Heterologno naspram homolognog COVID-19 docjepljivanja kod prethodnih primatelja dvije doze CoronaVac COVID-19 cjepiva u Brazilu (RHH-001): Faza 4, neinferiornost, jedna slijepa, randomizirana studija
Mar 23, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Sažetak
Uvod" Inaktivirano cjepivo SARS-CoV-2 s cijelim virionom (CoronaVac, Sinovac) naširoko se koristi u rasporedu s dvije doze. Procijenili smo može li treća doza homolognog ili drugog cjepiva potaknuti imunološki odgovor. Metode: RHH-001 je faza 4, maskirana sudionica, dvocentrična studija sigurnosti i imunogenosti odraslih Brazilaca (18 godina i starijih) u São Paulu ili Salvadoru koji su primili dvije doze CoronaVac prije 6 mjeseci. treća heterologna doza bila je ili rekombinantno adenovirusno vektorsko cjepivo (Ad26.COV{{10}}S, Janssen), mRNA cjepivo (BNT162b2, Pfizer–BioNTech) ili rekombinantno adenovirusno vektorirano ChAdOx1 nCoV{ {15}} cjepivo (AZD1222, AstraZeneca), u usporedbi s trećom homolognom dozom CoronaVac-a. Sudionici su nasumično raspoređeni (5:6:5:5) RedCAP računalnim sustavom randomizacije stratificiranim prema mjestu, dobnoj skupini (18–6{ {97}} godina ili 61 godina i više), i dan randomizacije, s veličinom bloka od 42. Primarni ishod bio je neuključen Feriornost anti-spike IgG protutijela 28 dana nakon doze docjepljivanja u heterolognim boost skupinama u usporedbi s homolognim režimom, koristeći granicu neinferiornosti za omjer geometrijske sredine (heterologno prema homologno) od 0,67. Sekundarni ishodi uključivali su titre neutralizirajućih protutijela 28. dana, lokalne i sistemske profile reaktogenosti, nuspojave i ozbiljne nuspojave. Ova je studija registrirana u Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, broj RBR–9nn3scw. Nalazi: Između 16. kolovoza i 1. rujna 2021. 1240 sudionika nasumično je raspoređeno u jednu od četiri skupine, od kojih je 1239 bilo cijepljeno, a 1205 je ispunjavalo uvjete za uključivanje u primarnu analizu. Koncentracije protutijela bile su niske prije primjene doze docjepljivanja s detektabilnim neutralizirajućim protutijelima od 20,4 posto (95 posto CI 12·8–30·1) u odraslih u dobi od 18–60 godina i 8,9 posto (4·2–16· 2) kod odraslih od 61 godine ili starijih. Od početne vrijednosti do 28. dana nakon docjepljivanja, sve su skupine imale značajan porast koncentracija IgG protutijela: geometrijski porast bio je 77 (95 posto CI 67–88) za Ad26.COV2-S, 152 (134 –173) za BNT162b2, 90 (77–104) za ChAdOx1 nCoV-19 i 12 (11–14) za CoronaVac. Svi heterologni režimi imali su anti-spike IgG odgovore 28. dana koji su bili bolji od homolognih docjepljivanja: omjeri geometrijske sredine (heterologni prema homolognim) bili su 6·7 (95 posto CI 5·8–7·7) za Ad26. COV2-S, 13·4 (11·6–15·3) za BNT162b2 i 7·0 (6·1–8·1) za ChAdOx1 n CoV-19. Svi heterologni režimi pojačanja inducirali su visoke koncentracije protutijela koja neutraliziraju pseudovirus. 28. dana, sve skupine osim homolognog pojačanja u starijih odraslih osoba postigle su 100 posto seropozitivnosti: omjeri geometrijske sredine (heterologni prema homolognim) bili su 8·7 (95 posto CI 5·9–12·9) za Ad26.COV{{ 114}}S cjepivo, 21·5 (14·5–31·9) za BNT162b2 i 10·6 (7·2–15·6) za ChAdOx1 n CoV-19. Antitijela koja neutraliziraju živi virus također su pojačana protiv varijanti delta (B.1.617.2) i omikrona (B.1.1.529). Bilo je pet ozbiljnih nuspojava. Od kojih su tri smatrana mogućima povezanima s primljenim cjepivom: jedan u skupini BNT162b2 i dva u skupini Ad26.COV2-S. Svi sudionici su se oporavili i otpušteni kući. Tumačenje: Koncentracije protutijela bile su niske 6 mjeseci nakon prethodne imunizacije s dvije doze CoronaVac-a. Međutim, sva četiri cjepiva primijenjena kao treća doza izazvala su značajno povećanje vezanja i neutralizirajućih protutijela, što bi moglo poboljšati zaštitu od infekcije. Heterologno pojačanje rezultiralo je snažnijim imunološkim odgovorima od homolognog pojačanja i moglo bi poboljšati zaštitu.
