Kako peritonealna dijaliza mijenja peritoneum i vaskulaturu u djece s kroničnom bubrežnom bolešću - što možemo naučiti za buduće liječenje?

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Sažetak

Djeca sakronična bolest bubrega (CKD) pate od upale i stresa izazvanog reaktivnim metabolitima, koji znatno ubrzavaju starenje tkiva i krvnih žila. Peritonejska dijaliza (PD) je preferirani način dijalize u djece, ali trenutno korištene PD tekućine sadrže daleko suprafiziološke koncentracije glukoze za uklanjanje tekućine i toksina i proizvoda razgradnje glukoze (GDP). Dok peritonealna membrana djece s CKD G5 pokazuje samo manje promjene, PD tekućine pokreću brojne molekularne kaskade koje rezultiraju velikom upalom peritonealne membrane, hipervaskularizacijom i fibrozom, s različitim molekularnim i morfološkim obrascima ovisno o GDP sadržaju korištene PD tekućine. PD dodatno pogoršava sistemskivaskularna bolest. Proces sistemskog vaskularnog starenja posebno je izražen kada se koriste PD tekućine s visokim GDP koncentracijama. GDP izaziva dezintegraciju endotelnog spoja, apoptozu, fibrozu i zadebljanje intime. Ovaj pregled daje pregled molekularnih mehanizama peritonealne i vaskularne transformacije i strategija za poboljšanje peritonealnog i vaskularnog zdravlja u bolesnika s PD-om.

Ključne riječi: Kronična bolest bubrega, Peritonealna dijaliza, Peritonealna membrana, Vaskularna bolest, Proizvodi razgradnje glukoze, Endotel, Mezotel

Peritonealna dijaliza (PD) je nadomjesna bubrežna terapija koja spašava život i koristi svojstva peritoneuma kao polupropusne biomembrane koja olakšava uklanjanje prekomjerne vode, otopljenih tvari i toksina u pacijenata sa zatajenjem bubrega. PD je preferirani i najčešće korišteni modalitet u djece skronična bolest bubrega(CKD), osobito u dojenčadi i male djece kod kojih trajni vaskularni pristup za hemodijalizu može biti vrlo izazovan. Automatizirana ciklična dijaliza preko noći pruža visoku kompatibilnost s društvenim životom i školovanjem. Štoviše, budući da su bolesti koje zahtijevaju kroničnu nadomjesnu bubrežnu terapiju rijetke, u većini zemalja dostupno je samo nekoliko specijaliziranih pedijatrijskih dijaliznih centara; udaljenosti su često velike, a kontrole tri puta tjedno, potrebne za hemodijalizu, teško su izvedive u mnoge djece. PD se također preferira kada postoje kontraindikacije za sistemske antikoagulanse koji su potrebni na hemodijalizi i u bolesnika s kardiovaskularnom nestabilnošću, koja se može pogoršati na hemodijalizi izvantjelesnim volumenom krvi i visokim stopama uklanjanja tekućine (ultrafiltracija) unutar nekoliko sati. U odraslih je rano preživljenje bolje s PB u usporedbi s hemodijalizom.

Inicijativa za standardizirane ishode u nefrologiji (SONG) ujedinila je pacijente, njegovatelje i zdravstvene stručnjake kako bi identificirali ključne ishode. Inicijativa SONG-PD identificirala je infekcije povezane s PD-om,kardiovaskularnih bolesti, mortalitet, neuspjeh tehnike PD-a i sudjelovanje u životu kao ključni parametri ishoda, koji bi se trebali prijaviti u svakom kliničkom ispitivanju povezanom s PD-om. Za sve ove ishode bitna je učinkovitost i održivost terapije PD, odnosno očuvanje integriteta i funkcije peritonealne membrane. Nažalost, trenutne tekućine za PD su biokompatibilne, sadrže velike količine glukoze i proizvode razgradnje glukoze (GDP) koji negativno utječu na lokalni parijetalni peritonealni integritet i zdravlje sustava, npr. arteriole nisu izravno izložene tekućinama za PD. Kardiovaskularni događaji mogu se pojaviti već u ranoj odrasloj dobi i primarni su uzrok smrti kasnije u životu [4]. Duboko razumijevanje peritonealne i vaskularne patofiziologije izazvane PD-om ključno je za poboljšanje ishoda pacijenata. Djeca su jedinstveno prikladna za osjetljiva i specifična istraživanja temeljnih molekularnih mehanizama peritonealne i vaskularne transformacije, budući da su uglavnom lišena promjena stila života i starenja, a temeljna je bolest u većini slučajeva ograničena na bubrege i mokraćni trakt. Ovaj pregled sažima nedavna otkrića o parijetalnom peritonealnom oštećenju povezanom s PD-om, kao i povezane učinke na sistemsku vaskularnu bolest, njihove temeljne molekularne patomehanizme i terapijske strategije za ublažavanje tih neželjenih učinaka.

