Kako koronavirusna bolest 2019. (COVID-19) utječe na pacijente s bubrežnom bolešću?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Molekularna analiza bubrega pacijenta s kolapsirajućom glomerulopatijom-19-povezanom s COVID-om

Kristin Meliambro, Xuezhu Li, Fadi Salem, Zhengzi Yi, Zeguo Sun, Lili Chan, Miriam Chung, Jorge Chancay, Ha My T. Vy, Girish Nadkarni, Jenny S. Wong, Jia Fu, Kyung Lee, Wejia Zhang, John C. On i Kirk N. Campbell

Nedavna izvješća o slučajevima sugeriraju da je koronavirusna bolest 2019.COVID-19) povezan je s kolapsirajućom glomerulopatijom u Afroamerikanaca s rizičnim alelima gena apolipoproteina L1 (APOL1); međutim, nije jasno je li patogeneza bolesti slična nefropatiji povezanoj s HIV-om. Analiza sekvenciranja RNA abubregbiopsijski uzorak pacijenta sCOVID-19–povezana kolapsirajuća glomerulopatija i rizični aleli APOL1 (G1/G1) otkrili su slične razine transkripata glasničke RNA APOL1 i angiotenzin-konvertirajućeg enzima 2 (ACE2) u usporedbi s 12 kontrolnihbubreguzorci preuzeti s portala GTEx (Genotype-Tissue Expression). Sekvenciranje cijelog genomaCOVID-19– pridružena kolabirajuća glomerulopatijabubreguzorak je identificirao 4 varijante gena indel, od kojih su 3 nepoznatog značaja s obzirom na kroničnibubregbolesti/ili žarišne segmentalne glomeruloskleroze. Molekularno profiliranjebubregdokazano aktiviranjeCOVID-19–povezani putovi oštećenja stanica kao što su upala i koagulacija. Dokazi za izravne infekcije koronavirusom 2 teškog akutnog respiratornog sindromabubregstanica nedostajalo, što je u skladu s nalazima nekoliko nedavnih studija. Zanimljivo, imunološko bojenje odbubregpresjeci biopsije otkrili su povećanu ekspresiju fosfo-STAT3 (pretvornika signala i aktivatora transkripcije 3) u obaCOVID-19– povezana kolapsirajuća glomerulopatija i nefropatija povezana s HIV-om u usporedbi s kontrolombubregtkivo. Važno je da aktivacija STAT3 izazvana interleukinom 6 može biti ciljani mehanizam koji pokrećeCOVID-19– pridruženakutanbubregozljeda.

Dobrobit Cistanche: djeluje antibakterijski i sprječava oštećenje bubrega

UVOD

Akutnabubregozljedaje uobičajena pojava u okruženju koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) infekcija među hospitaliziranim pacijentima i povezana je s lošom općom prognozom.1 Točan mehanizambubreg ozljedaje nepoznato. Ranije serije obdukcija i biopsija sugerirale su mogućnost izravne invazije podocita i epitelnih stanica bubrežnih tubula pomoću teškog akutnog respiratornog sindroma coronavirus 2 (SARS-CoV-2),2-4 iako nedavno objavljeni podaci opovrgavaju ovu hipotezu. 5-9 Iako je ozljeda bubrežnih tubula bila gotovo univerzalni nalaz na autopsijama ibubregbiopsije, također je opisan niz glomerularnih patoloških stanja.5,6,10 Značajno, kolabirajuća glomerulopatija je prijavljena u nekoliko pacijenata afričkog podrijetla sCOVID-19 infekcija.7,11-13 Kolapsirajuća glomerulopatija povezana je s nekoliko virusnih infekcija, uključujući HIV-1, parvovirus B19, citomegalovirus i Epstein-Barrov virus.14 Postoje dokazi za izravnu infekciju podocita HIV-om{{6 }} i moguće parvovirus B19,15,16, ali kolapsirajuća glomerulopatija također je povezana s povišenim razinama cirkulirajućih interferona.17 Također je dobro utvrđeno da osobe s visokorizičnim varijantama gena za apolipoprotein L1 (APOL1), poznatim kao G1 i G2 značajno povećali rizik za razvoj nefropatije povezane s HIV-om (HIVAN) i moguće kolapsirajuće glomerulopatije povezane s parvovirusom.16,18 Studije in vitro i in vivo ukazuju na složenu interakciju između interferona i upalnih medijatora s proteinom APOL1 koji mogu potaknuti ozljedu podocita kroz nedostatke u autofagiji, disfunkciji mitohondrija i efluksu ionskih kanala, s pojačanom upalom stanične smrti (piroptoza).19-22 Međutim, malo se zna o ekspresiji APOL1 u svijetu pojava ljudske kolabirajuće glomerulopatije. Predstavljamo slučajCOVID-19–povezana kolapsirajuća glomerulopatija u bolesnika homozigotnog za G1 APOL1 alel. Koristili smo tehnologiju sekvenciranja cijelog genoma i sekvenciranja RNA u kombinaciji sa standardnom mikroskopijom i imunološkim bojenjem kako bismo identificirali varijante gena povezane s žarišnom segmentalnom glomerulosklerozom i kroničnombubregbolest, ispitati razine ekspresije genskog transkripta APOL1 i ACE2 (angiotenzin-konvertirajući enzim 2), istražiti molekularne putove promijenjene uCOVID-19 infekcija, i testirajte izravnu invaziju nabubregstanica SARS-CoV-2. Uz to, procijenili smo razine ekspresije proteina fosforiliranog STAT3 (pretvornika signala i aktivatora transkripcije 3), nizvodnog cilja signaliziranja interleukina 6 (IL-6) za koji se pokazalo da je važan za patogenezu HIVAN-a. Detaljne metode navedene su u stavci S1.

