine citotoksina kao što su granzim B i perforin [47]. S druge strane, čini se da CD4 plus naivne T-stanice starijih osoba održavaju svoju diferencijaciju i kasniju sposobnost proizvodnje citokina [48].

Na kraju, diferencijacija ne-Treg stanica u Treg stanice i proliferacija postojećih Treg stanica može održavati Treg pulovere tijekom života, unatoč smanjenom timusnom stvaranju sa starenjem. Međutim, ravnoteža između podskupova T-stanica je promijenjena: kao i u drugim tipovima T-stanica, naivni podskup opada s godinama, dok Tregovi pamćenja rastu [49].

B stanice: borci rođeni u koštanoj srži

B stanice su vitalni dio adaptivne imunološke memorije. Imaju nekoliko imunoloških funkcija, uključujući proizvodnju protutijela i citokina, prezentaciju antigena i regulaciju odgovora T stanica [50]. Većina cjepiva uglavnom cilja i oslanja se na aktivaciju B stanica inducirajući dugoživuću plazmu i proliferaciju memorijskih B stanica[51]. Međutim, starenje drastično utječe na funkcionalnu sposobnost postojećih podskupa B stanica, što je vidljivo iz osjetljivosti na bolesti i slabe reakcije na cjepivo [52].

Razvoj B stanica

B stanice kontinuirano nastaju iz hematopoetskih matičnih stanica (HSC) i razvijaju se u koštanoj srži (BM) [53]. HSC generiraju multipotentne progenitore koji na kraju divergiraju u uobičajene limfoidne progenitore (CLP). Određeni okolišni znakovi, faktori transkripcije (TF-ovi), citokini i kemokini dovode do diferencijacije CLP-a u B-staničnu lozu. Nakon diferencijacije, stanice prolaze kroz preraspodjelu u varijabilnim regijama gena imunoglobulina (Ig) i počinju eksprimirati B-stanične receptore (BCR) i IL-7 receptore (IL-7R)[54]. Svaka B stanica ima jedinstveni BCR s različitom specifičnošću za antigene.

B stanice koje završavaju svoj razvojni proces u koštanoj srži nazivaju se prijelazne (TR)B stanice. Oni čine 4 posto svih B limfocita u zdravih osoba [55] i nalaze se na nekoliko mjesta, uključujući koštanu srž, perifernu krv i sekundarna limfna tkiva. Prijelazne B stanice postaju ili stanice rubne zone (MZ) ili zrele folikularne (FO) stanice djelomično na temelju snage njihovog BCR signala. Stanice s snažnijom signalizacijom imaju tendenciju da se razviju u folikularne tipove, dok ih slabija signalizacija tjera da budu MZ stanice [56]. FO B stanice imaju širok imunoglobulinski repertoar i smještene su u folikulima blizu zona T stanica [57]. Stoga su prikladne za dobivanje pomoći T-stanica i postaju kratkotrajne plazma stanice. S druge strane, MZB stanice se mogu lakše aktivirati od FO B stanica, što im brzo omogućuje proizvodnju imunoglobulina M(IgM) ili induciranje promjene klasa bez pomoći T-stanica [58].

Treći naivni podskup B stanica su B-1 stanice, koje se smatraju dijelom urođenog imunološkog sustava [59,60].dobrobiti cistanche salseOsim ostalih podskupova B stanica razvijenih u koštanoj srži, B-1 B stanice potječu od posebnog progenitora u fetalnoj koštanoj srži [61]. Uglavnom se nalaze u peritonealnim i pleuralnim šupljinama; međutim, mali broj se također može nalaziti u sekundarnim limfoidnim organima. Tijekom infekcije djeluju tako što proizvode nespecifična protutijela koja su ključna za ranu obranu [62, 63].

Starost mijenja cijeli tijek razvoja B stanica, obilje različitih podskupova B stanica i njihovu funkciju. Nadalje, podskup B stanica koji se pojavljuje s godinama utječe na imunološki odgovor u starijih osoba.

Učinci starenja na razvoj B stanica

Razvoj B stanica i utjecaj starosti na ovaj proces opsežno su proučavani na miševima. Prije svega, sposobnost diferencijacije dugotrajnih HSC (LT-HSC) smanjuje se s starošću [64]. Geni koji pokreću diferencijaciju i funkciju limfoidnih stanica su regulirani naniže u LT-HSC, dok su geni koji posreduju u razvoju mijeloidnih stanica regulirani prema gore. Brojevi i postoci ranih progenitora B-stanične loze smanjuju se kako C57BL/6 miševi stare [65]. Nadalje, te populacije pokazuju smanjenu I-7 reakciju, što ukazuje na oslabljenu B limfopoezu.