Parijetalni peritoneum, polupropusna biomembrana, kronično izložena toksičnim PD tekućinama

Parijetalna peritonealna membrana prekriva trbušnu stijenku i intraperitonealne organe. Sastoji se od jednosloja mezotelnih stanica koji oblaže submezotelni intersticijski prostor, koji dopire do ispod ležećeg mišića, masnog tkiva i tkiva organa. Submezotel se sastoji od kolagenih vlakana i sadrži krvne kapilare i limfne žile zajedno sa živcima i oskudnim tkivomupalniStanice. Debljina peritonealnog submezotela u osoba s normalnimrad bubregaovisi o dobi, sa srednjim vrijednostima od 230 µm u dojenčadi do 400 µm u pubertetu i 170 µm u kasnoj odrasloj dobi. Gustoća krvnih kapilara slijedi krivulju u obliku slova U s oko 2-puta većom gustoćom u dojenčadi i kasnoj odrasloj dobi u usporedbi s adolescentima. Gustoća peritonealnih limfnih žila niska je u svim dobnim skupinama. Krvne i limfne žile i živci organizirani su u tri sloja unutar submezotelnog prostora. U prva dva sloja prisutne su kapilare zajedno s limfnim i živčanim snopovima, dok se arteriole promjera oko 100 um uglavnom nalaze u trećem, dubokom submezotelnom sloju [5]. Tekućine za PD sadrže natrij, klorid i magnezij u niskim fiziološkim koncentracijama i kalcij u koncentracijama od 1.25-1.75 mmol/l. Visoke koncentracije kalcija u dijalizatu omogućuju nadoknadu

gubitke kalcija povezane s ultrafiltracijom i zadovoljavaju potrebe rastućeg kostura. Puferski spoj, laktat ili bikarbonat, prisutan je u koncentracijama od 34-35 mmol/l i ispravlja metaboličku acidozu CKD-a. Glukoza je prisutna u daleko iznad fizioloških koncentracija do 4250 mg/dl kako bi se uspostavio kristaloidni osmotski gradijent za uklanjanje vode. Višak elektrolita i mali uremijski toksini topivi u vodi difundiraju preko koncentracijskog gradijenta u PD tekućinu, zajedno s otopljenim tvarima u ultrafiltratu (konvektivno pročišćavanje). Klirens većih, srednjih molekula je znatno manji; a toksini vezani za proteine ​​teško se uklanjaju [6,7] i njihovo učinkovito uklanjanje uvelike ovisi o rezidualnoj funkciji bubrega. Endotel kapilara smatra se glavnom barijerom razmjene u PD-u, dok submezotelni intersticij nije barijera osim ako nije došlo do veće fibroze [8]. Funkcija barijere jednosloja mezotelnih stanica je neizvjesna.