Liječenje bubrežnih bolesti: Cistanche

IZVJEŠĆE O SLUČAJU

Afroamerikanka u svojim ranim 50-ima s medicinskom poviješću hipertenzije, hipotireoze, depresije, opstruktivne apneje za vrijeme spavanja i pretilosti (indeks tjelesne mase, 31 kg/m2) hospitalizirana je s neoligurijskimakutanbubreg ozljedai proteinurija nefrotskog raspona u uvjetima potvrđeneCOVID-19infekcija. Prijemni laboratorijski testovi otkrili su povišene razine upalnih markera, uključujući IL-6, IL-8, faktor nekroze tumora, C-reaktivni protein i feritin. Serološka obrada za alternativne uzroke glomerulonefritisa bila je negativna (Tablica 1).

Stol 1.Laboratorijski nalazi pri prijemu

Pacijent je liječen 5--dnevnom kurom hidroksiklorokina bez steroida, a započelo je liječenje apiksabanom u bubrežnoj dozi za antikoagulaciju. Njububreg funkcijanastavilo pogoršavati i započela je s akutnom peritonealnom dijalizom, ali je zatim prešla na hemodijalizu zbog nefunkcionalnog peritonealnog katetera. Liječenje hemodijalizom bilo je komplicirano intradijalitičkom hipotenzijom i neispravnim dijaliznim kateterom, što je zahtijevalo zamjenu katetera i produžilo hospitalizaciju. 31. dana bolnice, ponovljeni omjer proteina i kreatinina u mokraći ostao je povišen na 12,5 g/g, dok su 2 ponovljena testa probira na SARS-CoV-2 bila negativna. Pacijent je podvrgnut abubregbiopsija 35. dana bolnice. Nije bilo komplikacija nakon biopsije, a pacijentica je otpuštena sljedeći dan. Ona ostaje na ambulantnoj hemodijalizi u vrijeme ovog izvješća. Na svjetlosnoj mikroskopiji, 2 od ukupno 18 glomerula pokazala su kolaps kapilarnih petlji s proliferacijom gornjih visceralnih epitelnih stanica, što je u skladu s kolabirajućom glomerulopatijom (Slike 1A i B).