poboljšati imunitet cistanche dodatak
Sue Ann Costa Clemens, Lily Weckx, Ralf Clemens, Ana Verena Almeida Mendes, Alessandra Ramos Souza, Mariana BV Silveira, Suzete Nascimento Farias da Guarda, Maristela Miyamoto de Nobrega, Maria Isabel de Moraes Pinto, Isabela GS Gonzalez, Natalia Salvador, Marilia Miranda Franco, Renata Navis de Avila Mendonça, Isabelle Silva Queiroz Oliveira, Bruno Solano de Freitas Souza, Mayara Fraga, Parvinder Aley, Sagida Bibi, Liberty Cantrell, Wanwisa Dejnirattisai, Xinxue Liu, Juthathip Mongkolsapaya, Piyada Supasa, Gavin R Screaton, Teresa Lambe* , Merryn Voysey*, Andrew J Pollard* i studijski tim RHH-001
*Doprinijeli jednako †Za članove istraživačkog tima RHH-001, pogledajte kraj rada Oxford Vaccine Group, Department of Paediatrics, University of Oxford, Oxford, UK (SA Costa Clemens PhD, P Aley PhD, S Bibi PhD, L Cantrell MSc, X Liu PhD, T Lambe PhD, M Voysey DPhil); Institut za globalno zdravlje, Sveučilište u Sieni, Siena, Italija (SA Costa Clemens); Department of Pediatrics, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazil (L Weckx PhD); Međunarodni institut za cjepiva, Seul, Koreja (R. Clemens PhD); Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brazil (AV Almeida Mendes PhD); Opća medicina, bolnica São Rafael, Salvador, Brazil (AV Almeida Mendes, dr. SNF da Guarda, dr. MM Franco, dr. RN de Avila Mendonça, dr. IS Queiroz Oliveira); Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador, Brazil (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda, N Salvador Nurse D, MM Franco, RN de Avila Mendonça, IS Queiroz Oliveira, BS de Freitas Souza PhD, M Fraga Pharm D); Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazil (A Ramos Souza PhD, MBV Silveira MD, MM de Nobrega PhD, MI de Moraes Pinto PhD, IGS Gonzalez MD); Odjel za pedijatriju, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brazil (SNF da Guarda); Institut Gonçalo Moniz, Fiocruz, Salvador, Brazil (BS de Freitas Souza); Wellcome Center for Human Genetics, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK (W Dejnirattisai PhD, J Mongkolsapaya DPhil, P Supasa PhD, GR Screaton DPhil); Kineska akademija medicinskih znanosti Institut Oxford, Sveučilište Oxford, Oxford, UK (GR Screaton, T Lambe); NIHR Oxford Biomedicinski istraživački centar, Oxford, Ujedinjeno Kraljevstvo (M Voysey, AJ Pollard FMedSci) Korespondencija za: Prof Andrew J Pollard, Oxford Vaccine Group, Odjel za pedijatriju, Sveučilište u Oxfordu, Oxford OX3 9DU, UK andrew.
Istraživanje u kontekstu
Dokazi prije ove studije Do 17. siječnja 2022. 9,7 milijardi doza cjepiva protiv COVID-a-19 korišteno je diljem svijeta kako bi se smanjila teška bolest i smrt uzrokovana SARS-CoV-2. Najčešće korištena cjepiva bila su mRNA, virusni vektor i inaktivirana cjepiva, s raširenim početnim dozama u zemljama s niskim i srednjim prihodima inaktiviranim cjepivima Sinovaca i Sinopharma. Kao rezultat slabljenja imuniteta nakon dvije doze cjepiva protiv COVID-19 cjepiva i nekih dokaza o smanjenoj učinkovitosti, mnoge zemlje sada razmatraju ponudu treće ili docjepljivanja. Pretražili smo PubMed za studije na engleskom jeziku od 1. siječnja do 31. prosinca 2021. o dozama cjepiva za pojedince koji su primili dvije početne doze inaktiviranog cjepiva CoronaVac. Otkrili smo da je heterologno pojačanje CoronaVac-a rekombinantnim cjepivom protiv adenovirusa tipa -5 COVID-19 proizvelo veće titre neutralizirajućih antitijela nego homologno pojačanje u randomiziranom ispitivanju u Kini. Slični nalazi uključeni su u preprint iz Tajlanda koji uspoređuje heterologno pojačanje s ChAdOx1 n CoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) ili BBIBP-CorV (Sinopharm), 3-4 mjeseca nakon CoronaVac-a.
Dodana vrijednost ove studije
Izvještavamo o sveobuhvatnoj analizi imunogenosti i sigurnosti homolognog i heterolognog pojačanja inaktiviranog cjepiva CoronaVac. Pokazali smo da postoje niske koncentracije antitijela prisutnih 6 mjeseci nakon dvije doze CoronaVac-a i uglavnom nemjerljiva neutralizirajuća antitijela. Treća doza CoronaVac-a pojačava ove odgovore, a pojačanja su jača s dva testirana cjepiva protiv virusnih vektora; najveće koncentracije protutijela opažene su nakon pojačanja mRNA. Također pokazujemo da heterologno pojačanje povećava neutralizacijske titre živih virusa protiv delta i omikrona varijanti.
Implikacije svih dostupnih dokaza
Heterologno pojačanje inaktiviranog cjepiva, CoronaVac, rezultira snažnijim imunološkim odgovorima od homolognog pojačanja i moglo bi poboljšati zaštitu.
desertliving cistanche
Uvod
Inaktivirano cjepivo SARS-CoV-2 s cijelim virionom (CoronaVac; Sinovac Life Sciences, Kina i Instituto Butantan, Brazil) naširoko se koristi u programima cijepljenja velikih razmjera u mnogim zemljama.
