Dio 1: Kako Cistanche pomaže kod dijabetesa tipa 2?

Povezanost između serumskih razina PFOA i PFOS i rizika od kronične bubrežne bolesti u bolesnika s dijabetesom tipa 2

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Ključne riječi: Dijabetesmelitus, Kroničnobubregbolest

SAŽETAK

Kronična bolest bubregaje čest komorbiditet kod bolesnika s tipom 2dijabetes. Izloženost perfluorooktanskoj kiselini (PFOA) i perfluorooktan sulfonatu (PFOS) povezana je s lošijom funkcijom bubrega u općoj populaciji, ali povezane studije na osobama sdijabetesbili vrlo ograničeni. Cilj nam je bio ispitati longitudinalne povezanosti izloženosti PFOA i PFOS-ukroničnibubregbolestučestalost međudijabetespacijenata. Osnovne razine PFOA i PFOS izmjerene su u serumu kod 967 pacijenata s dijabetesom iz skupine Dongfeng-Tongji. Multivarijabilni logistički regresijski modeli korišteni su za karakterizaciju odnosa između serumskih razina PFOA i PFOS i incidentakroničnibubregbolestrizik (definiran kao procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) < 60="" ml/min/1,73="" m2).="" tijekom="" 10-godišnjeg="" praćenja,="" 267="">kroničnibubregbolestslučajeva je identificirano. Samo je razina PFOS-a značajno povezana s nižim rizikom odkroničnibubregučestalost bolesti (prilagođeni OR: {{0}}.67; 95 posto CI: 0.51, 0.88). Takva inverzna povezanost primijećena je samo među sudionicima s nižim razinama eGFR (< 70="" ml/min/1.73="" m2),="" although="" the="" interaction="" did="" not="" achieve="" statistical="" significance.="" notably,="" an="" inverted="" u-shaped="" relationship="" between="" egfr="" and="" serum="" pfos="" level="" (p="" for="" nonlinearity="" <="" 0.001)="" was="" observed="" based="" on="" the="" 1825="" subjects="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" pfos="" exposure="" was="" negatively="" associated="" with="">kroničnibubregbolestučestalost u bolesnika sdijabetes, posebno u onih s početnom razinom eGFR < 70="" ml/min/1,73="" m2.="" ovo="" se="" može="" objasniti="" implikacijom="" osnovne="">bubregdjeluju na koncentracije PFAS-a u serumu što zauzvrat utječe na odnos između izloženosti PFOS-u i incidentakroničnibubregbolestrizik međudijabetes.

Kliknite za koristi i nuspojave cistanche tubulosa I Cistanche za bubrežne bolesti

1. Uvod

Prevalencija oddijabetes melitusje značajno porastao u cijelom svijetu, a najnovije izvješće procjenjuje da je 463 milijuna ljudidijabetes2019. u cijelom svijetu, a gotovo 90 posto njih je tip 2dijabetes(Saeedi i sur., 2019.). Kao čest komorbiditet među osobama s tipom 2dijabetes, kroničnibubreg bolestpogađa gotovo polovicu dijabetičara. Čak se i posljednjih godina, zahvaljujući aktivnoj kontroli različitih čimbenika rizika za nastanak kardiovaskularnih bolesti (KVB) kod dijabetičara, smanjio broj smrtnih slučajeva uzrokovanih KVB, ali je time povećana prevalencijakroničnibubregbolest(Thomas i sur., 2016.). I pojava i suživot odkroničnibubregbolestmože dodatno povećati ekonomsku i medicinsku potrošnju dijabetičara tijekom liječenja (Thomas i sur., 2016.). U Kini je jedna velika analiza podataka pokazala da je broj povezanih s dijabetesomkroničnibubregbolestje dosljedno viši od onog povezanog s glomerulonefritisomkroničnibubregbolestmeđu hospitaliziranim urbanim pacijentima od 2011. (Zhang i sur., 2016.). Stoga je sveobuhvatno prepoznavanje čimbenika rizika važan korak u pružanju naznaka za primarnu prevencijukroničnibubregbolestudijabetespacijenata. Nedavna istraživanja postupno su otkrila da bi dijabetičari mogli biti ranjiviji na izloženost nepovoljnim čimbenicima iz okoliša kao što su visoka temperatura (Lam i sur., 2018.) i onečišćenje zraka (Liu i sur., 2021.; Yang i sur., 2020.). Stoga je moguće istražiti čimbenike rizika zakroničnibubregbolestmeđu dijabetičarima iz perspektive zagađivača okoliša. Per- i polifluoroalkilne tvari (PFAS), skupina sintetskih kemikalija koje sadrže fluor, naširoko su korištene u mnogim industrijskim i potrošačkim proizvodima zahvaljujući svojim visoko polarnim i jakim vezama ugljik-fluor (Sunderland et al., 2019.) od 1950. s.

