Ibuprofen smanjuje razinu testosterona kod žena sa sindromom policističnih jajnika

Sažetak

Kontekst: Hiperandrogenizam je središnja značajka sindroma policističnih jajnika (PCOS). In vitro, studije su pokazale da upalni podražaji potiču, dok ibuprofen inhibira proizvodnju androgena u teka-intersticijskim stanicama jajnika.

Cilj: Ovaj rad je imao za cilj utvrditi učinke neselektivnih inhibitora ciklooksigenaza COX-1 i COX-2 na razinu testosterona.

Metode: Prospektivna pilot studija provedena je u akademskoj bolnici žena s PCOS-om definiranim prema Rotterdamskim kriterijima (N=20). Procjene su obavljene na početku i nakon 3 tjedna primjene ibuprofena (400 mg dvaput na dan ili 400 mg 3 puta na dan, redom, u žena s tjelesnom težinom < i većom ili jednakom 70 kg). Glavna mjera ishoda bio je ukupni serumski testosteron.

Rezultati: Primjena ibuprofena bila je povezana s padom ukupnog testosterona sa {{0}}.75 ± 0.06 ng/mL na 0.59 ± 0.05 ng/mL (P { {8}} 0,008). Nije bilo statistički značajne promjene u razinama drugih relevantnih hormona uključujući dehidroepiandrosteron sulfat, gonadotropine i inzulin. Višestrukom regresijskom analizom utvrđeno je da je najveći pad testosterona neovisno predviđen osnovnom razinom testosterona (P=.004) i osnovnim indeksom osjetljivosti na inzulin (P=.03).

Zaključak: neselektivna inhibicija COX-1 i COX-2 dovodi do selektivnog smanjenja testosterona u skladu s izravnim inhibicijskim učinkom na steroidogenezu jajnika.

Kliknite za cistanche herba za testosteron

Sindrom policističnih jajnika (PCOS), najčešći endokrini poremećaj kod žena reproduktivne dobi, povezan je s hiperandrogenizmom, ovulatornom disfunkcijom i morfologijom policističnih jajnika [1-4]. Iako je patofiziologija ovog sindroma još uvijek nedovoljno poznata, središnja značajka PCOS-a je prekomjerna proizvodnja androgena od strane teka stanica jajnika [5]. Tijekom posljednja 2 desetljeća prikupljeni dokazi pokazali su da je PCOS povezan sa sustavnom upalom niskog stupnja koju karakterizira povećana koncentracija leukocita, C-reaktivnog proteina i nekoliko proupalnih citokina [6-10].

Naše nedavne studije otkrile su da žene s PCOS-om imaju povišene serumske markere endotoksemije: lipopolisaharide (LPS) i LPS-vezujući protein [11], vjerojatno zbog povećane propusnosti stijenke crijeva i/ili promijenjenog crijevnog mikrobioma [12]. In vitro pokusi pokazuju da proupalni podražaji mogu pridonijeti povećanoj sintezi androgena; doista, u studijama izoliranih štakorskih theca-intersticijskih stanica, otkrili smo da LPS i interleukin 1 izravno stimuliraju proizvodnju androgena povećanjem ekspresije ključnog gena koji regulira sintezu androgena: Cyp17a1 [13].

Nadalje, molekule s izraženim protuupalnim svojstvima, poput statina i resveratrola, inhibiraju ekspresiju Cyp17a1 i smanjuju proizvodnju androgena u teka-intersticijskim stanicama [14, 15]. U kliničkim ispitivanjima, statini i resveratrol smanjili su razinu testosterona u žena s PCOS [16-20].

Nedavno smo otkrili da nesteroidni protuupalni lijek, ibuprofen, inhibira proizvodnju androgena u štakorskim teka-intersticijskim stanicama ukidajući stimulirajuće djelovanje LPS-a i interleukina 1 [21]. Ti su učinci primijećeni pri farmakološkoj koncentraciji ibuprofena (0.1 mM; studije na ljudima na osobama koje su uzimale 600 mg ibuprofena dva puta dnevno tijekom 6 tjedana [22, 23]). S obzirom na gore navedena zapažanja, proveli smo pilot ispitivanje na ženama s PCOS-om procjenjujući učinke ibuprofena na serumski testosteron i druge relevantne hormone.