U fazi 3 randomiziranih ispitivanja, dvije doze CoronaVac-a pokazale su različite razine kratkoročne učinkovitosti protiv simptomatske COVID-a-19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">
Uočeno je slabljenje imunoloških odgovora nakon imunizacije cjepivima protiv COVID-19, sa smanjenom zaštitom od infekcija i određenim gubitkom zaštite od hospitalizacije i smrti, osobito među starijim osobama. Treća doza CoronaVac (homologno pojačanje) pokazalo se imunogenim.5,6 Međutim, pojačanje heterolognim cjepivom moglo bi pružiti veći imunitet i zaštitu od varijanti koje izazivaju zabrinutost. Heterologno pojačanje CoronaVac s rekombinantnim cjepivom protiv adenovirusa tipa -5 COVID-19 proizvelo je veće titre neutralizirajućih antitijela nego homologno pojačanje u randomiziranom ispitivanju u Kini.7 Slični nalazi primijećeni su na Tajlandu u preprintu koji uspoređuje heterologno pojačanje s ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer– BioNTech) ili BBIBP-CorV (Sinopharm), 3-4 mjeseca nakon CoronaVac-a.8 U mišjim modelima, heterologno pojačanje CoronaVac-a s jednim od tri različita cjepiva rezultiralo je u boljim ishodima od homolognog boostinga.9,10
U ovoj smo studiji usporedili sigurnost i imunogenost treće heterologne doze docjepljivanja jednog od tri različita cjepiva, s homolognim docjepljivanjem u odraslih u Brazilu koji su prethodno primili dvije doze CoronaVac-a.
dobrobit cistanche: antibakterijsko
Metode
Dizajn studije i sudionici
U RHH-001, proveli smo fazu 4, randomiziranu, slijepu studiju sigurnosti i imunogenosti treće heterologne doze rekombinantnog adenovirusnog vektorskog ChAdOx1 nCoV-19 cjepiva (AZD1222, AstraZeneca, u kombinaciji s Fiocruzom), mRNA cjepivom (BNT162b2, Pfizer/BioNTech) ili rekombinantnim adenovirusnim vektorskim cjepivom (Ad26.COV2-S, Janssen), u usporedbi s trećim homolognim pojačanjem s inaktiviranim cijelim virionom COVID-19 cjepivo CoronaVac. Dva mjesta istraživanja bila su u Brazilu (bolnica São Rafael, Salvador, i CRIE UNIFESP, São Paulo).
Sudionici su ispunjavali uvjete ako su imali 18 ili više godina; su primili svoje druge doze CoronaVac-a 182 dana (plus ili minus 30 dana) prije upisa; sudionice nisu bile trudne, rodile ili dojile; i svi su sudionici dali pismeni informirani pristanak. Kriteriji za isključenje sudionika bili su povijest laboratorijski potvrđene bolesti COVID-19 (ili s vrućicom ili akutnom bolešću unutar 3 dana prije randomizacije); ozbiljne nuspojave povezane s cjepivom; poznati poremećaji krvarenja, neurološki poremećaji ili povijest Guillain Barréovog sindroma; osobe s autoimunim bolestima (isključujući osobe s Hashimotovim tireoiditisom, vitiligom, psorijazom, lupusnim poremećajima, HIV pozitivne ili na HIV liječenju); osobe na imunosupresivnim lijekovima unutar 15 dana od cijepljenja; primitak drugih ispitivanih proizvoda, drugih cjepiva unutar 14 dana od upisa ili planova za primanje cjepiva unutar 28 dana od cijepljenja, monoklonalnih unutar 9 mjeseci od 1. dana ili planiranih tijekom ispitivanja, intravenoznog imunoglobulina ili drugih krvnih proizvoda; i bilo koje stanje koje bi moglo ometati primarne ciljeve ili predstavljati dodatni rizik za sudionike. Etičko odobrenje dalo je Nacionalno etičko povjerenstvo, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.
Randomizacija i maskiranje
Sudionici su nasumično raspoređeni da prime jedno od četiri različita docjepljivanja cjepiva heterolognog doziranja s ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 ili Ad26. COV2-S, ili homologno doziranje s CoronaVac u omjeru 5:6:5:5. Računalna randomizacija provedena je korištenjem RedCAP-a, stratificirana prema mjestu, dobnoj skupini (18-60 godina ili 61 godina i više) i danu randomizacije, s veličinom bloka od 42. Sudionici su upisani iz obje dobne skupine u jednakom broju. Omjer randomizacije odabran je kako bi se smanjio gubitak cjepiva jer su cjepiva bila isporučena u bočicama s pet, šest ili deset doza; dakle, 42 sudionika su se mogla upisati i cijepiti u bloku bez rasipanja (prilog p 1). Sudionici su bili maskirani prema cjepivu koje su primili do druge posjete, 28 dana nakon cijepljenja. Uzorci krvi za imunogenost uzeti su prije cijepljenja i 28. dana nakon cijepljenja. Osoblje studije bilo je svjesno raspodjele cjepiva, ali laboratorijsko osoblje ostalo je maskirano.
