Kontakt: emily.li@wecisanche.com

Funkcija bubrega nije povezana s opterećenjem amiloida u mozgu na PET snimanju u 90 plus studijskoj kohorti

Wei Ling Lau, Mark Fisher i dr

Kognitivni pad je čest kod kronične bubrežne bolesti (CKD). Dok su dokazi o vaskularnom kognitivnom opadanju česti ukronični bubregey bolest(CKD). Iako su dokazi o vaskularnom kognitivnom oštećenju u ovoj populaciji čvrsti, ulogaAlzheimerPatologija je nepoznata. Procijenili smo brzinu glomerularne filtracije (eGFR) procijenjenu cistatina C u serumu, snimanje mozga amiloidno-pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) i kognitivnu funkciju u 166 sudionika iz Studije 90 plus. Prosječna dob bila je 93 godine (raspon 90-107), a 101 (61 posto) bile su žene; 107 sudionika imalo je normalan kognitivni status dok je 59 sudionika imalo kognitivno oštećenje bez demencije (CIND) ili demenciju. Srednja vrijednost ± standardna devijacija cistatina C bila je 1,59 ± 0,54 mg/L s eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Veći amiloidni teret povezan je s demencijom, ali ne i s dobi, dijabetesom, hipertenzijom ili kardiovaskularnim bolestima. Nismo našli povezanost između opterećenja mozga amiloidom i eGFR-a cistatina C. Prethodno smo izvijestili da je funkcija bubrega bila povezana s kognicijom i cerebralnim mikrokrvarenjima u istoj kohorti najstarijih odraslih osoba (90 i više godina). Zajedno, ovi nalazi upućuju na to da mikrovaskularna, a ne Alzheimerova patologija utječe na kognitivne poremećaje povezane s CKD-omdisfunkcijau ovoj populaciji.

Ključne riječi:kronična bolest bubrega, cistatin C, amiloid PET, starenje, kognitivni pad i demencija

Cistanche za poboljšanje funkcije bubrega

UVOD

Kronična bolest bubregaKBB se sve više prepoznaje kao neovisni čimbenik rizika za cerebrovaskularne bolesti i kognitivni pad. Čini se da je ova povezanost snažna čak i s poodmaklom dobi: u najstarijoj kohorti odraslih osoba koje žive u zajednici u dobi od 90 i više godina, naša je skupina nedavno izvijestila o značajnoj povezanosti između CKD (Kronična bolest bubrega) i incidentna demencija kao i infratentorijalna cerebralna mikrokrvarenja. Mikrovaskularna bolest u CKD (Kronična bolest bubrega)uključuje krvno-moždanu barijerudisfunkcija, cerebralna mikrokrvarenja, atrofija sive tvari i arteriolarna neuropatologija; pokreću ga čimbenici poput kronične upale, uremičnih toksina i poremećene autoregulacije cerebralnog protoka krvi.

Cistatin C, inhibitor proteaze niske molekularne težine (13 kDa) kojeg proizvode sve stanice s jezgrom u tijelu, slobodno se filtrira kroz glomerule i razgrađuje u proksimalnim tubularnim stanicama. Cistatin C se nakuplja u KBB-u i to je valjanija procjenarad bubrega(procijenjena brzina glomerularne filtracije, eGFR) nego kreatinin u starijih osoba budući da na njega ne utječu prehrana ili mišićna masa. U usporedbi s eGFR-om na temelju kreatinina, eGFR na temelju cistatina C je jači prediktor smrtnosti i ishoda slabosti u starijim skupinama.

Dok je cerebralna bolest malih krvnih žila dobro utvrđena pojava u CKD-u, potencijalni odnos između CKD-a i amiloidnih naslaga u mozgu je manje jasan. Važno je napomenuti da je objavljeno da se cistatin C lokalizira zajedno s amiloidom-, koji se nakuplja u hipokampusu i entorinalnom korteksu kod osoba koje pate odAlzheimerova bolest. Osim toga, uobičajeni polimorfizam gena za cistatin C povezan je s rizikom odAlzheimerova bolest. Stoga smo pretpostavili da bi viši cistatin C u krvi (uznapredovala CKD) bio povezan s povećanim opterećenjem amiloida u mozgu.
图

Prikaz gustoće amiloida pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) novi je alat za neinvazivno praćenje taloženja amiloida (17). Amiloid-PET se istražuje za dijagnozu Alzheimerove patologije i može biti od koristi u praćenju odgovora na liječenje (18, 19). Ovaj alat za snimanje prethodno je istraživan u maloj kohorti od 90 i više godina starosti. U trenutnoj studiji ispitali smo povezanost između snimanja amiloida s (a) kognitivnom funkcijom i (b) cistatom C, u najstarijoj-staroj kohorti odraslih osoba koje žive u zajednici.