Materijali i metode

Sudionici Studija je provedena u Kliničkoj službi za reproduktivnu endokrinologiju i neplodnost na Sveučilištu medicinskih znanosti u Poznanu u Poljskoj. Sve sudionice ispunjavale su PCOS kriterije definirane Rotterdamskim konsenzusom [24] i imale su najmanje 2 od sljedećeg: 1) kliničke ili laboratorijske dokaze hiperandrogenizma; 2) oligomenoreja ili amenoreja; i/ili 3) policistični jajnici utvrđeni transvaginalnim ultrazvukom [25].

Pojedinci s kongenitalnom hiperplazijom nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemijom, bolešću štitnjače, Cushingovom bolešću i dijabetes melitusom bili su isključeni. Tijekom 2 mjeseca prije istraživanja nitko od sudionika istraživanja nije koristio nikakav oblik hormonske terapije poput kontracepcijskih pilula. Pisani informirani pristanak dobiven je od svih sudionika. Odobrenje studije dobiveno je od institucionalnog odbora za reviziju na Sveučilištu medicinskih znanosti u Poznanu.

Postupci

Dijagram toka ove studije prikazan je na slici 1. Svi su sudionici procijenjeni na početku i nakon 3 tjedna primjene ibuprofena (400 mg dvaput na dan u žena s težinom < 70 kg i 400 mg 3 puta na dan u žena s većom težinom jednaka ili veća od 70 kg). Ova prilagodba dnevnih doza prema tjelesnoj težini temelji se na dokazima da teške osobe pokazuju povećani klirens ibuprofena i trebaju veće doze kako bi se postigla odgovarajuća koncentracija u plazmi [26].

Kliničke procjene uključivale su određivanje indeksa tjelesne mase (BMI), omjera struka i bokova (WHR) i hirzutizma (koristeći Ferriman-Gallwey rezultat). Procjene transvaginalnog ultrazvuka provedene su korištenjem Voluson S8 Touch (General Electric Co). Volumen jajnika izračunat je pomoću formule prolatnog elipsoida. Venska krv je prikupljena nakon gladovanja preko noći. Uzorci seruma pohranjeni su na –70 stupnjeva do provedbe analize.

Proveden je 2--satni oralni test tolerancije glukoze (OGTT) s određivanjem glukoze i inzulina natašte kao i nakon 75-g opterećenja glukozom nakon 60 i 120 minuta. Glukoza je određena metodom heksokinaze pomoću imunološkog analizatora Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Inzulin, ukupni testosteron, luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), globulin koji veže spolne hormone, 17-hidroksiprogesteron i dehidroepiandrosteron sulfat, određeni su pomoću specifičnih elektrokemiluminiscencijskih testova (Roche Cobas e6001 imunološki analizator; Roche Polska sp z oo).

Indeks inzulinske osjetljivosti (ISI) izračunat je pomoću razine glukoze i inzulina dobivenih tijekom OGTT-a kako su opisali Matsuda i DeFronzo [27]: ISI=(10 000/kvadratni korijen od [(glukoza natašte × natašte inzulin) × (srednja glukoza × srednji inzulin tijekom OGTT)].

Statistička analiza

Analiza je provedena korištenjem statističkog softvera JMP Pro 15 (SAS Institute). P vrijednosti manje od 0,05 smatrane su statistički značajnim. Usporedbe početnih i kontrolnih vrijednosti provedene su korištenjem parnog t-testa. U nedostatku normalne distribucije (testirano AndersonDarlingovim testom), provedeno je Wilcoxonovo testiranje s predznakom.

Korelacije između ordinalnih varijabli provedene su pomoću Spearmanova rang testa. Višestruko regresijsko modeliranje provedeno je pristupom unatrag korak po korak. Analiza snage otkrila je da će procjena 20 sudionika imati veću od 90 posto snage za otkrivanje smanjenja ukupnog testosterona od 20 posto s koeficijentom varijacije od 100 posto i pogreškom od 0,05.