Peritonealna membrana i vaskulatura u CKD G5

U djece s KBB 5. stupnja prije dijalize razvijaju se samo manje promjene peritonealne membrane [9]. To uključuje infiltraciju izoliranih CD45 pozitivnih upalnih stanica u submezotelni prostor i peritonealne naslage fibrina. U submezotelnom prostoru može se otkriti samo nekoliko mezotelnih stanica. Oni su prošli prijelaz epitela u mezenhim (EMT) i stekli su migratorni fenotip. Gustoća mikrožila je povećana za 30 posto, uglavnom zbog povećanja gustoće krvnih žila, dok je gustoća limfnih žila nepromijenjena. U usporedbi sa zdravom djecom iste dobi, povećana je količina transformirajućeg faktora rasta B (TGF-B) efektorske molekule pSMAD2/3, koja odražava profibrotičnu signalizaciju, dok je peritonealna zastupljenost proangiogenog citokina faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) je usporediv. Peritonealne žile već pokazuju blagu, ali značajnu obliteraciju vaskularnog lumena, čak i kod mlađe djece; iznenađujuće otkriće koje je u skladu s studijama oslikavanja krvnih žila u djece s KBB [10]. Žile bolesnika s CKD pokazuju arteriosklerotične lezije, obliteraciju lumena i vaskularne kalcifikacije. Brojni klasični čimbenici rizika kao što su hipertenzija, pušenje, hiperkolesterolemija, pretilost i čimbenici specifični za CKD kao što su nakupljanje uremijskih toksina i CKD mineralne bolesti kostiju rezultiraju ubrzanim vaskularnim oboljenjem. Rani mehanizmi uključuju oštećenje i disfunkciju endotela [11], koji se odražavaju na molekularnoj razini reorganizacijom međustaničnih endotelnih spojeva, koji osiguravaju ispravnu polarizaciju i funkciju, adherenskih spojeva i aktinskog citoskeleta, te u konačnici rezultiraju gubitkom endotelnih stanica [12]. . U arterijama srednje veličine dobivenim od djece s CKD G5, setovi gena uključeni u organizaciju izvanstaničnog matriksa uključujući elastin, kolagen tipa I, verzikan i tkivni inhibitor matrične metaloproteinaze 2, wase downer regulirani i geni povezani s kalcifikacijom osterix, runt- povezani transkripcijski faktor 2 i inhibitor kinaze ovisni o ciklinu 2A bili su pojačani u usporedbi s djecom s normalnom funkcijom bubrega. Sadržaj kalcija u tkivu bio je značajno povećan[13]. Sveukupno, ove duboke patofiziološke promjene prisutne u djece s KBB-om pokazuju potrebu za dubinskim i sveobuhvatnim razumijevanjem molekularnih patomehanizama vaskularne bolesti u djece s KBB-om i, u fokusu ovog pregleda, specifičnog utjecaja PB-a.

Transformacija parijetalne peritonealne membrane u tijeku PD

Konvencionalne, kisele jednokomorne PD tekućine još uvijek se koriste u mnogim zemljama, uključujući UK i SAD. Osim visokih koncentracija glukoze, oni sadrže brojne visoko reaktivne GDP-e nastale tijekom procesa toplinske sterilizacije i produljenog skladištenja, kao što su metilglioksal i 3,4-dideoksiglukozon-3-en (3,4-DGE) . U značajnom radu, Williams i suradnici pokazali su progresivni gubitak monosloja peritonealnih mezotelnih stanica, submezotelnu fibrozu i sužavanje vaskularnog lumena s kroničnom PD[14]. U usporedbi s nekolicinom zdravih kontrolnih osoba, ali ne i s bolesnicima s CKD G5, koji su pokazali određeni porast vaskularizacije [9], broj žila po mm duljine presjeka bio je povećan samo u podskupinama bolesnika kojima su bile potrebne kirurške intervencije i u bolesnika s neuspjehom ultrafiltracije [14]. .

Temeljni molekularni mehanizmi parijetalnih peritonealnih promjena izazvanih tekućinama visokog BDP-a PD proučavani su na glodavcima. Dnevna izloženost GDP tekućinama povećala je peritonealno i vaskularno peritonealno taloženje uznapredovalih krajnjih produkata glikacije (AGE) i aktivaciju RAGE povezane s AGE-om, što je rezultiralo apoptozom peritonealnih stanica, fibrozom i angiogenezom [15]. Putovi povezani s fibrozom uključuju indukciju TGF-ß i signalizaciju faktora rasta vezivnog tkiva zajedno s upalom i EMT. Predloženi su brojni farmakološki modulatori usmjereni na profibrotičke i angiogene procese koji uključuju interferenciju s AGE signalizacijom neutralizacijom anti-RAGE protutijela[16], inhibitore ciklooksigenaze-2, inhibitore renin-angiotenzinskog sustava i morfogene proteine ​​kostiju [17]. Međutim, prevođenje u ljudsko okruženje je izazovno zbog navodnih sustavnih neželjenih učinaka [18].

Prije dvadeset godina uvedene su neutralne pH, dvokomorne PD tekućine koje odvajaju glukozu pri vrlo niskom pH od pufera. Stvaranje BDP-a je uglavnom spriječeno, nakon miješanja oba odjeljka prije ugradnje u peritonealnu šupljinu, pH je neutralan do fiziološki.

