Glukozom i ne-glukozom izazvana mitohondrijska disfunkcija kod dijabetičke bolesti bubrega

Sažetak:Mitohondrijska disfunkcijaigra važnu ulogu u patogenezi i progresijidijabetička bolest bubrega(DKD). U ovom pregledu raspravljat ćemo o disfunkciji mitohondrija uočenoj upretklinički modeli DKDkao i u kliničkoj DKD s fokusom naoksidativne fosforilacije(OXPHOS), mitohondrijskireaktivne vrste kisika(mtROS), biogeneza, fisija i fuzija, mitofagija i urinarni mitohondrijski biomarkeri. Raspravljat će se o disfunkciji mitohondrija izazvanoj glukozom i onoj koja nije izazvana glukozom. Što se tiče mitohondrijske disfunkcije izazvane glukozom, dolazi do energetskog pomaka s OXPHOS-a na aerobnu glikolizu, koji se naziva Warburgov učinak, a rezultirajući toksični intermedijeri metabolizma glukoze doprinoseOzljeda uzrokovana DKD-om. U smislu mitohondrijske disfunkcije koja nije izazvana glukozom, pregledat ćemo uloge lipotoksičnosti, hipoksije i vazoaktivnih putova, uključujući endotelin-1 (Edn1)/Edn1 receptor tip A signalnih putova. Iako relativni doprinos svakog od ovih putova DKD-u ostaje nejasan, cilj ovog pregleda je istaknuti složenostmitohondrijska disfunkcijau DKD-u i raspraviti kako bi nam markeri mitohondrijske disfunkcije mogli pomoći u stratificiranjupacijenata s rizikom od DKD. 

Ključne riječi: dijabetička bolest bubrega; mitohondrijska disfunkcija;mitohondrijske reaktivne vrste kisika; Warburg efekt

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

1. Uvod

Broj oboljelih od šećerne bolesti je u porastu, adijabetička bolest bubrega(DKD) je važan uzrokdijabetička mikrovaskularnakomplikacija koje predstavljaju neovisni čimbenik rizika za smrtnost i kardiovaskularne događaje [1].

Bubreg je jedan od energetski najzahtjevnijih organa i, nakon srca, ima drugu najveću ekspresiju proteina uključenih u funkciju mitohondrija i potrošnju kisika [2,3]. Bubrezima je potrebna energija uglavnom za reapsorpciju otopljenih tvari, među ostalim zadacima uključujući uklanjanje otpadnih tvari, održavanje ravnoteže elektrolita i tekućine te acidobaznu homeostazu [4]. Stvaranje ionskog gradijenta kroz plazma membranu pomoću Na+/K+ -ATPaze bitno je za reapsorpciju otopljene tvari. Stoga se pretpostavlja da mitohondrijska disfunkcija igra središnju ulogu u patogenezi i napredovanju bolesti bubrega, uključujući DKD [5-7].

Budući da svaka komponenta nefrona ima različitu ulogu i različite energetske potrebe, uzroci i fenotipovi mitohondrijske disfunkcije mogu se razlikovati među tipovima stanica u bubregu. U ovom pregledu raspravljat ćemo o putevima mitohondrijske disfunkcije povezanima s glukozom i nepovezanim koji doprinose DKD-u u smislu kategorija kao i uzroka.

2. Mitohondrijska disfunkcija u DKD

Zbog kritične uloge mitohondrija kao elektrane stanica, mitohondrijska disfunkcija tradicionalno se odnosila na promjenu u proizvodnji adenozin trifosfata (ATP) oksidativnom fosforilacijom (OXPHOS). Međutim, kako se naše razumijevanje različitih uloga mitohondrija proširilo, mitohondrijska disfunkcija sada uključuje sve abnormalne biološke procese u mitohondrijima [7]. U ovom odjeljku raspravljat ćemo o različitim kategorijama mitohondrijske disfunkcije koja se javlja kod DKD-a i raspravljati o njihovoj potencijalnoj uzročnoj ulozi (Slika 1).

Slika 1. Mitohondrijska disfunkcija u DKD-u. Kontroverzno je je li razina mitohondrijskog ROS-a povećana ili smanjena i može varirati ovisno o stadiju DKD-a. OXPHOS, mitofagija i biogeneza općenito su smanjeni. Povećana fisija i smanjena fuzija uzrokuju fragmentaciju mitohondrija. OXPHOS: oksidativna fosforilacija, ROS: reaktivne vrste kisika, f: povećano.: smanjeno.