Slika 1.Biopsija bubrega u slučaju kolapsirajuće glomerulopatije povezane s koronavirusom 2019. (COVID-19). (A) Reprezentativna svjetlosna mikroskopija pokazuje kolaps glomerularnih pramenova s ​​hiperplazijom epitelnih stanica (hematoksilin-eozin; originalno povećanje, ×400). (B) Drugi glomerul pokazuje kolaps kapilarnih petlji s proliferacijom gornjih epitelnih stanica (Jonesova boja metenaminom srebrom; originalno povećanje, ×200). (C) Tubuli pokazuju široko rasprostranjeno slabljenje epitelnih stanica s ispadajućim jezgrama i ljuštenje epitelnih stanica unutar lumena tubula (strelice) (hematoksilin-eozin; originalno povećanje, ×100). (D) Elektronska mikroskopija otkriva difuzno brisanje nožnih nastavaka (strelica) i hipertrofiju podocita s tubuloviloznom transformacijom (transmisijska elektronska mikroskopija [TEM]; originalno povećanje, ×2, 000). (E) In situ hibridizacija za teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2) RNA je negativna u kolapsirajućoj glomerulopatiji povezanoj s COVID-19 (izvorno povećanje, ×200). (F) Nasuprot tome, in situ hibridizacija je pozitivna na SARS-CoV2 RNA u epitelu pluća drugog pacijenta s COVID-19 infekcijom (izvorno povećanje, ×200).

Dobrobit Cistanche: djeluje antibakterijski i sprječava oštećenje bubrega

Osim toga, 3 glomerula pokazala su istaknute stanice visceralnog epitela. Neki glomeruli pokazali su blage ishemijske promjene, a umjerena do teška mjestimična intersticijska fibroza i tubularna atrofija su viđene posvuda. Došlo je do difuzne akutne tubularne nekroze, karakterizirane atenuacijom epitelnih stanica, gubitkom četkastog ruba i ljuštenjem epitelnih stanica u luminalnim tubulima (Slika 1C). Nisu viđene intranuklearne virusne inkluzije. Imunofluorescencija nije otkrila imunološke naslage. Elektronska mikroskopija pokazala je difuzno brisanje nastavaka stopala podocita povezano s povećanim podocitima i tubuloviloznom transformacijom (Slika 1D). Nisu identificirane elektronske naslage imunološkog tipa, tubuloretikularne inkluzije ili virusne čestice. Hibridizacija in situ bila je negativna na SARS-CoV-2 RNA korištenjem RNAscope (ACD Bio) u uzorku biopsije (Slika 1E i F). Genotipizacija APOL1 pokazala je da je pacijent homozigot za alel G1 (G1/G1). Zatim smo izvršili sekvenciranje cijelog genoma na genomskoj DNK iz uzoraka pune krvi. Sekvenciranje cijelog genoma dalo je 123 266.00 Mb sirovih baza. Nakon uklanjanja čitanja niske kvalitete dobili smo prosječno 820 304 512 čistih čitanja (123 045,68 Mb). Čista očitanja svakog uzorka imala su visoke stope poziva (Q20 i Q30), što ukazuje na visoku kvalitetu sekvenciranja. Prosječni sadržaj gvanin-citozina bio je 41,05 posto. Zatim smo upotrijebili odabrani popis gena/varijanti23 i skenirali sve varijante. Otkrili smo 4 varijante indela (tablica S1), od kojih su 3 (FOXC1, LFNG i RTTN) označene kao neodređeni značaj, a 1 (SALL1) je označena kao benigna u ClinVaru. Korištenje podataka iz 12 normalbubreguzorci ekstrahirani iz GTEx (Genotype-Tissue Expression) koji služe kao kontrola, podaci o sekvenciranju RNK otkrili su da uCOVID-19– povezana kolapsirajuća glomerulopatija, biološki procesi iz pojačano reguliranih gena obogaćeni su za stanični ciklus, segregaciju kromosoma, odgovor na ranjavanje, humoralni imunološki odgovor i koagulaciju krvi, što sugerira da su ozljeda/regeneracija stanica, upalni odgovor i ozljeda endotela glavni uključeni procesi bolesti (Slika 2).

Slika 2.Analiza sekvenciranja RNK korteksa bubrega kod kolapsirajuće glomerulopatije povezane s koronavirusom 2019 (COVID-19).