In vitro i eksperimentalne in vivo studije sugeriraju manje peritonealne akumulacije BDP-a i AGE-a, poboljšanu lokalnu obranu domaćina, smanjeno oštećenje mezotela, manju submezotelnu fibrozu i angiogenezu, tj. bolje očuvanje peritonealne membrane. Nedavna studija na miševima, međutim, pokazala je veliku infiltraciju stanica, naime proupalnih M1 makrofaga i CD4 stanica koje eksprimiraju interleukin-17, s tekućinama s niskim GDP-om u usporedbi s tekućinama s visokim GDP-om[19]. Stoga je poboljšani profil biokompatibilnosti s nižom izloženošću toksičnom GDP-u povećao upalni odgovor na PD tekućine koje sadrže visoke koncentracije glukoze.

Kod ljudi je nekoliko opservacijskih studija uspoređivalo transformaciju peritonealne membrane s tekućinama za PD s niskim i visokim BDP-om. Osamdeset četvero djece s niskim BDP-om PD tekućine sustavno je uspoređivano o histomorfometrijskim promjenama i molekularnim mehanizmima tijekom vremena na PD s 90 djece s CKD G5 (vrijeme umetanja katetera). Unutar samo 4 mjeseca od PD, gustoća peritonealnih žila bila je dvostruko veća u usporedbi s CKD G5. Obilje VEGF-A je povećano i razvijena je značajna infiltracija alfa-glatkih mišićnih aktin-pozitivnih aktiviranih fibroblasta, CD45-pozitivnih leukocita, CD68-pozitivnih makrofaga i EMT stanica [9]. Aktivacija TGF- -induciranog pSMAD2/3 i sub-mezotelno zadebljanje bili su manje izraženi; značajna fibroza razvila se s dugotrajnim PD-om niskog GDP-a i bila je prisutna u većine bolesnika nakon više od 4 godine PD-a. U multivarijabilnim analizama, gustoća peritonealnih žila neovisno je predviđala peritonealnu transportnu funkciju (D/doglukoza i D/pereatinin). Submezotelna fibroza je bila predviđena trajanjem PD-a i prisutnošću EMT-a, gustoćom peritonealnih krvnih mikrožila dijalitičkom izloženošću glukozi [9]. Za razliku od bolesnika liječenih tekućinama s visokim BDP-om PD, utjecaj epizoda peritonitisa na peritonealnu histomorfologiju [20] i transportnu funkciju čini se manje izraženim [21], a klinička težina epizoda peritonitisa smanjena je.

Nalaz ranog i značajnog povećanja gustoće peritonealnih krvnih žila s tekućinama bogatim glukozom i niskim GDP-om dostupnim za transport otopljene tvari i glukoze, u usporedbi s uglavnom nepromijenjenom gustoćom krvnih žila u pacijenata liječenih tekućinama s visokim GDP-om za PD, dobro je u skladu s funkcionalnim podacima dobiven u ispitivanju BalANZ [23]. Tijekom prve godine PD-a, pacijenti randomizirani na tekućinu s niskim GDP-om, neutralnim pH imali su veće stope prijenosa otopljene tvari mjerene svaka 3 mjeseca i niže stope ultrafiltracije od pacijenata na tekućinama s visokim GDP-om, kiselim PD-om. Te su razlike nakon toga nestale. Sveukupna funkcija PD membrane bila je stabilna u skupini pacijenata s tekućinom s niskim GDP-om, dok se povećavao transportni status s nižim stopama ultrafiltracije razvijenim uz dugotrajnu upotrebu tekućina s visokim GDP-om. Slične funkcionalne razlike tijekom vremena pokazane su u daljnjim ispitivanjima koja su uključivala ukupno 430 pacijenata odražavajući morfološke promjene specifične za PD tekućine (Tablica 1)[21,24]. Studije u odraslih koje su sustavno uspoređivale utjecaj tekućina za PD s visokim i niskim GDP-om na peritonealnu membranu pokazale su manje taloženje AGE-a u peritoneju, bolje očuvanje sloja mezotelnih stanica i manju peritonealnu vaskulopatiju s tekućinama za PD s niskim GDP-om[25-27].U djece, visoka GDP PD tekućina bila je povezana s više submezotelne fibroze, nižom gustoćom peritonealnih krvnih žila i manjom invazijom upalnih stanica.