2.1. Mitohondrijska oksidativna fosforilacija (OXPHOS)

Kao elektrana stanica, središnja uloga mitohondrija je proizvodnja adenozin trifosfata (ATP). Metaboliti iz glukoze, lipida i aminokiselina transportiraju se u matriks mitohondrija, služeći kao supstrati ciklusa trikarboksilne kiseline (ICA) NADH i FADH2 se generiraju zajedno s reakcijskim dovodom elektrona u Komplekse I i Il transportnog lanca elektrona (ETC) . Dok se elektroni prenose kroz, H+ ioni se pumpaju u međumembranski prostor. Kompleks V ili ATP sintaza koristi ovaj protonski gradijent za stvaranje ATP-a (Slika 2). Indeksi aktivnosti i sposobnosti OXPHOS-a uključuju brzinu potrošnje kisika (OCR), proizvodnju ATP-a, membranski potencijal i procjenu svakog kompleksa (aktivnost, formiranje). Općenito, uočeno je da je OCR u korteksu bubrega povećan u ranoj DKD, nakon čega slijedi smanjenje kako DKD napreduje, dok je u glomerulima i podocitima OCR smanjen i u ranoj i u kasnoj fazi bolesti [5]. Iako postoje neke razlike između produkcije studija i kompleksne aktivnosti, pokazalo se da su smanjene barem u kasnoj fazi DKD-a (8,9]. Doprinos smanjene aktivacije OXPHOS-a DKD-u može se zaključiti iz opažanja da su neke genetske mutacije u OXPHOS-u , kao što su jednonukleotidni polimorfizmi (SNP) u koenzimu 05 (CO05) i citokrom oksidazi (COX6A1), povezani su s DKD kod ljudi (101. CO05 kodira metiltransferazu koja se nalazi u matrici mitohondrija, a COX6A1 kodira podjedinicu citokroma c, koja je dio ENC-a.

Slika 2. Lanac prijenosa elektrona (ETC) u unutarnjoj membrani mitohondrija. NADH i FADH2 iz TCA ciklusa doniraju elektrone kompleksima I i II. Kako se elektroni prenose kroz ETC, stvara se protonski gradijent, koji Kompleks V ili ATP sintaza povezuje sa sintezom ATP-a. Curenje elektrona iz ETC-a uzrokuje proizvodnju ROS-a. ADP, adenozin difosfat; ATP, adenozin trifosfat; Cyt C, citokromski kompleks; ROS, reaktivne vrste kisika; UQ, ubikinon; TCA ciklus, ciklus trikarboksilnih kiselina.

2.2. Mitohondrijske reaktivne vrste kisika (mtROS)

Otkako su Brownlee i suradnici 2000. predložili da su mitohondrijske reaktivne kisikove vrste (mtROS) izazvane hiperglikemijom objedinjujući mehanizam mikrovaskularnih komplikacija dijabetesa 2000. godine, ova je paradigma prevladala [11,12]. Nedavno su izvor ROS-a u DKD-u i patogenetska uloga ROS-a postali kontroverzni [13,14]. Iako može postojati konsenzus da je oštećenje izazvano ROS-om povećano kod DKD-a, postoje proturječne studije u vezi s promjenom proizvodnje mtROS-a, što se može pripisati različitim metodama koje se koriste za otkrivanje mtROS-a ili različitim modelima ili vremenskim točkama DKD-a. U živim i fiksiranim db/db mišjim bubrezima primijećen je povećan mitohondrijski ROS korištenjem zelene fluorescentne proteinske sonde koja je lokalizirana na mitohondrijskom matriksu osjetljiva na redukciju–oksidaciju [15]. Nasuprot tome, u C57BL/6J miševa kojima je ubrizgan streptozotocin (STZ) i Ins2- Akita miševa (DBA/B6 F1 miševi), opažen je smanjen mitohondrijski superoksid nakon sistemske primjene dihidroetidija (DHE) u živim i fiksiranim bubrezima [16]. Posljednja studija ne isključuje proizvodnju ROS-a u drugim odjeljcima stanica, uključujući endoplazmatski retikulum (ER) ili enzimske sustave kao što je nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaza (Nox). Značajno je da je obnova mitohondrijske biogeneze i aktivnosti OX PHOS aktivacijom protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom (AMPK) povećala mtROS i poboljšala fenotip DKD-a, argumentirajući protiv uloge mtROS-a u poticanju DKD-a.