Perfluorooktanska kiselina (PFOA) i perfluorooktan sulfonska kiselina (PFOS) bile su dvije najčešće proučavane PFAS i za koje se navodi da su povezane s različitim štetnim učincima na zdravlje (Sunderland et al., 2019.). Iako su PFOS i PFOA dodani na popis Stockholmske konvencije o postojanim organskim zagađivačima 2009. i 2019. (Zhang et al., 2020.), oba su i dalje globalno vidljiva u ljudskim bio-uzorcima (Jain, 2021a) jer vrlo su postojani u okolišu i čak se mogu dobiti razgradnjom drugih PFAS (Sunderland et al., 2019). Jedna najnovija studija analizirala je 847 uzoraka pune krvi (410 žena i 437 muškaraca zdravih odraslih osoba) iz opće populacije u 13 gradova Kine i izvijestila da se PFOA i PFOS mogu otkriti u gotovo svim uzorcima krvi (846/847). U međuvremenu su po prvi put pronašli značajnu korelaciju između koncentracija PFOA u pitkoj vodi i krvi opće populacije (Zhang et al., 2019).

Thebubregprepoznat je kao jedan od ciljeva PFAS-a jer se te kemikalije izlučujububregbez podvrgavanja biotransformaciji (Lau i sur., 2007.). U međuvremenu, tubularne histološke i stanične promjene uzrokovane izlaganjem PFAS-u primijećene su u nekoliko životinjskih modela (Stanifer et al., 2018.). Studije in vitro također su ukazale na citotoksični potencijal PFAS-a mijenjanjem putova povezanih s oksidativnim stresom i upalom (Stanifer et al., 2018.). U općoj populaciji bezdijabetes, povezanost izloženosti PFAS-u s bubrežnom funkcijom dokazana je s nekonzistentnim rezultatima. Nekoliko studija presjeka sugeriralo je da je izloženost PFAS-u povezana s nižom procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) koju su pregledali Stanifer i sur. (2018), dok Dhingra i sur. (2016.) nisu pronašli vezu između procijenjenih retrospektivnih godišnjih koncentracija PFOA u serumu ikroničnibubregbolestna temelju longitudinalne analize. Ali najnovija prospektivna studija temeljena na 14 godina praćenja izvijestila je da su (Lin et al., 2021.) početne razine PFAS bile negativno povezane s eGFR među odraslima s pre-dijabetes.

Neočekivano, jedna studija presjeka među 5210 osoba sdijabetesodabrani iz C8 Health Projecta iz SAD-a (Conway et al., 2018.) izvijestili su da je PFAS bio pozitivno povezan s eGFR-om, osobito među pacijentima s dijabetesom. U međuvremenu, dvije prethodne presječne studije koje su ispitivale povezanost između PFOA ikroničnibubregbolest(definirano kao eGFR<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" adults="" (dhingra="" et="" al.,="" 2017)="" and="" children="" (watkins="" et="" al.,="" 2013)="" even="" emphasized="" that="" the="" reduced="">bubregfunkcija su uzroci, a ne rezultati povećane serumske PFOA. Štoviše, jedna nedavna studija otkrila je odnos u obliku obrnutog slova U između razine eGFR i perfluoroalkilnih tvari (Jain i Ducatman, 2019b). Iznad svega, prospektivni dokazi koji objašnjavaju povezanost izloženosti PFAS-u skroničnibubregbolestUčestalost među dijabetičarima je kritična.

