Rakovi ovisni o hormonima: molekularni mehanizmi i terapijske implikacije

Hormonski ovisni karcinomi dojke i prostate najčešći su karcinomi kod žena, odnosno muškaraca. Osim toga, česti su i hormonski ovisni karcinomi jajnika i endometrija. Endogeni i egzogeni steroidi, kao i proteo- i peptidni hormoni igraju bitnu ulogu u razvoju i napredovanju ovih hormonski ovisnih zloćudnih bolesti.

Kliknite za ekstrakt cistanche tubulosa

Farmakološke manipulacije ovim endokrinim mehanizmima kamen su temeljac liječenja ovih tumora, koji na kraju razvijaju otpornost na endokrinu terapiju. U ovom posebnom izdanju o stanicama, pet ažuriranih pregleda bavi se važnim aspektima trenutnog znanja o djelovanju hormona kod raka dojke, prostate, jajnika i endometrija [1-5].

Tri izvorne studije posvećene su ulozi ljudskog korionskog gonadotropina u raku dojke [6], regulaciji invazije stanica raka dojke [7] i ulozi kolesterola kao endogenog liganda receptora alfa povezanog s estrogenom [8] . Rak dojke s pozitivnim hormonskim receptorima čini 75 posto novih dijagnoza raka dojke.

Primarna ili stečena rezistencija na endokrine terapije predstavlja klinički relevantan problem i uvelike je odgovorna za recidiv bolesti nakon primarne terapije i progresiju raka u metastatskom okruženju. Zattarin i koautori daju opsežan pregled molekularnih mehanizama i kliničkih implikacija gubitka receptora za estrogen/progesteron, što je važno u primarnoj ili stečenoj otpornosti raka dojke na endokrinu terapiju. Posebno se analizira učinak neoadjuvantne endokrine terapije [1].

Visokorizični tip raka dojke je takozvani "trostruko negativni rak dojke" (TNBC), kod kojeg nedostaje ekspresija estrogenskog receptora alfa (ER-alfa) i progesteronskih receptora (PR) i ne pokazuje prekomjernu ekspresiju ljudskog epidermalnog rasta receptor faktora 2 (HER-2). Smatra se da ovaj rak dojke nije podložan terapijama usmjerenim na ER-alfa, PRs ili HER-2. Treeck et. al razmatra ideju da se signalizacija estrogena u TNBC-ima može dobro aktivirati putem estrogenskog receptora-beta, estrogenskog receptora 1 vezanog s G-proteinom (GPER-1) i konstitutivno aktivnih receptora povezanih s estrogenom (ERR-ovi), te raspravljaju opcije za strategije endokrinog liječenja TNBC-a [2].

Humani korionski gonadotropin (hCG) specifično se veže za receptore luteinizirajućeg hormona. Dando i kolege pružaju podatke koji sugeriraju da ovaj hormon potiče proliferaciju MCF-7 stanica raka dojke i diferencijaciju MCF-7 matičnih stanica [6]. Kolb i suradnici analizirali su neke od mehanizama koji posreduju invazivnost i agresivnost mezenhimalno transformiranih stanica raka dojke [7].

Povećani rizik od raka dojke povezan je s visokim unosom kolesterola hranom. Ghanbari i sur. pokazuju da kolesterol djeluje kao endogeni ligand za receptor alfa povezan s estrogenom (ERRalpha) i stimulira različite mehanizme kod karcinoma dojke s pozitivnim i trostruko negativnim estrogenskim receptorima [8].

Većina karcinoma prostate (PC) ovisna je o androgenima u svojoj ranoj fazi, a deprivacija androgena (ADT) predstavlja standardno liječenje. Međutim, nakon nekoliko godina većina pacijenata napreduje prema takozvanom "raku prostate otpornom na kastraciju", karakteriziranom rastom tumora čak i uz prisutnost kastracijskih razina cirkulirajućih androgena.

Fontana i Limonta predstavljaju sveobuhvatan pregled molekularnih mehanizama na kojima se temelji razvoj te otpornosti i mogućnosti za njeno prevladavanje, uključujući izravne učinke hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) i njegovih analoga na rezistentne tumorske stanice [3]. Rak jajnika je peti najčešći uzrok smrti kod žena povezan s rakom.

Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) stimulira hipofizno lučenje luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH). Ovi gonadotropini mogu stimulirati proliferaciju stanica raka jajnika. Supresija lučenja gonadotropina hipofize superaktivnim GnRH-analozima mogla bi imati terapeutski učinak. Osim toga, lokalni GnRH/GnRH receptorski sustav razjašnjen je kod raka jajnika.

Gründker i Emons pregledavaju postojeće znanje o GnRH i njegovim analozima, kao i moguće terapijske primjene u liječenju raka jajnika [4]. Rak endometrija (EK) jedan je od najčešćih karcinoma u žena. Iako je endometrij klasični ciljni organ za estrogene i progestine, terapijska učinkovitost endokrinih terapija je ograničena.

Emons i Gründker pregledavaju opsežnu literaturu o ekspresiji i molekularnim mehanizmima GnRH sustava u EC i dostupne kliničke podatke o liječenju uznapredovalog EC različitim analozima GnRH [5]. Ovo posebno izdanje stanica pruža opsežne preglede važnih aspekata karcinoma ovisnih o hormonima i neke od najzanimljivijih otkrića o mogućim novim pristupima.

mehanizam Cistancheovog antikancerogenog učinka

Cistanche je biljka koja se široko koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini i vjeruje se da ima antikancerogeno djelovanje. Iako njegov način djelovanja nije u potpunosti razjašnjen, studije su ukazale na nekoliko mehanizama pomoću kojih Cistanche djeluje protiv raka:

Regulacija imuniteta: Cistanche može pomoći u jačanju imunološkog sustava povećanjem broja aktiviranih T stanica, stanica prirodnih ubojica (NK) i makrofaga koji mogu identificirati i napasti stanice raka.

Protuupalni učinci: Upala je kritična komponenta razvoja raka, a dokazano je da Cistanche ima snažne protuupalne učinke blokiranjem proizvodnje upalnih citokina.

Anti-angiogeni učinci: Angiogeneza, rast novih krvnih žila, neophodna je za rast tumora i metastaze. Pokazalo se da Cistanche inhibira angiogenezu smanjenjem proizvodnje faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) i nizvodne signalizacije.

Antiproliferativni učinci: pokazalo se da Cistanche inhibira proliferaciju stanica raka inducirajući zaustavljanje staničnog ciklusa i apoptozu.

Reference

1 Zattarin, E.; Leporati, R.; Ligorio, F.; Lobefaro, R.; Vingiani, A.; Pruneri, G.; Vernieri, C. Gubitak hormonskih receptora kod raka dojke: molekularni mehanizmi, kliničke postavke i terapijske implikacije. Ćelije 2020, 9, 2644. [CrossRef] [PubMed]

2. Treeck, O.; Schüler-Toprak, S.; Ortmann, O. Djelovanje estrogena kod trostruko negativnog raka dojke. Ćelije 2020, 9, 2358. [CrossRef] [PubMed]

3. Fontana, F.; Limonta, P. Diseciranje krajolika hormonalne signalizacije kod raka prostate otpornog na kastraciju. Ćelije 2021, 10, 1133. [CrossRef] [PubMed]

4. Gründker, C.; Emons, G. Uloga gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) u raku jajnika. Ćelije 2021, 10, 437. [CrossRef] [PubMed]

5. Emons, G.; Gründker, C. Uloga gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) u raku endometrija. Ćelije 2021, 10, 292. [CrossRef] [PubMed]

6. Dando, I.; Carmona-Carmona, CA; Zampieri, N. Indukcija proliferacije i diferencijacije stanica raka dojke posredovana ljudskim korionskim gonadotropinom. Ćelije 2021, 10, 264. [CrossRef] [PubMed]

7. Kolb, K.; Hellinger, J.; Kansy, M.; Wegwitz, F.; Bauerschmitz, G.; Emons, G.; Gründker, C. Utjecaj ARHGAP29 na invaziju mezenhimalno transformiranih stanica raka dojke. Ćelije 2020, 9, 2616. [CrossRef] [PubMed]

8. Ghanbari, F.; Mader, S.; Philip, A. Kolesterol kao endogeni ligand ERR-a potiče staničnu proliferaciju posredovanu ERR-om i metaboličku ekspresiju ciljnog gena u stanicama raka dojke. Cells 2020, 9, 1765. [CrossRef] [PubMed]