ROS ne igra isključivo štetnu ulogu u staničnoj biologiji. Mitohondrijska hormeza je koncept prema kojem blago pojačani mitohondrijski superoksid na početku može smanjiti osjetljivost na ozbiljniji stanični stres [13]. ROS također igra ključnu ulogu u određenim staničnim signalnim putovima, što zahtijeva daljnje razjašnjenje zamršenih karakteristika ROS-a.

2.3. Biogeneza

Stanice se nose s povećanom potražnjom za energijom povećanjem mitohondrijske biogeneze, u kojoj funkcionalni mitohondriji nastaju dupliciranjem mitohondrijske DNA (mtDNA) i naknadnom binarnom fisijom. Koaktivator 1 receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PGC1) igra središnju ulogu u biogenezi mitohondrija [17]. PGC1 je transkripcijski regulator mitohondrijskih metaboličkih putova kao što su oksidativna fosforilacija (OXPHOS), TCA ciklus i metabolizam masnih kiselina. Receptori aktivirani proliferatorom PGC1 peroksisoma (PPAR) i receptori povezani s estrogenom (ERR) također mogu poslužiti kao koaktivator PGC1. PGC1 se dimerizira s transkripcijskim koaktivatorima kako bi regulirao transkripciju gena nizvodno, a ti partneri uključuju ciklički AMP-odzivni element-vezujući protein (CREB), nuklearne respiratorne faktore 1 i 2 (NRF1 i NRF2) i aktivirane PPAR-ove i ERR-ove [4]. Putevi za osjet hranjivih tvari poput mehaničkog cilja rapamicina (mTOR), AMPK, sirtuina, cikličkog AMP (cAMP) i cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) reguliraju PGC1 izravno ili neizravno.

U DKD-u, iako postoji određeno odstupanje između studija vjerojatno zbog analize u različitim stadijima bolesti, smatra se da je aktivnost PGC1 povećana u ranoj fazi dijabetesa, kao što je prikazano na 8-tjednu starih db/db miševa, praćeno smanjenjem aktivnosti u kasnijim fazama, kao što je pokazano kod pacijenata prije transplantacije i miševa 24 tjedna nakon indukcije dijabetesa injekcijom STZ [8,16,18,19]. Taurinom pojačano regulirani gen 1 (Tug1), dugi nekodirajući gen, opisan je kao regulator PGC1 u podocitima u DKD [20]. Pokazalo se da se Tug1 veže na element uzvodno od Ppargc1a i stupa u interakciju s PGC1 koji se veže na vlastiti promotor, posljedično pojačavajući aktivnost promotora Ppargc1a.

2.4. Mitohondrijska fisija i fuzija

Mitohondriji su dinamične organele koje prolaze kroz strogo kontrolirane procese fisije i fuzije. Mitohondrijska fisija je posredovana proteinom sličnim dinaminu (DRP1) i njegovim receptorima kao što su faktor fisije 1 (FIS1), faktor mitohondrijske fisije (MFF) i proteini mitohondrijske dinamike od 49 i 51 kDa (MID49 i MID51). Fuzija mitohondrija posredovana je dugim izoformama proteina optičke atrofije 1 (OPA1), koji igra ulogu u fuziji unutarnje mitohondrijske membrane, i mitofuzina (MFN1 i MFN2) koji igraju ulogu u fuziji vanjske mitohondrijske membrane [5,6].

Iako je povećanje faktora mitohondrijske fisije i fuzije kao što su dugi izoformi OPA1, MFN1, MFN2 i MFF primijećeno u ranom DKD-u, mitohondriji su bili dosljedno fragmentirani tijekom ranih i kasnih stadija u štakora kojima je ubrizgan STZ [8]. Biopsije ljudskih bubrega pacijenata s DKD također su pokazale fragmentirane mitohondrije u podocitima i proksimalnim tubularnim stanicama [21,22]. U skladu s povećanom fisijom i smanjenom fuzijom, ekspresija Drp1 i FIS1 je povećana, dok se ekspresija MFN2 pokazala smanjenom u tubulima u potonjoj studiji.