Nakon diferencijacije progenitora, na razvoj B stanica u koštanoj srži također utječe starenje. U različitim skupinama starih miševa primijećeno je ozbiljno smanjenje s više od 80 posto gubitka pre-B stanica i 50 posto gubitka pro-B stanica ili umjereno smanjenje s 20-80 postotnim gubitkom pre-B stanica [66]. TF koji reguliraju razvoj B stanica mijenjaju se s godinama, utječući na brojnost B stanica u razvoju [66-68]. Među njima, gen E2A kodira dva proteina, E47 i E12. Pokazalo se da transkripcija i sposobnost vezanja DNA E47 opadaju kod starih miševa[66]. Budući da je E47 vitalni TF u razvoju B stanica tijekom stadija pro- do pre-B stanica [69], manji broj pre- i pro-B stanica u starih miševa mogao bi se djelomično objasniti smanjenom funkcijom i ekspresijom E47. PAX5 je još jedan TF koji regulira rani razvoj B-stanica koji je niži u starijih [70]. Naposljetku, ekspresija i raznolikost BCR-a mijenjaju se starenjem [71, 72], iako je studija pokazala da promjene nisu bile očite do 70. godine života [73].

Pojava B stanica povezanih sa starenjem

U 2011. opisan je novi podskup B stanica kod starih miševa [74,75]. Ova zrela populacija B stanica naziva se B stanicama povezanim sa starenjem (ABC) budući da se progresivno nakuplja s godinama. Podrijetlo ABC-a nije točno poznato; međutim, smatra se da diferencirane FO, MZ i B-1 stanice doprinose heterogenom skupu ABC[76]. Iako studije definiraju ABC pomoću različitih markera, slažu se da su ABC zrele B stanice s karakteristikama pamćenja. Za razliku od drugih podtipova B stanica, ABC izražavaju transkripcijski faktor T-bet i jedinstvenu kombinaciju površinskog markera [77]. Stoga su njihovi zahtjevi za aktivaciju, funkcije i uvjeti preživljavanja izrazito različiti. Uključivanje BCR-a inducira proliferaciju FO i MZ B stanica, dok signalizacija receptora 9 (TLR9) ili TLR7 sličnog Tollu sa ili bez BCR povezivanja pokreće proliferaciju u ABC-ima[76]. Studije in vitro pokazale su da stimulacija TLR-a dovodi do proizvodnje IL-10i IFNy iz ABC-a, a studija in vivo je objavila da oni također proizvode faktor alfa nekroze tumora (TNF)[78].

ABC sudjeluju iu zaštitnim i u autoreaktivnim imunološkim odgovorima, iako se čini da je njihova zaštitna uloga oskudna. Nadalje, povezani su s autoupalnim i autoimunim bolestima, kao što su sistemski eritematozni lupus i reumatoidni artritis [75, 79, 80], čineći ABC potencijalnim temeljnim razlogom za povećanu incidenciju autoimunih bolesti u starijih osoba.

ABC doprinose imunološkim disfunkcijama uočenim tijekom procesa starenja. Na primjer, TNF koji proizvode ABC ima izravne i neizravne učinke na broj pro-B stanica: ABC izravno induciraju apoptozu pro-B stanica i dovode do njihovog gubitka mijenjajući mikrookruženje koštane srži [78]. Osim toga, povećano obilje ABC-a značajno je povezano s gubitkom prekursora B stanica u koštanoj srži starih miševa.

ABC-ovi izražavaju znatno visok glavni histokompatibilni kompleks II (MHC-II), CD80 i CD86 u usporedbi s FO B stanicama; stoga su bolji induktori aktivacije T stanica i prezentacije antigena [81]. Međutim, ista studija povezala je ova svojstva ABC-a s autoimunim bolestima kod soja miševa sklonog autoimunim bolestima. Osim toga, s obzirom na to da čine okolinu koštane srži upalnijom putem proizvodnje TNF-a i snažno proizvode IL-6 i IFNy nakon uključivanja TLR7 i TLR9 [74, 78], moguće je pretpostaviti da ABC doprinose upali. Na kraju, studija je objavila da humoralni odgovor ovisi više o TLR signalizaciji, a manje o pomoći CD4 plus T stanicama zbog smanjenog FO B stanica i povećanog ABC-a kod starih miševa [82]. To je na kraju rezultiralo oslabljenom proizvodnjom IgG i dugovječnih plazma stanica.