Sukladno tome, cilj ove studije bio je procijeniti longitudinalne povezanosti između izloženosti PFOA i PFOS-u i rizika od incidentakroničnibubregbolestkod bolesnika sdijabetes.

2. Metode

2.1. Proučavajte populaciju

Svi sudionici studije bili su iz kohorte Dongfeng-Tongji (DFTJ), a metode upisa i prikupljanja podataka za kohortu DFTJ prethodno su detaljno opisane (Wang et al., 2013.). Ukratko, DFTJ je pokrenut 2008. od rujna 2008. do lipnja 2010. uključivši 27.009 umirovljenika Dongfeng Motor Corporation. Sudionici su pozvani na naknadni pregled svakih 5 godina kako bi ponovili intervju s upitnikom i fizički pregled. Do sada su dovršena dva naknadna posjeta u 2013. od lipnja 2013. do listopada 2013., odnosno u 2018. od lipnja 2018. do prosinca 2018. Sudionici su ispunili podatke iz upitnika, bili podvrgnuti fizičkim mjerenjima i kliničkim pregledima te dali uzorke krvi natašte. Sadašnji uzorak studije sastojao se od 2027dijabetespacijenata za koje su mjerenja koncentracije PFOA i PFOS u serumu bila dostupna na početku. Nadalje smo isključili sudionike s rakom na početku, s nedostajućim podacima za kovarijate (vrijeme dijagnoze oddijabetesi indeks tjelesne mase (BMI)) i ispitanici koji su umrli tijekom praćenja. Osim toga, isključili smo sudionike kojima nedostaju podaci koji se odnose na kreatinin u serumu za određivanje eGFR na početku i tijekom razdoblja ispitivanja. Naposljetku, ukupno 1825 odnosno 967 pojedinaca uključeno je u presječnu i longitudinalnu analizu (slika S1). Osnovne karakteristike bile su slične među pojedincima uključenim u prospektivnu analizu i onima kojima nedostaju podaci koji se odnose na serumski kreatinin za određivanje eGFR na početnoj razini (n=323) (Tablica S1).

Ovu studiju odobrilo je Povjerenstvo za medicinsku etiku Škole javnog zdravstva, Medicinskog fakulteta Tongji, HUST, i Opće bolnice Dongfeng,DijabetesMellitus. Svi sudionici dali su pismeni informirani pristanak.

2.2. Mjerenje koncentracije PFOA i PFOS u serumu

Razine PFOA i PFOS u serumu određene su tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti (Agilent 1290, Technology, SAD) tandem API6500 trostruki kvadrupolni maseni spektrometar (ABSCIEX, SAD) u način višestruke reakcije s negativnim ionom ESI (MRM) i metode analize bile su slične procesu detaljno opisanom u prethodnoj literaturi (Nie et al., 2021.). Ukratko, nakon dodavanja miješanih unutarnjih (13C4-PFOA i 13C4-PFOS), uzorci seruma stavljeni su u boce za injekcije za detekciju nakon niza procesa ekstrakcije. Što se tiče kontrole kvalitete, jedan slijepi i jedan miješani uzorak za kontrolu kvalitete pripremljeni su u isto vrijeme tijekom svakog šaržnog pokusa. Granica kvantifikacije (LOQ) PFOA i PFOS bila je 0,05 ng/mL, odnosno 0,02 ng/mL, a granica detekcije (LOD) PFOA i PFOS bila je 0,01 ng/mL, redom. Za one s koncentracijama PFOA ili PFOS ispod LOD-a dodijeljena je vrijednost LOD/√2 (Richard i Hornung 1990).