Rezultati

CONSORT dijagram toka studije (vidi sliku 1) pokazuje da su 20 osobe završile 3-tjedno ispitivanje, kao što je planirano u vrijeme registracije studije u kliničkim ispitivanjima. gov. Prosječna dob i BMI sudionika bili su 26,7 ± 0,8 godina odnosno 27,3 ± 1,1 (srednja vrijednost ± SEM).

Prije početka liječenja ibuprofenom, 95 posto (19/20) sudionika koji su naknadno završili ispitivanje imalo je dokaz ili kliničkog ili biokemijskog hiperandrogenizma: ukupno 90 posto (18/20) imalo je ukupni testosteron veći od 0,5 ng/mL, a 80 posto (16/20) imalo je hirzutizam (FerrimanGallwey rezultat veći od ili jednak 8).

Učinci liječenja

Tablica 1 prikazuje razine testiranih varijabli na početku i na kraju 3-tjednog liječenja ibuprofenom. Primarni ishod, razina testosterona, smanjila se za 21 ± 7 posto (P=.008) usporedno sa smanjenjem slobodnog testosterona od 28 ± 11 posto (P=.01). Nasuprot tome, nije bilo statistički značajne promjene u razinama drugih testiranih hormona, uključujući dehidroepiandrosteron sulfat, gonadotropine i mjere osjetljivosti na inzulin.

Analiza podskupina žena koje su primale niže doze ibuprofena (400 mg dva puta dnevno) naspram viših doza (400 mg 3 puta dnevno) otkrila je neznačajan trend većeg smanjenja razine testosterona u onih koji su primali nižu dozu lijeka (–0.25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 posto) u odnosu na višu dozu (–0,10 ± 0,07 ng/mL) ; 15 ± 10,0 posto) (P=.17). Žene koje su primale niže doze ibuprofena imale su statistički značajno niži BMI (P=0,008).

Tablica 2 pokazuje da pad testosterona značajno korelira s WHR, osnovnim razinama ukupnog testosterona i slobodnog testosterona. Naime, budući da je zavisna varijabla definirana kao "pad", najnegativnija vrijednost, to jest, najveći pad testosterona, korelira s nižim WHR-om, višim ukupnim testosteronom i višim slobodnim testosteronom. Višestruka regresijska analiza otkrila je najveći pad testosterona u neovisnoj korelaciji s osnovnom razinom testosterona i osnovnim ISI-jem; ove 2 varijable objasnile su 50 posto varijance (prilagođeni R2) u ovom modelu (Tablica 3).

Rasprava

Ova studija pokazuje da je kratka 3-tjedna terapija nesteroidnim protuupalnim sredstvom, ibuprofenom, dovela do statistički značajnog smanjenja razine cirkulirajućeg testosterona u žena s PCOS-om. Ovo opažanje baca novo svjetlo na razumijevanje mehanizma koji regulira proizvodnju androgena i može pružiti osnovu za potragu za novim terapijskim pristupima usmjerenim na kontrolu hiperandrogenizma. Nisu nam poznate prethodne publikacije koje opisuju učinke nesteroidnih protuupalnih lijekova na reproduktivne aspekte ženske fiziologije; međutim, prethodna studija na muškarcima otkrila je da je primjena ibuprofena dovela do "kompenziranog hipogonadizma" [22].

U toj studiji, razine LH i ibuprofena u plazmi bile su u pozitivnoj korelaciji, a omjer testosterona i LH bio je smanjen. Trenutačni koncepti koji opisuju regulaciju proizvodnje androgena u jajnicima usredotočuju se na izravno djelovanje LH na teka stanice jajnika što rezultira pojačanom ekspresijom ključnih enzima, uključujući Cyp11a1 i Cyp17a1 [28-30]. Drugi dobro poznati endokrini stimulator sinteze androgena je inzulin koji djeluje samostalno ili u sinergiji s LH [31, 32].