Osim sadržaja GDP-a, PD puferski spoj može utjecati na dugoročnu funkciju peritonealne membrane. Malo randomizirano ispitivanje u djece pokazalo je bolje očuvanje kapaciteta ultrafiltracije po gramu izloženosti dijalitičkoj glukozi s čistim bikarbonatom u odnosu na laktatno puferiranu tekućinu niske GDP [28]. In vitro, bikarbonatno puferirana tekućina za PD s niskim GDP-om inducirala je manju endotelnu angiogenezu nego tekućina na bazi laktata. Bikarbonatna tekućina povećala je omjer angiopoetina 1/2, tj. inducirala je pomak prema sazrijevanju krvnih žila, kao i translokaciju receptora tirozin kinaze na membranu endotelnih stanica, gdje se ko-lokalizirao s VE-kadherinom, potičući sazrijevanje endotela. U skladu s in vitro nalazima, peritonealne žile djece liječene bikarbonatnim PD tekućinama pokazale su veću površinu poprečnog presjeka odražavajući sazrijevanje krvnih žila, u usporedbi s djecom iste dobi i izloženosti glukozi liječenom odgovarajućom laktatnom PD tekućinom [29] .

Otopine na bazi ikodekstrina alternativa su PD otopinama na bazi glukoze za jedno dugo zadržavanje dnevno. Nedavna Cochrane meta-analiza ponovno je potvrdila povećane stope ultrafiltracije, manje epizoda preopterećenja tekućinom zajedno sa smanjenom dnevnom apsorpcijom glukoze, što ukupno vjerojatno smanjuje rizik smrtnosti kod odraslih [30]. Nisu primijećene morfološke razlike u peritonealnim biopsijama pacijenata koji su uzimali tekućine s niskim GDP-om zajedno s tekućinama s ikodekstrinom [9, 31], ali je broj ispitanih pacijenata bio nizak, a osjetljivost peritonealnih učinaka specifičnih za ikodekstrin s primjenom jednom dnevno vjerojatno je niska. In vitro, značajno oštećenje mezotelnih stanica dokazano je izloženošću ikodekstrinu. U mezotelnim stanicama dobivenim od pacijenata i peritonealnim biopsijama pedijatrijskih pacijenata, mezotelni aB-kristalin (CRYAB) je specifično pojačan kao odgovor na ikodekstrin PD tekućinu i korelira s markerima angiogeneze i fibroze [32]. Sve u svemu, postoje jaki dokazi iz randomiziranih kliničkih ispitivanja da dugotrajna primjena ikodekstrina jednom dnevno poboljšava ultrafiltraciju, status hidratacije i krvni tlak, a to vjerojatno smanjuje rizik od smrtnosti. Ex vivo i in vitro studije, međutim, ne podržavaju jednoglasno lokalnu peritonealnu biokompatibilnost ikodekstrinskih tekućina, potrebne su odgovarajuće dugoročne studije.

Aminokiseline predstavljaju još jednu alternativu glukozi bez GDP-a, koja osim toga može poboljšati nutritivni status bolesnika s PD-om ako se daje u omjeru jedan prema tri zajedno s otopinama na bazi glukoze. Slično ikodekstrinu, primjenjuju se jednom dnevno kako bi se spriječio rizik od acidoze i azotemije. U odraslih je nekoliko studija sugeriralo poboljšanu sintezu proteina zajedno s održavanjem ravnoteže dušika [33], ali nedavna meta-analiza koja uključuje 14 studija, od kojih je devet bilo randomizirano, nije pokazala dosljedno poboljšanje antropometrijskih mjera i dala je blagi pad u serumski albumin s upotrebom aminokiselinske tekućine [34]. S obzirom na ograničeni učinak PD tekućina na bazi aminokiselina na nutritivni status i kritičnu važnost odgovarajuće prehrane, enteralno hranjenje sondom obično se preferira kod male djece [35]. Utjecaj aminokiselinskih tekućina na peritonealnu membranu nije sustavno proučavan. In vitro, analize transkriptoma mezotelnih stanica pokazale su pojačanu i nižu regulaciju 464 gena unutar 24 sata od inkubacije s PD tekućinama na bazi aminokiselina, u usporedbi s 208 s PD tekućinom s visokim BDP-om i 45 do 71 s različitim PD tekućinama s niskim BDP-om. Regulirani geni uglavnom su povezani s procesima staničnog ciklusa [36]. U štakora je tekućina za PD koja sadrži aminokiseline izazvala manju upalu i angiogenezu u usporedbi s tekućinom za PD koja sadrži glukozu [15,37]. U randomiziranoj unakrsnoj studiji u šest pacijenata na automatiziranoj PD, efluentni IL-6 bio je povećan u dnevnom efluentu nakon stajanja preko noći s otopinom aminokiselina [38]. Dugoročni učinak aminokiselinskih tekućina na peritonealnu membranu nije siguran.