MATERIJALI I METODE

Izvještavamo o rezultatima podskupine sudionika Studije 90 plus, kontinuirane longitudinalne studije starenja i demencije kod ljudi u dobi od 90 ili više godina. Sudionici Studije 90 plus regrutirani su iz dvije skupine: preživjelih kohortne studije Leisure World, epidemiološke zdravstvene studije koja je uspostavljena 1980-ih među stanovnicima Leisure Worlda, umirovljeničke zajednice u okrugu Orange u Kaliforniji, koji su bili u dobi od 90 ili više godina. 1. siječnja 2003. ili nakon toga, kada je započeo upis u Studiju 90 plus, i 90 i više -godišnji stanovnici okruga Orange, Kalifornija, koji su živjeli unutar 2-h vožnje od lokacije istraživanja, i pridružili su se studirati putem otvorenog zapošljavanja. Sudionici su sami prijavili svoj datum rođenja, obrazovanje i povijest bolesti. Institucionalni revizijski odbor (IRB) Kalifornijskog sveučilišta u Irvineu (UC Irvine) odobrio je ovu studiju.

PET skeniranje amiloida

Snimanje gustoće amiloida pomoću PET skeniranja je alat u nastajanju za neinvazivno praćenje taloženja amiloida. Između 2009. i 2020., 308 sudionika podvrgnuto je 10-minutnom PET skeniranju na ~50 minuta nakon ubrizgavanja 370 MBq Florbetapira F18. Nakon kontrole kvalitete i usklađivanja svih nativnih PET slika sa standardnim prostorom predloška, ​​standardni omjeri vrijednosti unosa (SUVR) izračunati su korištenjem reference područja erodirane bijele tvari mozga. Za dobivanje indeksa taloženja amiloida u mozgu upotrijebili smo statistički definiranu regiju interesa (statROI) koja se sastoji od prekuneusa i stražnjeg cingularnog korteksa. Ova je regija odabrana jer je distribucija srednjeg SUVR-a proizvela maksimalno odvajanje normalnih od kognitivno oštećenih osoba.

Cistatin C i eGFR

Uzimanje krvi za cistatin C dodano je IRB protokolu u srpnju 2014., uzimano je u vrijeme PET skeniranja do travnja 2017. Od svibnja 2017. cistatin C se mjeri u vrijeme redovitog zakazanog kontrolnog posjeta. Cistatin C uzet u vrijeme ili blizu vremena PET skeniranja bio je dostupan za 166 od 308 sudionika. Cistatin C u serumu mjeren je pomoću Latex Enhanced Immunoturbidimetric Method od strane Pathology and Laboratory Services Medicinskog centra UC Irvine. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izračunata je iz cistatina C na temeljuKronična bolest bubrega-Epidemiološka suradnja (CKD-EPI) jednadžba koja uzima u obzir dob i spol (22). Za analizu je odabran uzorak krvi uzet najbliže PET snimci.

Neuropsihološki pregled i procjena kognitivnog statusa

Sudionici su pregledani svakih 6 mjeseci i dobili su standardnu ​​bateriju od 10 neuropsiholoških testova koji su indeksirali višestruke kognitivne domene i uključivali modificirani mini pregled mentalnog stanja (3MS), od strane obučenih i certificiranih psihometrista. Sudionici su također bili podvrgnuti neurološkom pregledu od strane neuroloških ispitivača (kvalificiranih liječnika ili medicinskih sestara) kako bi se utvrdio kognitivni status (normalno, kognitivno oštećenje bez demencije [CIND] ili demencija). Tijekom ovog posjeta ažurirana je i povijest bolesti. Za analizu je odabran posjet najbliži PET snimci.