Brojnost i funkcije B stanica u starijih osoba

Nekoliko je studija izvijestilo o smanjenju podskupa zrelih B stanica kod ljudi sa starenjem, iako opseg tih promjena varira ovisno o podskupinama, eksperimentalnim pristupima i skupinama ljudi [53,83,84]. Na primjer, Muggen i sur. izvijestili su da se broj i relativno obilje nekoliko podskupova B stanica, uključujući prijelazne B stanice, memorijske stanice i plazmablaste, smanjuje sa starenjem, osobito kod osoba starijih od 70 godina [73]. Postotak B stanica plazme i pamćenja u cirkulaciji i koštanoj srži opada, dok naivne i nezrele B stanice ostaju relativno stabilne u starijih ljudi [85]. Obilje B-1 stanica, zajedno s njihovom sposobnošću da proizvode IgM, smanjuje se s godinama [63]. Studija je otkrila značajno nisku razinu promijenjenih memorijskih B stanica, ali visoku razinu naivnih i dvostruko negativnih memorijskih B stanica kod osoba starijih od 65 godina u usporedbi s mlađim odraslim osobama [86]. Autori su zaključili da dvostruko negativne ili takozvane kasno iscrpljene memorijske B stanice izražavaju markere starenja i povezane su sa slabim imunološkim odgovorom na cjepivo protiv gripe. Treba napomenuti da promijenjene memorijske B stanice igraju ulogu u proizvodnji antitijela nakon ponovne infekcije, generirajući brzi odgovor u usporedbi s naivnim B stanicama[84]; stoga je manja zastupljenost promijenjenih memorijskih B stanica još jedan dokaz oslabljenog humoralnog imunološkog odgovora u starijih osoba.

Ne samo broj nego i funkcije B stanica se smanjuju starenjem. Slabi odgovori protutijela u starijih osoba nakon cijepljenja protiv gripe posljedica su niskog kapaciteta vezanja i neutralizacije protutijela, smanjene rekombinacije zamjene klase, hipermutacija varijabilnih regija protutijela i većeg broja upalnih B stanica [87,88]. Osim toga, proizvodnja antigen-specifičnih protutijela opada s godinama, dok samoreaktivna protutijela postaju obilnija, čineći starije osobe osjetljivijima na razvoj autoimunih bolesti [89]. Svi ti nedostaci u humoralnom imunološkom odgovoru dovode do povećane osjetljivosti na bolesti i smanjene učinkovitosti cjepiva [90].

Istrenirani imunitet: de facto urođena imunološka memorija

Iako se imunološko pamćenje dugo vremena pripisivalo samo adaptivnom imunološkom sustavu, sve više dokaza dosljedno pokazuje postojanje karakteristika sličnih pamćenju u urođenim imunološkim stanicama [91-94]. Određene infekcije, cijepljenja ili molekule mogu reprogramirati urođene vrste imunoloških stanica da pokažu povećanu osjetljivost na sekundarnu uvredu. Taj se fenomen naziva istrenirani imunitet i posredovan je opsežnim epigenetskim i metaboličkim promjenama.

Tijekom posljednjih nekoliko godina, urođene imunološke stanice, uključujući monocite [95], prirodne stanice ubojice (NK) [96], urođene limfoidne stanice (ILC) [97], DC [98] i neutrofile [99], bile su objavljeno je da pokazuju uvježban imunološki odgovor. Budući da urođene imunološke stanice mogu prepoznati mikrobne uzorke samo putem svojih receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR), njihov odgovor sličan pamćenju nije specifičan za patogene, već može djelovati protiv širokog spektra antigena. Do sada su cjepiva, kao što je cjepivo protiv tuberkuloze Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], ospice [101] i oralno cjepivo protiv dječje paralize [102]; mikrobi/mikrobni uzorci, npr. -glukan [91], Candida albicans; oksidirani lipoprotein niske gustoće (oxLDL)[103]; a metaboliti poput fumarata [104] navodno induciraju heterolognu zaštitu putem treniranog imuniteta.

Epidemiološke studije koje su izvijestile o smanjenoj smrtnosti od svih uzroka nakon određenih cijepljenja sugerirale su postojanje urođene imunološke memorije [105]. Postojanje istrenirane imunosti prvo je prikazano u monocitima s in vitro modelom i in vivo kod miševa, gdje su C.albicans i -glukan inducirali pojačanu proizvodnju citokina nakon druge mikrobne stimulacije [91]. Paralelno, objavljeno je da BCG cijepljenje inducira veću proizvodnju TNF-a i IL-1 protiv nepovezanih patogena, čak i 3 mjeseca nakon cijepljenja [100]. Daljnja istraživanja su pokazala da trenirani imunitet može trajati do godinu dana, a možda i dulje [106]. Uzimajući u obzir da monociti imaju poluživot od oko 1-2 dana u cirkulaciji [107], programiranje progenitorskih stanica moglo bi biti uključeno u održavanje fenotipa nalik pamćenju. Uistinu, primjena -glukana dovodi do širenja progenitora mijeloične loze u koštanoj srži miševa [108]. Povećana mijelopoeza povezana je s pojačanom IL-1 i signalizacijom čimbenika stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (GM-CSF), osim promjena u metabolizmu glukoze i kolesterola. Druga studija na miševima pokazala je povećanu mijelopoezu nakon BCG cijepljenja, što je povezano s poboljšanom zaštitom od infekcije M. tuberculosis [109]. Ovi se nalazi poklapaju s nedavnom studijom na ljudima, koja pokazuje da BCG cijepljenje dovodi do pojačane regulacije gena mijeloične i granulocitne loze u HSC-ima [110].