Biološki procesi iz nereguliranih gena bili su obogaćeni za transport iona, metaboličke procese i oksidaciju, vjerojatno sekundarno kao posljedica teške ozljede tubularnih stanica. Analiza puta iz gena s regulacijom prema gore i prema dolje pokazala je obogaćivanje transmembranskog transporta, oksidacije i koagulacije krvi u skladu s terminom obogaćivanja genske ontologije. Upregulirani geni (Slika 2; ružičasto) obogaćeni su samo za put FOXM1, za koji je nedavno objavljeno da potiče proliferaciju tubularnih stanica tijekom popravka ozljede.24 Dodatno, geni povezani sa sustavom renin-angiotenzin su regulirani prema dolje, ali ekspresija ACE2 nije se razlikovala od normalne kontrole. IakoCOVID-19– zaraženi pacijenti pokazuju povišene razine cirkulirajućih citokina, a interferon može stimulirati ekspresiju APOL1,19,25 nije bilo razlika u razinama glasničke RNK APOL1 između ovog pacijenta i normalne kontrole. Neobrađena očitavanja sekvenciranja RNK usklađena su sa SARS-CoV-2, ali nisu pronađena mapirana očitavanja, što ukazuje na odsutnost SARS-CoV-2 u ovom uzorku biopsije. Imunološkim bojenjem otkriveno je da je ekspresija fosforiliranog STAT3, nizvodnog cilja signalizacije IL-6, značajno povećana u glomerulima kolapsirajuće glomerulopatije povezane s COVID-19 i HIVAN-om u usporedbi s normalnimbubregtkiva (slika 3).

Slika 3.Ekspresija fosfo-STAT3 (pretvornika signala i aktivatora transkripcije 3) u koronavirusnoj bolesti 2019 (COVID-19) – kolabirajuća glomerulopatija (CG) i nefropatija povezana s HIV-om (HIVAN).

RASPRAVA

Prikazujemo slučaj kolapsirajuće glomerulopatije u pacijenta afričkog podrijetla s akutnomCOVID-19infekcije koji je naknadno identificiran kao homozigot za visokorizični alel APOL1 G1.11-13 Ovi nalazi podupiru sve veći broj dokaza za jaku povezanost rizičnih alela APOL1 sCOVID-19– pridružena kolabirajuća glomerulopatija. Iako su in vitro studije pokazale da interferon i drugi virusno posredovani upalni čimbenici induciraju ekspresiju APOL1 u podocitima,19,20 pokazali smo usporedive razine prijepisa gena APOL1 izmeđuCOVID- 19–povezana kolabirajuća glomerulopatija i kontrole. Postoje proturječni dokazi o tome može li SARS-CoV-2 izravno zaraziti podocite i epitelne stanice bubrežnih tubula, kao što to može HIV-1.15,26,27 Dvije objavljene serije autopsija pokazale su pozitivno imunološko bojenje na SARS i CoV-2 u podocitima, a 1 od njih je dodatno prijavio izolaciju SARS-CoV-2 RNA izbubregglomerula.2,4 Međutim, objavljene in situ hibridizacijske studije, uključujući naše, nisu uspjele otkriti SARS-CoV-2 RNA u glomerulima.5-7,9,12 Osim toga, potvrdili smo da je virusna RNA odsutan u uzorku biopsije našeg pacijenta sekvenciranjem RNA. Serije obdukcija i biopsija također su prijavile čestice nalik na koronavirus s karakterističnim šiljcima u podocitima i tubularnim epitelnim stanicama korištenjem elektronske mikroskopije, iako je izražena zabrinutost da bi te čestice zapravo mogle biti male stanične vezikule umjesto virusnih čestica.2,3,11,28 Naša je studija također pokazala povećanu fosforilaciju STAT3 uCOVID-19– pridružena kolabirajuća glomerulopatija. Prethodno smo pokazali da je aktivacija STAT3 važna u patogenezi HIVAN-a i dijabetesabubregbolest.29,30 Dobro je poznato da povišenje razine IL-6 u plazmi igra ključnu ulogu u patogenezi oštećenja organa izazvanog COVID- 1925 te da IL-6-inducirana aktivacija STAT3 pojačava upalne puteve. Naši podaci sugeriraju da bi fosforilacija STAT3 mogla biti glavni uključeni mehanizamCOVID-19– pridruženbubregozljeda, pa bi stoga ciljanje STAT3 s dostupnim inhibitorima lijekova31 moglo biti potencijalna terapijska strategija za pacijente s ovom bolešću. Koliko znamo, ovo je prvo izvješće o sekvencioniranju cijelog genoma i podataka o sekvenciranju RNA od pacijenta sCOVID-19– pridruženbubregbolest. Iako klinički značaj i potencijalna interakcija s APOL1 varijanti gena identificiranih sekvenciranjem cijelog genoma ostaju nejasni, poznato je da Foxc1 i Sall1 reguliraju integritet glomerularne filtracijske barijere u eksperimentalnim modelima.32,33 Naši rezultati sekvenciranja RNA također otkrivaju nekoliko zanimljiva otkrića: (1) potvrdili smo da SARS-CoV-2 RNA nije bilo u bubrezima, (2) otkrili smo da se ekspresija gena ACE2 i APOL1 ne razlikuje izmeđuCOVID-19– zaražene i normalne bubrege, i (3) identificirali smo nekoliko putova ozljede uCOVID-19-zaraženbubregkoji je povezan s oštećenjem stanica izazvanim SARS-CoV-2-. Naša otkrića uz nedavnu NanoString analizu 6COVID-19Slučajevi biopsije povezane s kolapsirajućom glomerulopatijom koji pokazuju pojačanu ekspresiju gena za kemokine i promijenjenu ekspresiju gena povezanih s tubularnom ozljedom pridodaju rastućoj literaturi koja nastoji razjasniti patogene mehanizmeCOVID-19-povezanobubreg ozljeda.