2.3. Procjena kovarijabli

Na temelju literature koja istražuje neovisne čimbenike rizika odkroničnibubregbolest(Ku i sur., 2019; Muntner i sur., 2000; Obermayr i sur., 2008; Shankar i sur., 2011), kovarijate kao što su dob, spol, hiperlipidemija, hipertenzija, glukoza u krvi natašte (FBG) i mokraćna kiseline uključeni su u ovu studiju. Konkretno, informacije o kovarijablama, kao što su socio-demografski čimbenici (dob i spol), stil života (status pušenja, status pijenja alkohola i tjelesna aktivnost) i obiteljska povijest bolesti, prikupili su obučeni anketari tijekom licem u lice intervjui. Klasifikacija i definicija kovarijabli detaljno su opisane u prethodnoj literaturi (Wang et al., 2013.). Na primjer, status pušača ili pijenja kategoriziran je u trenutne, bivše i grupe koje nikada nisu pušile ili pile. Hipertenzija je definirana kao osobe s liječničkom dijagnozom hipertenzije ili krvnim tlakom 140/90 mmHg ili trenutnom upotrebom antihipertenzivnih lijekova. Hiperlipidemija je definirana kao ukupni kolesterol > 5,72 mmol/L ili trigliceridi > 1,70 mmol/L na liječničkom pregledu, ili prethodna liječnička dijagnoza hiperlipidemije, ili uzimanje lijekova za snižavanje lipida. BMI je izračunat kao težina u kilogramima podijeljena s visinom u metrima na kvadrat. Osim toga, razine eGFR izračunate su premaKroničnoBubregBolestEpidemiološka suradnja (kroničnibubregbolest-EPI) jednadžba (Levey et al., 2009).

2.4. Utvrđivanje dijabetesa tipa 2

Definicija tipa 2dijabetestemeljio se na američkomDijabetesKriteriji udruge (ADA) (američkiDijabetesUdruga, 2011.) ako je zadovoljen barem jedan od sljedećih kriterija: (1) samoprijava liječnika o dijagnozidijabetes, (2) FBG razina veća ili jednaka 7.0 mmol/L, (3) razina hemoglobina A1C (HbA1c) veća ili jednaka 6,5 ​​posto, (4) 2-h {{ 10}}g vrijednosti oralnog testa tolerancije glukoze (OGTT) veće od ili jednako 11,1 mmol/L, i (5) korištenjedijabeteslijekovi (inzulin ili oralni hipoglikemijski agens). Budući da OGTT test nije proveden i razine HbA1c nisu određene na početku, dijabetičari su stoga utvrđeni prema podacima o samoprocjeni, razinama glukoze u krvi natašte i upotrebidijabeteslijekove.

2.5. Utvrđivanje novih incidencija kroničnih bubrežnih bolesti

Razvojkroničnibubregbolestdefinirana je kao eGFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" tijekom="" 10-godišnjeg="" razdoblja="" praćenja.="" konkretno,="" obavljena="" su="" dva="" naknadna="" posjeta="" 2013.="" i="" 2018.="" godine.="" egfr="" je="" procijenjen="" na="" temelju="" vrijednosti="" kreatinina="" u="" krvi="" izmjerene="" u="" laboratorijskom="" pregledu="" na="" dva="" kontrolna="">

2.6. Statističke analize

Osnovne varijable uspoređene su korištenjem t-testova ili Mann-Whitneyevih U testova za kontinuirane varijable i hi-kvadrat testova za kategoričke varijable. Koncentracije PFOA i PFOS transformirane su prirodnim logaritmom (ln) kako bi se smanjila asimetrija.

Odnosi između razina PFAS-a i incidentakroničnibubregbolestrizika do 2018. procijenjeni su modelima multivarijabilne logističke regresije, u kojima su PFOA i PFOS pojedinačno ili istovremeno uključeni u modele. Regresijske analize provedene su s incidentomkroničnibubregbolestrizik u odnosu na zavisnu varijablu, u odnosu na nezavisne varijable (u transformiranim koncentracijama PFOA i PFOS) s prilagodbom za kovarijable (dob, spol, BMI, obrazovanje, status pušenja, status pijenja, status tjelesne aktivnosti, hiperlipidemija, hipertenzija, trajanjedijabetes, FBG razina, razina mokraćne kiseline i eGFR na početku). U međuvremenu, uzimajući u obzir korelacije između serumskih koncentracija dviju kemikalija (testirane Spearmanovom analizom korelacije ranga), korištena je penalizirana regresijska analiza najmanjeg apsolutnog skupljanja i operatora odabira (LASSO) za odabir najznačajnije kemikalije povezane s incidentomkroničnibubregbolestrizik s prilagodbom za iste kovarijate uključene u logističku regresiju. Osim toga, provedena je ograničena kubična regresija (RCS) povezana s modelima logističke regresije kako bi se otkrila potencijalna nelinearnost između izloženosti PFAS-u i incidentakroničnibubregbolestudijabetesbolesnika, s prilagodbom za iste kovarijable kao u longitudinalnim analizama.