PD sustavna vaskularna bolest povezana s tekućinom GDP se brzo apsorbira iz peritonealne šupljine i povećava sistemske koncentracije AGE-a. Prebacivanje s tekućina s visokim BDP-om na tekućine s niskim BDP-om smanjuje koncentracije AGE-a u cirkulaciji za 20 posto kod djece [39] i odraslih [40], i obrnuto. Sve je više dokaza da dodatno opterećenje reaktivnim metabolitima povezano s tekućinama za PD s visokim BDP-om ima velike nepovoljne sistemske učinke. Nekoliko randomiziranih studija pokazalo je superiorno očuvanje rezidualne funkcije bubrega s malom u usporedbi s visokom GDP potrošnjom tekućine, što je ključni prediktor ishoda [40]. Trebalo je razviti smanjeno oštećenje glomerula, tubula i/ili krvnih žila. Vaskularni molekularni patomehanizmi nedavno su dokazani u djece na PD s niskim i visokim BDP-om PD tekućine usklađene s dobi, stažom dijalize i dijalitičkom izloženošću glukozi u mentalnim arteriolama zaštićenim od izravnih učinaka tekućine PD okolnim masnim tkivom i stoga predstavljaju sistemsku vaskularnu bolest [27] . Ove su arteriole podvrgnute pedantnoj mikrodisekciji iz masnog tkiva i podvrgnute su analizi transkriptoma i proteoma. Grupe su bile usklađene prema dobi, dobi PD-a, dijalitičkoj izloženosti glukozi i povijesti peritonitisa, dok je dijalitička izloženost GDP-u bila 10-puta veća s GDP-om bogatim PD tekućinama. Tekućine PD-a bogate GDP-om dovele su do trostruko viših arteriolarnih koncentracija AGE-a, regulacije putova stanične smrti/apoptoze i supresije stanične vitalnosti/preživljavanja, organizacije citoskeleta i bioloških funkcija imunološkog odgovora. Kanonski putovi povezani s vaskulopatijom usklađeno regulirani na razinama gena i proteina s visokom izloženošću GDP-u uključivali su staničnu smrt/proliferaciju, apoptozu, organizaciju citoskeleta, metabolizam i detoksikaciju, signalizaciju spajanja stanica i imunološki odgovor. Validacija u parijetalnim peritonealnim arteriolama, izloženim GDP-u i visokim koncentracijama glukoze u PD tekućinama, u neovisnim skupinama ponovno je potvrdila poremećaj uskog spoja u analizama klastera jedne molekule i apoptozu endotelnih stanica. Broj endotelnih stanica po duljini endotelne površine obrnuto je u korelaciji s dijalitičkom GDP izloženošću, s AGE, RAGE, IL-6 i obiljem p16. TGF- -inducirana fosforilacija pSMAD2/3 pozitivno je korelirala s IL-6, p16 i AGE/RAGE. Obilje ZO-1 obrnuto je koreliralo sa sužavanjem lumena, tj. zadebljanjem intime [27]. Neovisno o PD-u, pokazalo se da poremećaj spoja i razgradnja endotelne barijere u regijama sklonim aterosklerozi omogućuje subendotelno nakupljanje aterogenih lipida [41,42]. U istom smjeru, aktinski citoskelet igra ključnu ulogu u regulaciji stabilnosti kontakta endotelnih stanica i vaskularne propusnosti s reorganizacijom citoskeleta kao temeljem vaskularnog preoblikovanja i vaskulopatije. Stvaranje kontraktilnih stresnih vlakana, npr. u upalnim stanjima, pridonosi destabilizaciji spoja te započinjanju i napredovanju aterosklerotskog procesa. In vitro smo pokazali smanjenje antiapoptotičkog Lamin-A/C i membranskog sklopa ZO-1 za 3,4-DGE, dok je pSMAD2/3, ionska i 4 i 10 kDa dekstranska propusnost arterijskih endotelnih stanica povećan [27]. Sveukupno, ovi nalazi snažno upućuju na manju sustavnu vaskularnu bolest sa smanjenom izloženošću dijalitičkom GDP-u.