Istrenirani imunitet kod starijih osoba

Kronična upala niskog stupnja koja se javlja u starijih osoba povezana je s lošim urođenim i adaptivnim imunološkim odgovorima [111]. Koken i suradnici nedavno su izvijestili da BCG cijepljenje smanjuje sustavnu upalu, a manja količina cirkulirajućih upalnih proteina na početku je u korelaciji s uvježbanim imunološkim odgovorom 3 mjeseca nakon cijepljenja kod muškaraca [12]. Stoga bi BCG cijepljenje moglo ublažiti upalu, istovremeno pružajući nespecifičnu zaštitu putem trenirane indukcije imuniteta kod starijih osoba. S druge strane, budući da se kapacitet stanične diferencijacije HSC-a u koštanoj srži mijenja i naginje se prema mijelopoezi sa starenjem, induciranje treniranog imuniteta moglo bi dovesti do nepovoljnih ishoda daljnjim širenjem proizvodnje mijeloidnih stanica u starijih ljudi.

Unatoč tome, dvostruko slijepo placebom kontrolirano kliničko ispitivanje pokazalo je da se trenirani imunitet može sigurno potaknuti u starijih osoba BCG cijepljenjem, što je vidljivo iz povećane proizvodnje citokina u usporedbi sa sudionicima koji su primali placebo [113]. Zanimljivo je da je ispitivanje pokazalo da BCG produljuje vrijeme do infekcije i smanjuje rizik od svih novih infekcija i respiratornih infekcija za 45 posto, odnosno 79 posto u usporedbi s placebo skupinom. U skladu s tim, druga su ispitivanja izvijestila o smanjenju akutnih infekcija gornjeg dišnog sustava i upale pluća u starijih osoba cijepljenih BCG-om [114,115]. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se istražila snaga i dugotrajnost istreniranih imunoloških odgovora kod starijih osoba u usporedbi s odraslima. Sposobnost BCG-a da pruži zaštitu od heterolognih infekcija privukla je veliku pozornost tijekom pandemije COVID-19, koja neproporcionalno utječe na starije osobe. BCG se testira u više od 20 randomiziranih kontrolnih ispitivanja kako bi se ispitalo ima li zaštitni učinak protiv infekcije SARS-CoV-2[116]. Obećavajuće, nedavno objavljena studija iz Grčke izvijestila je o smanjenju rizika od COVID-a za 68 posto-196mjeseci nakon BCG cijepljenja[117]. Druga je studija otkrila da je čak i rana povijest cijepljenja BCG-om povezana sa smanjenom učestalošću i simptomima COVID-19 među zdravstvenim radnicima [118]. Stoga se indukcija uvježbanog imuniteta BCG cijepljenjem može koristiti kao preventivna mjera protiv COVID-a-19, posebno kod ranjive starije skupine.

Starenje kao multisistemska bolest

Starenje ne ostavlja nijedan dio tijela neozlijeđenim. Osim oštećenja tkiva specifičnih do kojih dolazi u starijoj dobi, starenje imunološkog sustava utječe na mnoge druge sustave i procese. Čak se i za organe za koje se nekada smatralo da nemaju imunološke stanice, kao što je mozak, sada se zna da sadrže imunološke stanice koje se nalaze u tkivima i da intenzivno djeluju na periferni imunološki sustav. Posljednjih nekoliko desetljeća svjedočimo i procvatu istraživanja mikrobiote, zbirke do 100 bilijuna mikroorganizama koji žive u ljudskim tijelima, uglavnom u crijevima [119]. Mikrobiota je u bliskoj interakciji s imunološkim sustavom domaćina i također je sklona poremećajima povezanim sa starenjem.

U sljedećim poglavljima raspravljamo o međuigri mikrobiote i mozga sa starenjem imunološkog sustava, uglavnom se fokusirajući na imunološku memoriju. Ovom istraživanju posebno pristupamo iz metaboličke perspektive, opisujući različite stanične metaboličke programe i njihov utjecaj na imunološku memoriju kod starenja i bolesti povezanih sa starenjem. Dodatno, ističemo ulogu epigenetske regulacije koja je u osnovi svih tema o kojima se raspravlja. Pružajući takav sveobuhvatan pogled, vizualiziran na slici 1, nastojimo osnažiti pojam starenja kao višesistemskog problema i u skladu s tim informirati o kontraaktivnim naporima.

Ovaj članak je Klinički pregledi u alergiji i imunologiji https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x