Naša studija i povezana analiza imaju ograničenja. Prvo, prijavili smo samo 1 slučaj kolapsirajuće glomerulopatije povezane s COVD-19-i možemo samo opisati promjene nabora bez formalne statističke analize. Drugo,bubregbiopsija za našu pacijenticu odgođena je do 35 dana nakon njezine početne prezentacije akutnogCOVID-19 infekcijapa stoga snimljeni profil ekspresije gena možda neće točno predstavljati akutni-19-inducirani COVID-19bubregozljedaputovi. Dodatno, moguće je da je ekspresija transkripta gena APOLl modulirana protuupalnim učincima primijenjenog hidroksiklorokina. Nadalje, nismo bili u mogućnosti odvojiti glomerule od tubulointersticijskih odjeljaka prije sekvenciranja RNA. Ipak, ova otkrića nude važan dodatni uvid u složenu međuodnos između genetske osjetljivosti, virusne infekcije i progresije glomerularne bolesti povezane sCOVID-19 infekcija. Morat će se provesti daljnje studije koje uključuju dodatne pacijente s kolapsirajućom glomerulopatijom povezanom s COVD-19-om koji su podvrgnuti biopsiji ranije u tijeku bolesti.

cistanche liječi bubrežnu bolest i protiv COVID-a-19

REFERENCE

1. Chan L, Chaudhary K, Saha A, et al. AKI u hospitaliziranih bolesnika sCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2021;32(1):151-160.

2. Su H, Yang M, Wan C, et al. Renalna histopatološka analiza 26 postmortalnih nalaza bolesnika sCOVID-19u Kini.BubregInt. 2020;98(1):219-227.

3. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. Ultrastrukturni dokaz za izravnu bubrežnu infekciju sa SARS-CoV-2. J Am Soc Nephrol. 2020;31(8):1683-1687.

4. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. Multiorganski i renalni tropizam SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;383(6):590-592.

5. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, et al.COVID-19-povezanobubregozljeda: serija slučajevabubregnalaz biopsije. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948-1958.

6. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al.Bubregnalaz biopsije u bolesnika sCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9): 1959-1968.

7. Wu H, Larsen CP, Hernandez-Arroyo CF, et al. AKI i kolabirajuća glomerulopatija povezana sCOVID-19i APOL 1 visokorizični genotip. J Am Soc Nephrol. 2020;31(8): 1688-1695.

8. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, et al. Histopatološki i ultrastrukturni nalaz u postmortalnom pregledububregbiopsijski materijal u 12 bolesnika s AKI iCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1944-1947.

9. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, et al. Postmortalnobubregpatološki nalazi u bolesnika sCOVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158-2167.

10. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, et al. Trombotička mikroangiopatija u bolesnika sCOVID-19. BubregInt. 2020;98:509-512.

11. Kissling S, Rotman S, Gerber C, et al. Kolapsirajuća glomerulopatija u aCOVID-19pacijent.BubregInt. 2020;98(1):228- 231.

12. Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, et al. Akutnabubregozljedazbog kolabirajuće glomerulopatije koja slijediCOVID-19infekcija.BubregInt Rep. 2020;5(6):940-945.

13. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsirajuća glomerulopatija u bolesnika s koronavirusnom bolešću 2019(COVID-19). bInt Rep. 2020;5(6):935-939.

14. Chandra P, Kopp JB. Virusi i kolapsirajuća glomerulopatija: kratki kritički osvrt. ClinBubregJ. 2013;6:1-5.

15. Cohen AH, Sun NC, Shapshak P, Imagawa DT. Dokazivanje virusa humane imunodeficijencije u bubrežnom epitelu kod nefropatije povezane s HIV-om. Mod Pathol. 1989;2:125- 128.

16. Besse W, Mansour S, Jatwan K, Nast CC, Brewster UC. Kolapsirajuća glomerulopatija u mlade žene s rizičnim alelima APOL1 nakon akutne infekcije parvovirusom B19: istraživanje izvješća o slučaju. BMC Nephrol. 2016;17:125.

17. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD. Liječenje IFN-{alfa}, -{beta} ili -{gama} povezano je s kolabirajućom žarišnom segmentalnom glomerulosklerozom. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:607-615.

18. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, et al. Genetske varijante APOL1 u žarišnoj segmentnoj glomerulosklerozi i nefropatiji povezanoj s HIV-om. J Am Soc Nephrol. 2011;22: 2129-2137.

19. Nichols B, Jog P, Lee JH, et al. Putovi urođenog imuniteta reguliraju gen za nefropatiju apolipoprotein L1.BubregInt. 2015;87:332-342.

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, et al. Transgena ekspresija humanih APOL1 rizičnih varijanti u podocitima izazivabubregbolestkod miševa. Nat Med. 2017;23:429-438.

21. Olabisi OA, Zhang JY, Verplank L, et al. APOL1bubregbolestrizične varijante uzrokuju citotoksičnost iscrpljivanjem staničnog kalija i induciranjem protein kinaza aktiviranih stresom. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113:830-837.

22. Ma L, Chou JW, Snipes JA, et al. APOL1 rizične varijante bubrega izazivaju disfunkciju mitohondrija. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 1093-1105. 23. Steers NJ, Li Y, Drace Z, et al. Genomska nepodudarnost na lokusu LIMS1 ibubregodbacivanje alografta. N Engl J Med. 2019;380: 1918-1928.

23. Chang-Panesso M, Kadyrov FF, Lalli M, et al. FOXM1 pokreće proliferaciju proksimalnih tubula tijekom oporavka od akutne ishemijebubregozljeda. J Clin Invest. 2019;129:5501-5517.

24. McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, Bridgewood C. Re: Strpljivo čekanje rezultata anti-IL 6 terapije u teškimCOVID-19infekcija [pismo]. Autoimmun Rev. 2020; 19: 102560.

25. Lu TC, He JC, Wang ZH, et al. HIV-1 Nef remeti citoskelet aktina podocita interakcijom s proteinom dijafanske interakcije. J Biol Chem. 2008;283:8173-8182.

26. Winston JA, Bruggeman LA, Ross MD, et al. Nefropatija i stvaranje bubrežnog rezervoara HIV-a tipa 1 tijekom primarne infekcije. N Engl J Med. 2001;344:1979- 1984.

27. Smith KD, Akilesh S, Alpers CE, Nicosia RF. Jesam li ja koronavirus?BubregInt. 2020;98(2):506-507.

28. He JC, Husain M, Sunamoto M, et al. Nef stimulira proliferaciju glomerularnih podocita putem aktivacije putova Stat 3 i MAPK1,2 ovisnih o Src. J Clin Invest. 2004;114:643-651.

29. Lu TC, Wang ZH, Feng X, et al. Obaranje aktivnosti Stat3 in vivo sprječava dijabetičku glomerulopatiju.BubregInt. 2009;76: 63-71.

30. Brosius FC, Tuttle KR, Kretzler M. JAK inhibicija u liječenju dijabetičarabubregbolest. Diabetologia. 2016; 59: 1624-1627.

31. Motojima M, Kume T, Matsusaka T. Foxc1 i Foxc2 neophodni su za održavanje glomerularnih podocita. Exp Cell Res. 2017;352:265-272.

32. Hosoe-Nagai Y, Hidaka T, Sonoda A, et al. Ponovna ekspresija Sall1 u podocitima štiti od nefroze izazvane adriamicinom. Lab Invest. 2017;97:1306-1320.