Međutim, vaskularni molekularni patomehanizmi u djece s PD-om niskog GDP-a još uvijek se razlikuju od onih s CKD G5. U usporedbi s CKD G5, pokazali smo izraženu aktivaciju omentalnog arteriolarnog komplementa, koja je u parijetalnom peritoneumu bila u korelaciji s dijalitičkom izloženošću glukozi, arteriolarnom TGF-ß indukcijom i sužavanjem lumena [44].

Koraci naprijed za poboljšanje kliničkog ishoda

Sve je više dokaza da PD tekućine s niskim udjelom GDP-a imaju manje dugoročne štetne učinke na morfologiju peritonealne membrane [26, 45] i bolje održavaju dugoročnu funkciju peritonealne membrane [23, 24, 46]. Prelazak s tekućina s visokim BDP-om na tekućine s niskim BDP-om u nekoliko je zemalja bio povezan sa smanjenom incidencijom inkapsulirajuće peritonealne skleroze, po život opasne komplikacije dugotrajne PB [47, 48]. Pored smanjenog lokalnog peritonealnog oštećenja, sve više dokaza ukazuje na sustavne prednosti smanjene izloženosti dijalitičkom GDP-u. To uključuje vrhunsko očuvanje rezidualne funkcije bubrega s niskom potrošnjom tekućine u BDP-u [49] i jasnim molekularnim patomehanizmima koji ukupno rezultiraju manje izraženom vaskularnom bolešću. Međutim, tek treba dokazati hoće li se te prednosti pretvoriti u poboljšane dugoročne ishode pacijenata s PD-om. Još uvijek nedostaju prospektivne studije koje potvrđuju poboljšanje klinički relevantne krajnje točke s tekućinama s niskim BDP-om. Nasuprot tome, zamjena glukoze ikodekstrinom za jedno dugo zadržavanje dnevno smanjuje ne samo preopterećenje tekućinom, već je u randomiziranim ispitivanjima pokazano da poboljšava preživljenje bolesnika s PD-om. Sve u svemu, uvođenje novih tipova tekućina za PD bio je veliki korak naprijed prema poboljšanoj biokompatibilnosti za PD, iako bez rješavanja hitne potrebe za inertnim osmotskim sredstvom, lišenim lokalne peritonealne i sistemske toksičnosti, koje u potpunosti zamjenjuje glukozu. Da bi se postigla odgovarajuća ultrafiltracija, pacijenti su još uvijek izloženi iznimno visokim koncentracijama glukoze u dijalizatu od 1300-2500 mg/dl) u većini izmjena, au slučajevima smanjenog kapaciteta ultrafiltracije čak i do 4250 mg/dl. Ovo stvara ozbiljno dijabetičko okruženje u peritonealnoj šupljini i izaziva golema lokalna i sistemska oštećenja kao što je opisano gore i u tablici 1 i na slici 1[9,44,45]. Neizvjesno je hoće li do sada postignute prednosti liječenja PD-a rezultirati boljim ishodima pacijenata s PD-om u usporedbi s hemodijalizom, budući da se liječenje hemodijalizom istodobno poboljšalo, npr. uvođenjem hemodijalize s visokim konvektivnim protokom u djece [50, 51]. Nedostaju nasumične usporedbe oba optimizirana načina dijalize.