Postupci
CoronaVac je inaktivirano cjepivo protiv COVID-a{{0}}; doza od 0·5 mL sadrži 600 SU inaktiviranog SARS-CoV-2 virusa. ChAdOx1 nCoV-19 je rekombinantni adenovirus čimpanze koji kodira šiljak SARS-CoV-2 glikoproteina pune duljine; doza od 0,5 mL sadrži 5×10¹⁰ virusnih čestica. BNT162b2 je mRNA cjepivo ugrađeno u lipidne nanočestice; doza od 0,3 mL sadrži 30 µg SARS-CoV-2 spike protein messenger RNA. Ad26.COV2-S je rekombinantni adenovirus tipa 26 koji kodira šiljasti glikoprotein SARS-CoV-2 koji se koristi kao doza od 0,5 mL koja sadrži 5×10¹⁰ virusnih čestica. Sva cjepiva primijenjena su intramuskularno.
Validirani multipleksirani imunološki test (3-plex ECL test temeljen na MSD platformi, PPD Vaccines, Richmond, VA, SAD) upotrijebljen je za mjerenje anti-spike, receptorske vezne domene i nukleokapsidnih odgovora. Gornja granica testa bila je 2 milijuna proizvoljnih jedinica po mililitru (AU/mL), a donja granica bila je 1 AU/mL. Titri neutralizacije protutijela na nasumičnoj podskupini od 200 sudionika mjereni su česticom pseudovirusa temeljenom na lentivirusu koja eksprimira šiljasti protein D614 SARS-CoV-2 (Monogram Biosciences, South San Francisco, CA, SAD). Rezultati su prikazani kao inhibitorna koncentracija seruma koja postiže 50 posto neutralizacije virusa (IC50).
Donja granica testa bila je 40 IC50. Nasumična podskupina od 80 sudionika (20 po grupi, stratificiranih prema dobi) testirana je na neutralizaciju živog virusa pomoću delta (B.1.617.2) i omikron (B.1.1.529) varijanti SARS-CoV-2 virus s rezultatima prijavljenim kao vrijednost 50 posto neutralizacijskog testa smanjenja fokusa (FRNT50), što je recipročno razrjeđenje seruma koje neutralizira 50 posto unesenog virusa. Donja granica bila je 20 FRNT50. Za sve analize, vrijednosti iznad gornje granice analizirane su na gornjoj granici, a vrijednosti ispod donje granice zamijenjene su polovicom donje granice. Uzorci su prikupljeni i pohranjeni lokalno prije slanja u centralizirane laboratorije na testiranje.
Ishodi
Primarni ishod bila je neinferiornost anti-spike IgG protutijela 28 dana nakon booster doze u heterolognim boost skupinama u usporedbi s homolognim režimom. Sekundarni ishodi uključivali su titre neutralizirajućih protutijela 28. dana, lokalne i sistemske profile reaktogenosti koje su sami prijavili na karticama dnevnika, nuspojave i ozbiljne nuspojave (dodatak str. 12–79).
Statistička analiza
Podaci o antitijelima su logaritamski transformirani prije analize. U studiji je korišten dizajn neinferiornosti s glavnom hipotezom da je anti-spike IgG induciran heterolognim rasporedom cjepiva neinferioran u odnosu na antitijela inducirana homolognim rasporedom cjepiva, koristeći marginu neinferiornosti za omjere geometrijske sredine (GMR ; heterologno vs homologno) od 0·67. GMR su izračunati uzimanjem anti-logaritamske srednje razlike između skupina. Intervali pouzdanosti za GMR s nižim granicama većim od 0·67 smatrani su dokazom neinferiornosti. Učinjene su usporedbe superiornosti gdje je neinferiornost prikazana korištenjem neprilagođenog linearnog modela prilagođenog logaritamski transformiranim vrijednostima sa skupinom cjepiva kao fiksnim učinkom. Kako bi se testirala razlika između odgovora kod mlađih i starijih odraslih osoba, linearni model je prilagođen logaritamski transformiranim vrijednostima antitijela, prilagođenim za osnovne koncentracije antitijela i skupinu cjepiva. Termin interakcije za skupinu cjepiva po dobnoj skupini također je testiran, ali nije bio značajan i nije uključen u konačni model.
Populacija primarne analize uključivala je ljude koji su nasumično raspoređeni, primili najmanje jednu dozu ispitivanih cjepiva ili komparatora i dali podatke o imunogenosti nakon cijepljenja (tj. modificirana populacija s namjerom liječenja). Podaci koji nedostaju nisu imputirani. Intervali pouzdanosti za postotke izračunati su korištenjem metode Binomial Exact (Clopper-Pearson). Sve analize su napravljene pomoću R, verzija 4.1.1
Uz pretpostavku standardne devijacije od {{0}}·4 za anti-spike IgG 28 dana nakon doze docjepljivanja, 90 posto snage, alfa od 0·0167 zbog tri usporedbe heterolognih naspram homolognih rasporeda, studija zahtijevalo 124 procjenjive osobe po dobnoj skupini i po studijskoj skupini. Uzimajući u obzir gubitak od 20 posto zbog naknadnih ili nepotpunih podataka i potreban omjer randomizacije, planirano je uključivanje 1240 osoba. Ova je studija registrirana u Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, broj RBR – 9nn3scw.