Analiza podataka

Srednje vrijednosti i standardne devijacije (SD) PET statROI izračunate su za kategorije demografske kategorije, povijesti bolesti i kognitivnog statusa. Razlike u srednjim vrijednostima testirane su pomoću t-testova i analize varijance (s post-hoc analizom za višestruke usporedne testove srednjih vrijednosti). Spearmanova rang korelacija i parcijalni koeficijenti korelacije izračunati su za dob, eGFR i PET statROI. Spearmanov rang koeficijent korelacije između PET statROI i CKD(Kronična bolest bubrega) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Sve statističke analize provedene su pomoću SAS softvera verzije 9.4 za Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

REZULTATI

Od 3{{10}}8 sudionika s amiloidnim PET snimkom, mjerenje cistatina C bilo je dostupno u 166 sudionika. Od njih 166, 101 (61 posto) bile su žene, a prosječna dob bila je 93 godine. Većina sudionika (n=94) završila je vađenje krvi za cistatin C i amiloidnu PET pretragu istog dana; svi osim 10 sudionika završili su amiloidnu PET pretragu unutar 90 dana od mjerenja cistatina C. Cistatin C bio je u rasponu od 0.72-3.02 mg/L (srednja vrijednost 1,59, SD 0,54), a eGFR u rasponu od 14 do 92 ml/min/1,73 m2 (srednja vrijednost 40,7, SD 18,7). Broj sudionika po KZB(Kronična bolest bubrega)stadij je bio: CKD stadij 2, n=29 (17 posto); CKD stadij 3a, n=27 (16 posto); CKD stadij 3b, n=54 (33 posto); CKD stadij 4, n {{10}} (32 posto); i CKD stadij 5, n=3 (2 posto). PET statROI u rasponu 0.59-0.93 (srednja vrijednost 0,76, SD=0.07).

Tablica 1 daje srednju vrijednost ± SD PET statROI prema karakteristikama sudionika u 166 sudionika s mjerenjima cistatina C. Niti spol, obrazovanje, pušenje niti bilo koja od varijabli povijesti bolesti nisu bili povezani s PET statROI. Ispitujući veću kohortu od 3{{10}}8 sudionika s PET slikom, sudionici s mjerenjem cistatina C u odnosu na ono bez njega (166 naspram 142 sudionika) razlikovali su se samo u pogledu bolesti koronarnih arterija (9 naspram 18 posto, p=0.02; podaci nisu prikazani). Dvije skupine nisu se razlikovale po indeksu tjelesne mase niti po hormonu koji stimulira štitnjaču, faktorima koji mogu modificirati razine cistatina C. Nismo imali informacije o upalnim markerima kao što je C reaktivni protein. Srednji statROI bio je značajno viši u onih s demencijom (0.84) nego u onih s normalnom kognicijom (0.75) ili CIND (0.76), p=0.004. U analizi podskupina od 94 sudionika koji su isti dan imali vađenje krvi za cistatin C i PET skeniranje amiloida, povezanost s kognitivnim oštećenjem ostala je dosljedna i značajna (p=0.01). PET statROI nije bio u korelaciji s cistatinom C (r=0.09), eGFR (-0.09) ili dobi (r=0.12) (Tablica 2 i Slika 1) ili s KBB-om(Kronična bolest bubrega)faza (r=0.05) (tablica 3)

RASPRAVA/ZAKLJUČAK

Trenutna studija pokazuje značajnu povezanost između opterećenja mozga amiloidom (mjereno na PET snimci) i kognitivnog oštećenja u najstarijoj kohorti iz Studije 90 plus, ali nema povezanosti između cistatin C eGFR ili stadija CKD i opterećenja mozga amiloidom. Prethodno smo izvijestili o značajnoj povezanosti između CKD(Kronična bolest bubrega), indeksi cerebralne mikrovaskularne bolesti i kognitivni pad u istoj kohorti. Zajedno, naš rad sugerira da se smanjiorad bubregai amiloidno opterećenje mozga utječe na kogniciju putem različitih patofizioloških putova.

Iako su više razine amiloida u serumu zabilježene kod kronične bubrežne bolesti(Kronična bolest bubrega)bolesnika, to može biti posljedica smanjenog bubrežnog klirensa amiloida. Naše trenutno istraživanje u kohorti starijih osoba koje nisu na dijalizi u skladu je s izvješćem Reuschea i sur. post mortem analize 50 pacijenata u završnom stadijuzatajenja bubregana kroničnoj hemodijalizi. Nema povećanjaAlzheimerova bolestpromatrana je morfologija, u usporedbi s kontrolama iste dobi. U trenutnoj studiji nismo pronašli vezu između KBB-a(Kronična bolest bubrega) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 godina, gdje je eGFR bio relativno očuvan (medijan eGFR 73 s interkvartilnim rasponom 60-84 ml/min/1,73 m2), CKD je bila povezana s kognitivnim padom tijekom vremena, ali nije bila povezana sa slikovnim značajkamaAlzheimerova bolest(kortikalni amiloid- i atrofija hipokampusa). Snaga trenutne studije je korištenje eGFR mjerenja cistatina C, koja nisu modificirana prehranom ili mišićnom masom i stoga su valjanija od eGFR-a temeljene na kreatininu kod starijih osoba.