Stratificirane analize su provedene uključivanjem PFAS-a u multivarijabilne modele i odgovarajućih dihotomnih varijabli za osnovne karakteristike, uključujući dob (<65, ≥65="" years),="" gender="" (male,="" female),="" bmi=""><24, ≥24="" kg/m2),="" hypertension="" (yes,="" no),="" hyperlipidemia="" (yes,="" no),="" smoking="" status="" (never-smokers,="" ever-smokers),="" drinking="" status="" (never-drinkers,="" ever-drinkers),="" fbg="" level=""><7, ≥7="" mmol/l),="" egfr="" (60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2),="" and="">dijabetestrajanje (<5, ≥5="" years).="" in="" addition,="" we="" tested="" the="" potential="" interaction="" by="" adding="" interaction="" terms="" of="" these="" covariates="" (continuous)="" with="" the="" untransformed="" pfas="" (continuous)="" in="" the="" adjusted="" statistical="">

Proveden je niz analiza osjetljivosti. Prvo smo isključili pojedince s nedostajućim podacima koji se odnose na proteinuriju na početku i dodatno prilagodili za proteinuriju (5 kategorija). Drugo, isključili smo ispitanike koji su na početku imali 80 ili više godina zbog značajnog povećanja prevalencijekroničnibubregbolestmeđu starijim odraslim osobama zbog pada eGFR (Hommos i sur., 2017.). Treće, isključili smo subjekte čije su koncentracije PFOA ili PFOS bile niže od LOD-a. Četvrto, uključili smo osobe kojima nedostaju podaci o BMI-u, čije su vrijednosti BMI-a ispunjene srednjom razinom. Peto, budući da je broj sudionika koji su odustali od longitudinalne analize bio prilično značajan, upotrijebili smo metodu ponderiranja obrnute vjerojatnosti (IPW) kako bismo uzeli u obzir potencijalnu pristranost zbog odustajanja sudionika. Šesto, budući da oštećena funkcija bubrega također može poremetiti ravnotežu bubrežne sekrecije i reapsorpcije PFAS-a što zauzvrat mijenja koncentracije PFAS-a u krvi (Olsen et al., 2007.), isključili smo subjekte čije su razine eGFR-a bile niže od 70 mL/min/1,73 m2 na osnovici.

isključili smo sudionike s obiteljskom poviješću nefritisa. Konačno, za procjenu potencijalnog utjecaja uporabedijabeteslijek (inzulin ili oralni hipoglikemik) na rezultate, dodatno smo prilagodili za antidijabetik. Novija literatura pokazala je da PFAS varira u veličini u različitim fazama glomerularne funkcije (Jain i Ducatman, 2019b). Stoga smo usporedili srednje razine PFOS-a i PFOA-e po stupnjevima razine eGFR-a (<45, 45–60,="" 60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" the="" 1825="" participants="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" meanwhile,="" rcs="" linked="" to="" linear="" regression="" models="" were="" conducted="" to="" accommodate="" nonlinearity="" in="" the="" associations="" of="" continuous="" serum="" pfas="" concentrations="" and="" baseline="" egfr,="" with="" adjustment="" for="" the="" same="" covariates="" as="" in="" the="" longitudinal="" analyses.="">

Osim toga, odnosi između razina PFAS-a i prevalencijekroničnibubregbolestna početku su procijenjeni multivarijabilnim logističkim regresijskim modelima, u kojima su PFOA i PFOS pojedinačno ili istovremeno uključeni u modele. Regresijske analize provedene su s prevalencijomkroničnibubregbolestkao zavisna varijabla, u odnosu na nezavisne varijable (u transformiranim koncentracijama PFOA i PFOS) prilagođavajući se za kovarijable koje su iste kao one u longitudinalnim analizama. Svi podaci analizirani su pomoću softvera SPSS (verzija 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL) i softvera R (verzija 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing). Dvostrana P-vrijednost < 0.05="" smatrana="" je="" statistički="">

Klikovdjeza 2. dio