U ovoj studiji, pad razine testosterona nakon liječenja ibuprofenom nije bio povezan sa statistički značajnim promjenama u LH ili razinama inzulina, što sugerira da djelovanje ibuprofena nije posredovano ovim hormonima i da može biti posljedica izravnog djelovanja na razini jajnika. Doista, u našim prethodnim eksperimentima na theca-intersticijskim stanicama štakora, otkrili smo da ibuprofen duboko smanjuje proizvodnju androgena i inhibira RNA ekspresiju Cyp11a1 i Cyp17a1 [21].

Ibuprofen je neselektivni inhibitor ciklooksigenaza COX1 i COX 2, enzima odgovornih za pretvorbu arahidonske kiseline u aktivne prostaglandine, uključujući proupalni prostaglandin E2 (PGE2), važan parakrini posrednik u jajniku. Doista, granulozne stanice žena s PCOS-om proizvode i otpuštaju veće količine PGE2 nego stanice žena bez PCOS-a [33]. U studijama na životinjama pokazalo se da PGE2 stimulira proizvodnju testosterona [28].

S obzirom na prethodno navedena razmatranja i sadašnja otkrića, pretpostavljamo da ibuprofen izravno inhibira proizvodnju PGE2 u jajnicima i stoga smanjuje sintezu androgena. S obzirom na nuspojave ibuprofena, ne može se preporučiti njegova dugotrajna primjena u hiperandrogenih bolesnika. Nadalje, budući da proces ovulacije uključuje aktivaciju upalnih puteva [34], treba izbjegavati primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova u žena koje žele ovulaciju. Međutim, sadašnji nalazi ukazuju na potencijal za nove tretmane prekomjerne proizvodnje androgena razvojem novih tretmana usmjerenih na upalu, ili moguće selektivnu inhibiciju proizvodnje i/ili djelovanja PGE2.

Drugo potencijalno klinički relevantno opažanje je odnos ISI-a s odgovorom na liječenje ibuprofenom (vidi tablicu 3), pri čemu su žene s najvećom osjetljivošću na inzulin imale veći pad testosterona. Drugim riječima, manje je vjerojatno da će oni s inzulinskom rezistencijom, a time i kompenzacijskom hiperinzulinemijom, odgovoriti na ibuprofen, što sugerira da je inzulinom posredovana sinteza androgena manje osjetljiva na inhibiciju proupalnih puteva.

Ova studija, iako predstavlja zanimljive nalaze, ima značajna ograničenja uključujući mali broj relativno mladih sudionika s, u prosjeku, samo umjereno povišenim BMI. Posljedično, opravdana su daljnja veća klinička ispitivanja na raznolikijoj populaciji žena s PCOS-om. Ukratko, ova pilot studija podupire koncept da se hiperandrogenizam može smanjiti supresijom proupalnih putova.

Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona

Utvrđeno je da Cistanche podiže razinu testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pospješuju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimulira Leydigove stanice u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. To može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može oslabiti proizvodnju testosterona. Osim toga, otkriveno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{1} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi učincima Cistanchea na povećanje testosterona.

Reference

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Istraživanje sindroma policističnih jajnika na grčkom otoku Lezbosu: hormonalni i metabolički profil. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar Morreale HF. Prospektivna studija prevalencije sindroma policističnih jajnika u neodabranih žena bijele rase iz Španjolske. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalencija i značajke sindroma policističnih jajnika u neselektiranoj populaciji. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalencija sindroma policističnih jajnika u uzorku zajednice procijenjena je prema kontrastnim dijagnostičkim kriterijima. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Dokazi za primarnu abnormalnost steroidogeneze tekalnih stanica u sindromu policističnih jajnika. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Meta-analiza markera rizika od kardiovaskularnih bolesti u žena sa sindromom policističnih jajnika. Hum Reprod ažuriranje. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Cirkulirajući upalni markeri u sindromu policističnih jajnika: sustavni pregled i meta-analiza. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Razine interleukina-6 u žena sa sindromom policističnih jajnika: sustavni pregled i meta-analiza. PLoS jedan. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ časopis.pone.0148531