Uloga izvora financiranja
Studiju je financiralo Ministarstvo zdravstva Brazila, a sponzorirao Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Oxfordske istraživače podržao je NIHR Oxford Biomedicinski istraživački centar. Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije, prikupljanju podataka, analizi podataka, interpretaciji podataka, pisanju izvješća ili u odluci o podnošenju rada za objavljivanje.
djelovanje cistanche: jača imunitet
Rezultati
Između 16. kolovoza i 1. rujna 2021. 1240 sudionika nasumično je raspoređeno u dvije dobne skupine (18–60 godina i 61 godina ili stariji), od kojih je 1239 bilo cijepljeno. Jedan je sudionik cijepljen cjepivom u koje nije bio slučajno raspoređen (slika 1). 1205 (97 posto) vratilo se na posjet 28. dana i ispunjavali su uvjete za uključivanje u primarnu analizu. Sudionici uključeni u primarnu analizu bili su u dobi od 21 godine do 98 godina (medijan 60 godina). Medijan vremena od primitka druge doze CoronaVac-a bio je 180 dana (raspon 152-210). Od 1205 sudionika, 729 (60,5 posto) bile su žene, a 814 (67,6 posto) bile su bijelke.
Najčešći postojeći komorbiditet bila je hipertenzija, prisutna kod 365 (30,3 posto) sudionika. Osnovne karakteristike bile su uravnotežene u četiri kraka cjepiva u ispitivanju (Tablica 1). Najčešća tražena lokalna reakcija na cjepivo u prvih 7 dana bila je bol na mjestu injiciranja za 183 (60 posto) od 305 za Ad26.COV2-S, 256 (76 posto) 339 za BNT162b2, 192 (63 posto) od 304 za ChAdOx1 nCoV-19 i 114 (39 posto) od 291 za CoronaVac. Glavobolje su bile uobičajene za Ad26. COV2-S (137 [45 posto] od 305) i ChAdOx1 nCoV-19 primatelja (148 [49 posto] od 304), u usporedbi s BNT162b2 (102 [30 posto] od 339) i CoronaVac ( 58 [20 posto ] od 291).
Mijalgija je također često prijavljena u 121 (40 posto) od 305 za Ad26.COV2-S skupinu, u 77 (23 posto) od 339 za BNT162b2 skupinu, 130 (43 posto) od 304 za ChAdOx1 nCoV{{14 }}, te u 30 (10 posto) od 291 primatelja CoronaVac-a. Vrućica i zimica bili su uobičajeni za Ad26.COV2-S (35 [11 posto] i 79 [26 posto] od 305) i ChAdOx1 nCoV-19 (44 [14 posto] i 99 [33 posto] od 304), ali ne za primatelje BNT162b2 (sedam [2 posto] i 29 [9 posto] od 339) ili CoronaVac (dva [1 posto] i 21 [7 posto] od 291; slika 2). Zabilježeno je pet ozbiljnih nuspojava. Tri ozbiljna neželjena događaja smatrana su mogućima povezanima s primljenim cjepivom: u skupini BNT162b2, žena od 83 godine imala je plućnu emboliju i duboku vensku trombozu 2 dana nakon cijepljenja; u oglasu26.
COV2-S skupini, žena u dobi od 52 godine imala je subkonjunktivno krvarenje 2 dana nakon cijepljenja, a muškarac u dobi od 71 godine imao je plućnu emboliju 28 dana nakon cijepljenja. Nepovezani ozbiljni štetni događaji uključivali su jedan slučaj buloznog erizipela (ChAdOx1 nCoV-19) i jedan slučaj bolesti koronarne arterije koja zahtijeva umetanje stenta (Ad26.COV2-S).
Svi sudionici su se oporavili i otpušteni kući. Tijekom studije nije bilo utvrđenih slučajeva COVID-19. Na početku nije bilo značajnih razlika u anti-spike IgG u četiri randomizirane skupine (p=0·26). 28. dana nakon docjepljivanja sve su skupine imale značajan porast koncentracije protutijela (prilog str. 3). Geometrijski porast od početne vrijednosti do 28. dana bio je 77 (67-88) za Ad26.COV2-S, 152 (134-173) za BNT162b2, 90 (95 posto CI 77-104) za ChAdOx1 nCoV{ {23}} i 12 (11–14) za CoronaVac (slika 3; dodatak str. 3).
Svi heterologni režimi nisu bili inferiorni u odnosu na CoronaVac. Provedene su usporedbe superiornosti i svi heterologni režimi imali su anti-spike IgG 28. dana koji je bio superiorniji od onog izazvanog homolognim pojačanjem (svi p<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">
U starijoj dobnoj skupini, geometrijski pregib bio je 78·8 (95 posto CI 65·1–95·2) za Ad26.COV2-S, 165·4 (138·1–198·1) za BNT162b2, 91·5 (72·6–115·2) za ChadOx1 nCoV-19 i 12·5 (10·3–15·2) za CoronaVac. Titri neutralizacije pseudovirusa bili su dostupni na nasumičnoj podskupini od 200 sudionika. 6 mjeseci nakon druge doze CoronaVac-a i prije docjepljivanja, 28 (14 posto) od 194 sudionika (95 posto CI 9·8–20·2) imalo je detektabilna neutralizirajuća protutijela na ovom testu. Ova je vrijednost bila niža u starijih odraslih osoba (devet [9 posto] od 101, 95 posto CI 4·2–16·2) nego u odraslih u dobi od 18 do 60 godina (19 [20 posto] od 93, 12·8–30· 1; p=0·022). Svi sudionici u tri heterologne skupine docjepljivanja imali su neutralizacijske titre koji su bili iznad donje granice detekcije 28 dana nakon cijepljenja u usporedbi s 38 (83 posto) od 46 osoba koje su odgovorile (95 posto CI 68·6–92·2) u homolognoj CoronaVac skupini. .