U razvoju je nekoliko alternativnih osmotskih rješenja. L-karnitin je topiv u vodi, kemijski stabilan spoj koji ima sličan osmotski kapacitet kao glukoza, bitno uključen u mitohondrijsku oksidaciju masnih kiselina i proizvodnju energije. In vitro, karnitin ima smanjeni utjecaj na mezotelne i endotelne stanice, a kod kunića čuva peritoneum bolje od bikarbonatne glukoze i ikodekstrina PD tekućina. Randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje pokazalo je poboljšanu osjetljivost na inzulin, čineći ovu PD otopinu obećavajućom terapijom, posebno kod dijabetičara. Ksilitol je šećerni alkohol s pet ugljika, pentitol, šećerna zamjena za glukozu koja se koristi u parenteralnoj prehrani. Studije in vitro ukazuju na bolju vitalnost mezotelnih i endotelnih stanica, manju mezenhimsku transdiferencijaciju, smanjeni oksidativni stres, smanjeno izlučivanje upalnih citokina, smanjeno stvaranje endotelnih cjevčica i očuvanu funkciju mezotelne barijere. U tijeku su veća klinička ispitivanja koja kombiniraju različite koncentracije ksilitola s L-karnitinom i niske koncentracije glukoze unutar jedne vrećice (NCT04001036 i NCTO3994471). U pretkliničkim ispitivanjima taurin, sulfonska beta-aminokiselina i hiperrazgranati poliglicerol izazvali su manje neželjenih učinaka, u slučaju potonjeg uključujući bolje očuvanje peritonealne membrane i funkcije bubrega zajedno s manje štetnih sustavnih metaboličkih učinaka, no prijenos u klinička ispitivanja tek je u tijeku .

Još jedna strategija za ublažavanje negativnog utjecaja PD otopina na bazi glukoze je dodavanje zaštitnog spoja. Dodatak alanil-glutamina PD tekućini s niskim BDP-om dao je obećavajuće rezultate, tj. klinička ispitivanja faze II. Povećao je marker mezotelne stanične mase CA125, poboljšao imunokompetentnost efluentnih stanica i, od posebnog interesa, smanjio dijalitički gubitak proteina i povećao klirens malih otopljenih tvari, što sveukupno ukazuje na poboljšanu polupropusnost PD membrane [56]. U skladu s tim, dodatak alanil-glutamina poboljšao je funkciju endotelne stanične barijere i povećao brojnost uskog spoja i grupiranje in vitro, te poboljšao brtvljenje spoja claudin-5 u miševa liječenih alanil-glutaminom nadopunjenom tekućinom za PD s visokim BDP-om [57]. , 58]. U tijeku je faza II ispitivanja. Još jedan obećavajući aditiv PD tekućine s korisnim učincima je litijev klorid, modulator puta GSK-3ß, koji je u pretkliničkim studijama smanjio EMT i angiogenezu putem regulacije medijatora angiogeneze, malog proteina toplinskog šoka CRYAB. Na temelju eksperimentalnih studija, dodavanje litija je obećavajuće, ali zahtijeva proširene studije o sistemskoj apsorpciji, akumulaciji i potencijalnoj dugotrajnoj toksičnosti u bolesnika s kroničnim PD-om.

Pored poboljšanja biokompatibilnosti tekućine za PD i ublažavanja nepovoljnih učinaka zaštitnih dodataka, trenutačno je istraživanje usmjereno na prepoznavanje pacijenata kod kojih postoji poseban rizik od neučinkovite terapije PD-a i kardiovaskularnih bolesti. Studija povezivanja na cijelom genomu identificirala je 23 varijante pojedinačnih nukleotida na četiri lokusa povezane s brzinom prijenosa otopljene tvari u peritoneal i procijenjenom nasljednošću funkcije peritonealnog transporta od 19 posto [59]. Tijekom rane faze zadržavanja ultrafiltracija se uglavnom odvija preko vodeno selektivnog kanala akvaporina-1; globalni AQP-1 knock-out miševi imaju 50 posto smanjenu ultrafiltraciju. Nedavna značajna studija velikih razmjera pokazala je ishode pacijenata ovisne o genetskoj varijanti AQP1. Varijanta promotora TT AQP1 prisutna u 10 do 16 posto bolesnika s PD-om i koja daje smanjenu aktivnost promotora AQP1 povezana je s 20-35 posto nižim stopama ultrafiltracije i 70 posto povećanim rizikom od greške tehnike ili smrti u usporedbi s 35 do 47 posto pacijenata nosi uobičajenu varijantu CC AQP-1 [61]. Iznenađujuće, AQP-1 trenutno je jedini dobro okarakteriziran prijenosnik peritonealne membrane; dokazani su drugi transcelularni transporteri kao što je kotransporter natrij-glukoza SGLT-2 [62]; a točna uloga, međutim, nije sigurna. Relativni doprinos paracelularnih tijesnih spojeva nije poznat. Oni bi trebali definirati polupropusnost peritonealne membrane i izvršiti veliki transport otopljenih tvari i vode te stoga predstavljati obećavajuće terapijske ciljeve.