9. Gonzalez F, Suchu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Povišene serumske razine faktora nekroze tumora-alfa u žena normalne težine sa sindromom policističnih jajnika. Metabolizam. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Dokaz proaterogene upale u sindromu policističnih jajnika. Metabolizam. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolički.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Povišenje markera endotoksemije u žena sa sindromom policističnih jajnika. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Raznolikost crijevnih mikroba u žena sa sindromom policističnih jajnika korelira s hiperandrogenizmom. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Upalni podražaji pokreću povećanu proizvodnju androgena i pomake u ekspresiji gena u teka-intersticijskim stanicama. Endokrinologija. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/hr.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. Simvastatin smanjuje steroidogenezu inhibicijom ekspresije gena Cyp17a1 u teka-intersticijskim stanicama jajnika štakora. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Resveratrol smanjuje steroidogenezu u teka-intersticijskim stanicama jajnika štakora: uloga inhibicije Akt/PKB signalnog puta. Endokrinologija. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/hr.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Usporedba simvastatina i metformina u liječenju sindroma policističnih jajnika: prospektivna randomizirana studija. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Učinci simvastatina i metformina na sindrom policističnih jajnika nakon šest mjeseci liječenja. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Učinci resveratrola na sindrom policističnih jajnika: dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Učinak atorvastatina u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika: randomizirana dvostruko slijepa placebom kontrolirana studija. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statin je razumna opcija liječenja za bolesnice sa sindromom policističnih jajnika: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofen inhibira ključne gene uključene u proizvodnju androgena u teka-intersticijskim stanicama. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofen mijenja fiziologiju ljudskih testisa i proizvodi stanje kompenziranog hipogonadizma. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: koncentracije u plazmi kod čovjeka. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Grupa za konsenzus o PCOS-u sponzorirana iz Rotterdama ESHRE/ASRM. Revidirani konsenzus iz 2003. o dijagnostičkim kriterijima i dugoročnim zdravstvenim rizicima povezanim sa sindromom policističnih jajnika. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Rotterdam ESHRE/ASRM-sponzorirana grupa PCOS konsenzusne radionice. Revidirani konsenzus iz 2003. o dijagnostičkim kriterijima i dugoročnim zdravstvenim rizicima povezanim sa sindromom policističnih jajnika (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Dispozicija ibuprofena u pretilih osoba. Arthritis Rheum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Indeksi osjetljivosti na inzulin dobiveni oralnim ispitivanjem tolerancije glukoze: usporedba s euglikemijskim inzulinskim stezaljkom. Skrb za dijabetes. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimulacija proizvodnje testosterona u izoliranom tekalnom tkivu zeca pomoću LH/FSH, dibutiril cikličkog AMP-a, PGE2alfa i PGE2. Endokrinologija. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Proizvodnja androgena theca i granulozom izoliranom iz folikula proestrusa štakora. Endokrinologija. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Regulacija cijepanja bočnog lanca kolesterola i aktivnosti 17 alfa-hidroksilaze/liaze u proliferirajućim ljudskim theca interna stanicama u dugotrajnoj jednoslojnoj kulturi. Endokrinologija. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Inzulin stimulira nakupljanje androgena u inkubacijama strome i teke ljudskog jajnika. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mehanizmi koji leže u podlozi steroidogene sinergije inzulina i luteinizirajućeg hormona u svinjskim granuloznim stanicama: zajedničko pojačanje ključnih gena za regulaciju sterola koji kodiraju receptor lipoproteina niske gustoće (LDL), protein steroidogene akutne regulacije (StAR) i cijepanje bočnog lanca citokroma P450 (P450scc) enzim. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Povećana proizvodnja i oslobađanje prostaglandina-E2 od strane ljudskih granuloznih stanica iz policističnih jajnika. Prostaglandini. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulacija: paralele s upalnim procesima. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 i Antoni J. Duleba2,

1 Odjel za neplodnost i reproduktivnu endokrinologiju, Odjel za ginekologiju, opstetriciju i ginekološku onkologiju, Sveučilište medicinskih znanosti u Poznanu, 60-535 Poznan, Poljska; i

2 Odjel za reproduktivnu endokrinologiju i neplodnost, Odjel za porodništvo, ginekologiju i reproduktivne znanosti, Kalifornijsko sveučilište San Diego, La Jolla, Kalifornija 92093-0633, SAD