Svi heterologni režimi bili su bolji od homolognog pojačanog režima (svi str<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">
korist od cistanche
Rasprava
U ovoj smo studiji pokazali da docjepljivanje treće doze od četiri testirana cjepiva osigurava značajno povećanje odgovora protutijela nakon dvije doze CoronaVac-a kada se primijeni oko 6 mjeseci nakon druge doze. Vrlo niske koncentracije neutralizirajućih protutijela otkrivene su 6 mjeseci nakon dvije doze inaktiviranog cjepiva, CoronaVac, ali i homologno i heterologno docjepljivanje protiv COVID-19 bilo je sigurno i snažno je pojačalo humoralni imunološki odgovor.
Magnituda jačanja imuniteta bila je veća s adenovirusnim vektorskim cjepivima (Ad26. COV2-S i ChAdOx1 nCoV-19) i mRNA cjepivom (BNT162b2) nego s homolognim režimom, s najvećim odgovorima prijavljenim nakon pojačanje mRNA, slično nedavnim nalazima nakon pojačanja ovim cjepivima nakon dvije početne doze cjepiva mRNA ili virusnog vektora.11 U starijih odraslih osoba razlika u titrima neutralizirajućih protutijela bila je 8–22-puta veća za heterologno pojačanje nego za homologno pojačanje s CoronaVacom.
U preprintu Pana i njegovih kolega,6 treća doza CoronaVac-a dana 6 mjeseci nakon druge doze rezultirala je približno 20-strukim povećanjem titra neutralizirajućih protutijela u odnosu na nisku početnu vrijednost, više od 7-puta ovdje navedeno povećanje za pseudoneutralizirajuće titre ili 12-struko povećanje uočeno za anti-spike IgG. Razlike u ispitivanoj populaciji i laboratorijskim analizama mogle bi objasniti ovu razliku u apsolutnom odgovoru na docjepljivanje, ali u obje studije primijećeni su značajni odgovori na docjepljivanje. Također smo otkrili da su booster doze virusnih vektorskih i mRNA cjepiva značajno povećale neutralizacijski kapacitet uzoraka seruma za varijante delta i omicron (najmanje 90 posto seropozitivnih nakon boostera), ali niži su odgovori viđeni nakon pojačanja CoronaVac sa samo 35 posto postajanja seropozitivan na omikron. Slično tome, jedan preprint pokazuje 1·4-struko povećanje kapaciteta neutralizacije protiv omikrona nakon pojačanja mRNA nakon dvije doze CoronaVac-a, u usporedbi s aktivnošću seruma nakon dvije doze mRNA cjepiva.12
Jedna teorijska prednost inaktiviranih cjepiva je ta što sadrže dodatne virusne proteine, uključujući nukleoprotein, koji bi potencijalno mogli proširiti zaštitu izvan odgovora proteina protiv šiljaka i smanjiti bijeg varijanti od imuniteta cjepiva. Pokazali smo 21-struko povećanje koncentracija anti-N IgG nakon homolognog pojačanja, ali nije jasno mogu li ta protutijela pružiti kliničku zaštitu. Unatoč dodatku ovih anti-N odgovora, neutralizacijski kapacitet ovih seruma manji je od onih nakon pojačanja virusnog vektora ili mRNA, iako su potonji odgovori ograničeni na imunitet protiv šiljaka.
Korelati analize zaštite podataka ispitivanja iz UK faze 3 ChAdOx1 nCoV-19 ispitivanja učinkovitosti cjepiva pokazali su da je srednja razina anti-spike IgG od 139 306 AU/mL i titar protutijela za neutralizaciju pseudovirusa od 982 IC50 (140 IU/mL prema međunarodnom standardu SZO 20/136) bilo je povezano s 90-postotnom učinkovitošću cjepiva.13 Korištenjem istih testova, geometrijska sredina koncentracija antitijela za cjepiva s adenovirusnim vektorom u ovoj studiji bila je 2·4-puta više od korelacije učinkovitosti cjepiva od 90 posto, a mRNA cjepivo je imalo geometrijsku sredinu 4·8-puta višu od korelacije od 90 posto, što sugerira da bi koncentracije protutijela u tim skupinama bile povezane s vrlo visokom zaštitom od simptomatske infekcije s varijante koje kruže prije veljače 2021.