Za razliku od nepostojanja povezanosti s patologijom povezanom s Alzheimerovom bolešću, prijašnji rad nas i drugih pokazao je povezanost između KBB-a(Kronična bolest bubrega) i cerebralna mikrovaskularna bolest. Bolest malih moždanih krvnih žila povezana s CKD-om uključuje mikrokrvarenja, mikroinfarkte, praznine, bijelu tvar ili globalnu atrofiju i arteriolosklerozu. U prethodnoj analizi kohorte Studije 90 plus, nižerad bubregau korelaciji s oštećenom globalnom kognicijom, izvršnom funkcijom i vizualno-prostornom sposobnošću; infratentorijalna mikrokrvarenja; i manji volumen sive tvari (4). Rizik od incidentne demencije u najvišem C tertilu cistatina bio je 3,81 (prilagođen za dob, spol, obrazovanje i komorbidna stanja) i bio je oslabljen kada su mikrokrvarenja uključena u model rizika, što sugerira da je utjecaj CKD-a na kognitivne sposobnostidisfunkcijadjelomično je posredovano mikrokrvarenjima. U 2526 sudionika populacijske Rotterdamske studije, niži eGFR na temelju cistatina C bio je povezan s većom prevalencijom praznina i većim volumenom lezija bijele tvari. Važno je napomenuti da određeni čimbenici rizika zaAlzheimerova bolestistaknuti su u KBB-u, uključujući vaskularnedisfunkcijai povišen homocistein u serumu. S obzirom na ove zajedničke čimbenike rizika, studije koje povezuju CKD s rizikom odAlzheimerova bolestzahtijevaju pažljivo tumačenje. U trenutnoj studiji, procjena amiloida, koji je patološki supstrat za Alzheimerovu bolest, nije bila u korelaciji srad bubrega. 

Priznajemo nekoliko ograničenja studije. Studija 90 plus pruža robusne longitudinalne podatke o osobama u dobi od 90 godina i starijima, ali budući da su većina sudionika bijelci, visoko obrazovani i umjereno imućni, rezultati se možda neće moći generalizirati na druge skupine stanovništva. Ne možemo isključiti pristranost u pogledu preživljavanja, budući da pojedinci koji žive u zajednici u studiji 90 plus imaju relativno dobro kardiovaskularno zdravlje i nemaju uznapredovali KBB. Naša studija možda nema dovoljnu snagu da otkrije povezanost između KBB-a(Kronična bolest bubrega)i amiloidno opterećenje mozga. Konačno, iako je većina sudionika (n=94) imala mjerenje cistatina C i amiloidnu PET sliku istog dana, interval između PET slike i prikupljanja krvi za cistatin C je varirao. Međutim, analiza podskupina ograničena na sudionike koji su istog dana imali mjerenje cistatina C i amiloida-PET snimanje pokazala je dosljednu pozitivnu povezanost između viših statROI s lošijim kognitivnim oštećenjem, što sugerira da cjelokupne analize skupine ostaju reprezentativne.

Ukratko, cistatin C-procijenjenrad bubreganije bila povezana s opterećenjem amiloida u mozgu u odraslih osoba starijih od 90 godina. Prethodni radovi koje smo proveli mi i drugi pokazali su neovisnu povezanost između KBB-a s kognitivnim sposobnostima i cerebralne mikrovaskularne bolesti. Ovi nalazi upućuju na to da kognitivno oštećenje u CKD(Kronična bolest bubrega)populacija uvelike odražava vaskularnu, a ne amiloidnu patologiju.

Iz: 'Funkcija bubrega nije povezana s opterećenjem amiloida u mozgu na PET snimanju u 90 plus studijskoj kohorti' autora Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al

Granice u medicini |www.frontiersin.org. 6. rujna 2021.|Svezak 8|Članak 671945