Nakon docjepljivanja, skupina CoronaVac imala je geometrijsku sredinu titra koja je odgovarala korelaciji učinkovitosti cjepiva od 80 posto, koristeći vrijednosti Feng-a i njegovih kolega.13 Imunološki odgovori nisu uvijek viši s heterolognim dopunama, što naglašava važnost generiranja primarnih podataka kao što je prikazano ovdje. Homologno pojačanje s drugom ili trećom dozom BNT162b2 proizvelo je veće odgovore protutijela nego heterologno pojačanje s adenovirusnim vektorskim cjepivom (ChAdOx1 nCoV-19 ili Ad26.COV2-S), proteinskim cjepivom s adjuvansom (NVX) -CoV2373, Novavax), ili heterologno mRNA cjepivo (CVnCov, CureVac).11,14
WHO nije preporučio široku upotrebu booster doza cjepiva protiv COVID-19 zbog stalne nejednakosti u distribuciji prvih doza cjepiva u mnogim dijelovima svijeta.15 Međutim, u svojoj privremenoj izjavi od 16. prosinca 2021., WHO savjetuje da se u zemljama koje razmatraju heterologne rasporede vektorska ili mRNA cjepiva mogu smatrati trećim dozama kod onih koji su primili inaktivirana cjepiva za početne doze.16
Naše istraživanje pokazuje da će bilo koje od četiri testirana cjepiva proizvesti snažno jačanje imuniteta kao treća doza nakon dvije doze CoronaVac-a; međutim, heterologno pojačanje dalo je značajno bolji odgovor u ovoj studiji. Ovo bi otkriće moglo biti posebno relevantno za stariju odraslu populaciju. Još nije jasno koliko dugo će imunitet trajati nakon treće doze, a praćenje nakon 6 mjeseci u ovoj studiji omogućit će usporedbu slabljenja antitijela u četiri testirana cjepiva. Najniža reaktogenost zabilježena je nakon pojačanja CoronaVac-om, a veći stupanj reaktogenosti uočen kod heterolognog pojačanja u našoj studiji odražava slične nalaze iz drugih randomiziranih ispitivanja kao što je studija Com COV, koja je uspoređivala homologno i heterologno pojačanje s ChAdOx1 nCoV-19 i BNT162b2 i utvrdio veću reaktogenost s heterolognim rasporedima.17
Slično tome, studija COV-BOOST trećih doza sedam različitih cjepiva pokazala je veću reaktogenost u nekim heterolognim rasporedima: mRNA-1273 nakon dvije doze ChAdOx1 nCoV-19 ili dvije doze BNT162b2; i ChAdOx1 nCoV-19 ili Ad26. COV2-S nakon dvije doze BNT162b2.11 Postoje neka ograničenja ove studije. Studija je bila jednostruko slijepa za sudionike do njihovog posjeta 28. dana kako bi se osiguralo da bilježenje reakcija na cjepivo nije bilo pod utjecajem znanja o primljenom proizvodu, ali je osoblje studije bilo svjesno raspodjele cjepiva. Međutim, glavni ishod bila su laboratorijska mjerenja vrijednosti antitijela, a laboratorijsko osoblje ostalo je maskirano.
Ova je studija provedena samo u Brazilu i stoga nije poznato hoće li se ovi nalazi prenijeti na druge populacije, iako su dva geografski različita mjesta korištena u etnički raznolikoj populaciji. Iako se nisu mogla testirati sva dostupna cjepiva, procijenjen je niz platformi, uključujući inaktivirana cjepiva, virusne vektore i mRNA, koji predstavljaju proizvode koji su najrasprostranjeniji u populacijama u kojima su korištena inaktivirana cjepiva.
Predstavljamo podatke o antitijelima samo zato što mononuklearne stanice periferne krvi, za upotrebu u testovima T stanica, nisu prikupljene u ovoj studiji, pa nije moguće nagađati o relativnim vrijednostima različitih rasporeda u induciranju stanične imunosti. U prethodnoj studiji, nakon dvije doze ChAdOx1 nCoV-19 ili dvije doze BNT162b2, odgovori T stanica bili su inducirani heterolognim režimima poticanja, ali inaktivirano cjepivo (Valneva) nije izazvalo odgovore T stanica kada se koristilo za poticanje mRNA ili virusnih vektorskih cjepiva.11 Zaključno, ova studija pokazuje da je upotreba sva četiri cjepiva kao treće doze sigurna i daje snažan imunološki odgovor koji je snažniji nego kada se koristi heterologno cjepivo.
RHH-001 studijski tim
Brazil T Muniz Martins, CL Martins Medrado, LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador); UK M Bittaye, D Woods, S Davies, H Smith, M Ulaszewska, H Sanders, R Mabette (Jenner Institute, Nuffield Department of Medicine, Sveučilište Oxford, Oxford); S. Vernon, Z. Valliji, G. Mead, C. Tejpal, J. Park, A. Beveridge, A. Eldawi, S. Felle (Oxfordska grupa za cjepiva, Odjel za pedijatriju, Sveučilište u Oxfordu, Oxford).
Suradnici
SACC i AJP konceptualizirali su studiju; PA, LW, AVAM, SACC, AJP, TL i MV osigurali nadzor; ARS, MV, SNFdG, MMdN, MIdMP, IGSG, NS, MMF, RndAM, ISQO, BSdFS i MF kurirali su podatke; TL i SB su radili laboratorijske vježbe; MV i LC su napravili statističku analizu; SACC stekao sredstva; MV je napisao izvorni nacrt; a SACC, RC, AJP i TL napisali su, pregledali i uredili. Svi su autori kritički pregledali i odobrili konačnu verziju. Svi autori potvrđuju da su imali potpuni pristup svim podacima u studiji i prihvaćaju odgovornost predaje za objavu.
Izjava o interesima
AJP je predsjedatelj Zajedničkog odbora za cijepljenje i imunizaciju britanskog Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi, ali ne sudjeluje u savjetovanju o politici cjepiva protiv koronavirusa i član je Strateške savjetodavne skupine stručnjaka WHO-a. AJP je viši istraživač Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja. TL je naveden kao izumitelj u patentnoj prijavi koja pokriva ChAdOx1 nCoV-19. Sveučilište Oxford sklopilo je partnerstvo s AstraZenecom za daljnji razvoj ChAdOx1 nCoV-19. Svi ostali autori izjavljuju da nema suprotstavljenih interesa.
Dijeljenje podataka
Podaci su navedeni kao CSV datoteka u dodatnom materijalu.
Priznanja
Studiju je financiralo Ministarstvo zdravstva Brazila, a sponzorirao Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Etičko odobrenje dalo je Nacionalno etičko povjerenstvo, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. Istraživači zahvaljuju na potpori AstraZenece u naturi za serološke testove predstavljene u ovom rukopisu. TL je dobio potporu Kineske akademije medicinskih znanosti, Inovacijski fond za medicinske znanosti, Kina (2018-I2M-2-002). Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi i interpretaciji podataka; u pisanju izvješća; ili u odluci o predaji rada za objavu. Stavovi izraženi u ovoj publikaciji su stavovi autora, a ne nužno stavovi NIHR-a ili Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi UK-a.
Reference
1 Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al. Učinkovitost i sigurnost inaktiviranog SARS-CoV-2 cjepiva s cijelim virionom (CoronaVac): privremeni rezultati dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3 u Turskoj. Lancet 2021; 398: 213–22.
2 Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, et al. Učinkovitost i sigurnost inaktiviranog cjepiva protiv COVID{1}} kod zdravstvenih radnika u Brazilu: studija PROFISCOV. SSRN 2021.; objavljeno online 14. travnja.
3 Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Učinkovitost inaktiviranog SARS-CoV-2 cjepiva u Čileu. N Engl J Med 2021; 385: 875–84.
4 Ranzani OT, Hitchings MDT, Dorion M, et al. Učinkovitost cjepiva CoronaVac kod starijih odraslih osoba tijekom epidemije COVID-a povezane s gama varijantom-19 u Brazilu: studija slučaja-kontrola s negativnim testom.
5 Li M, Yang J, Wang L, et al. Doza docjepljivanja je imunogena i bit će potrebna za starije odrasle osobe koje su završile dvije doze cijepljenja CoronaVacom: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 1/2. medRxiv 2021; objavljeno online 8. kolovoza.
6 Pan H, Wu Q, Zeng G, et al. Imunogenost i sigurnost treće doze, te imunološka postojanost cjepiva CoronaVac u zdravih odraslih osoba u dobi od 18-59 godina: privremeni rezultati dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 2. medRxiv 2021; objavljeno online 25. srpnja.
7 Li J, Hou L, Guo X, et al. Heterologna prima-boost imunizacija s CoronaVac i Convidecia. medRxiv 2021; objavljeno online 6. rujna.
8 Kanokudom S, Assawakosri S, Suntronwong N, et al. Sigurnost i imunogenost treće doze docjepljivanja s inaktiviranim cjepivima, virusnim vektorom i mRNA COVID-19 cjepivima u potpuno imuniziranih zdravih odraslih osoba inaktiviranim cjepivom. medRxiv 2021; objavljeno online 5. prosinca.
9 Spencer AJ, McKay PF, Belij-Rammerstorfer S, et al. Heterologni režimi cijepljenja sa samopojačavajućim RNK i adenovirusnim COVID cjepivima izazivaju snažne imunološke odgovore kod miševa. Nat Commun 2021; 12: 2893.
10 Zhang J, He Q, An C, et al. Pojačavanje heterolognim cjepivima učinkovito poboljšava zaštitne imunološke odgovore inaktiviranog SARS-CoV-2 cjepiva. Emerg Microbes Infect 2021; 10: 1598–608.
11 Munro AP, Janani L, Cornelius V, et al. Sigurnost i imunogenost sedam cjepiva protiv COVID-19 kao treće doze (booster) nakon dvije doze ChAdOx1 nCov-19 ili BNT162b2 u Ujedinjenom Kraljevstvu (COV-BOOST): slijepo, multicentrično, randomizirano, kontrolirano, faza 2 ispitivanja. Lancet 2021; 398: 2258–76.
12 Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, et al. Imunogenost heterolognog docjepljivača BNT162b2 u potpuno cijepljenih osoba s CoronaVacom protiv SARS-CoV-2 varijanti delta i omikron: iskustvo Dominikanske Republike. medRxiv 2021; objavljeno online 29. prosinca.
13 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Korelati zaštite od simptomatske i asimptomatske SARS-CoV-2 infekcije. Nat Med 2021; 27: 2032–40.
14 Liu X, Shaw RH, Stuart ASV, et al. Sigurnost i imunogenost heterolognih u odnosu na homologne rasporede prima-boost cjepiva s adenovirusnim vektorom i mRNA COVID-19 cjepivom (Com-COV): jedno slijepo, randomizirano ispitivanje neinferiornosti. Lancet 2021; 398: 856–69.
15 Svjetska zdravstvena organizacija. Privremena izjava o dozama cijepljenja za COVID-19 cijepljenje. Ažuriranje 2021; 4: 2021.
16 TKO. Privremene preporuke za heterologne rasporede cijepljenja protiv COVID-19: privremene smjernice. 16. prosinca 2021. Ženeva: Svjetska zdravstvena organizacija, 2021.
17 Shaw RH, Stuart A, Greenland M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Heterologno prvo pojačano cijepljenje protiv COVID-19: početni podaci o reaktogenosti. Lancet 2021; 397: 2043–46.