2.5. Mitofagija

Autofagija je put koji razgrađuje i reciklira oštećene organele i makromolekule, a selektivna autofagija mitohondrija naziva se mitofagija. Mitofagija ima ključnu ulogu u održavanju kvalitete mitohondrija uklanjanjem oštećenih mitohondrija. Mitofagija može biti posredovana pretpostavljenom kinazom 1 (PINK1)/parkinom izazvanom homologom fosfataze i tenzina i drugim proteinima vanjske mitohondrijske membrane kao što su BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interakcija proteina 3 (BNIP3) i NIP{{10 }}poput proteina X (NIX), ili proteina 1 koji sadrži domenu mitofagijskog receptora FUN14 (FUNDC1).

PINK1 i putevi posredovani parkinom opsežnije su istraženi od ostalih [23]. PINK1 ima domenu Ser/Thr kinaze i pronađen je umetnut iu unutarnju i u vanjsku mitohondrijsku membranu. U zdravim mitohondrijima PINK1 se cijepa na dvije točke pomoću mitohondrijskih proteaza, što dovodi do njegove disocijacije od mitohondrijske membrane i razgradnje sustavom ubikvitin-proteasom. U depolariziranim mitohondrijima PINK1 izbjegava cijepanje i stabilno se nalazi u vanjskoj membrani. Nakon toga PINK1 homodimerizira i autofosforilira kako bi regrutirao E3 ubikvitin ligazu parkin i ubikvitin, usmjeravajući mitohondrije na mitofagijski put. U putu neovisnom o ubikvitinu, proteini vanjske mitohondrijske membrane kao što su BNIP3, NIX ili FUNDC1 regrutiraju protein 1A/1B laki lanac 3 (LC3) povezan s mikrotubulama i induciraju mitofagiju pod određenim podražajima uključujući hipoksiju [24,25]. Kardiolipin, koji se nalazi u unutarnjoj membrani mitohondrija u normalnim uvjetima, eksternalizira se određenim podražajima i detektira ga LC3, olakšavajući zahvaćanje mitohondrija autofagosomima [26]. P62 je marker autofagijskog tereta, a njegovo nakupljanje može ukazivati ​​na stagnaciju u razgradnji putem autofagijskog toka. Općenito, razine bazalne mitofagije podocita su visoke, što se može pripisati njihovim terminalno diferenciranim karakteristikama. Nasuprot tome, u tubularnim stanicama razina mitofagije je niska na početku, ali može biti inducirana kao posljedica stresa.

Mitofagija je potisnuta kod DKD-a, što je dokazano niskim razinama ekspresije PINK1/parkina u podocitima miševa s dijabetesom izazvanim STZ-om i povećanim razinama ekspresije p62 u tubularnim stanicama iz biopsije dobivene od pacijenata s DKD-om [27-29]. Protein koji djeluje na tioredoksin (TXNIP) bio je uključen u suzbijanje tubularne autofagije i mitofagije inducirane visokom glukozom [27]. Također se pokazalo da visoka razina glukoze inhibira transkripcijsku aktivnost klase O1 (FoxO1) putem fosforilacije pomoću Akt (protein kinaze B), što dovodi do regulacije PINK1 [29]. Zaštitni učinak mitokinona na DKD djelomično se pripisuje obnavljanju ekspresije proteina PINK1 i parkina u tubularnim stanicama putem aktivacije NRF2 [30].

2.6. Urinarni mitohondrijski biomarker

Važno je otkriti DKD u ranom stadiju bolesti na pouzdan način, po mogućnosti prije nego što mikroalbuminurija ili smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) postanu evidentni, kako bi se spriječilo daljnje napredovanje do završnog stadija bolesti bubrega. Budući da se smatra da mitohondrijska disfunkcija prethodi očitim histološkim promjenama u DKD-u, biomarkeri mitohondrijske disfunkcije nedavno su intenzivno istraženi. Iako su te studije istraživale pacijente s utvrđenim DKD-om, mogu biti korisne za identifikaciju biomarkera kod pacijenata s DKD-om. Studija metabolita u urinu otkrila je globalnu supresiju mitohondrijske respiracije u bolesnika s DKD-om u usporedbi s kontrolnim osobama bez DKD-a [19]. U skladu s idejom da se mtDNA oslobađa iz oštećenih tubularnih stanica, ista je studija pokazala povećanu mtDNA u urinu. Iako je urinarna mtDNA imala skromnu, ali značajnu inverznu korelaciju s intrarenalnom mtDNA i eGFR na početku, pronađena je pozitivna korelacija s intersticijalnom fibrozom. Urinarna mtDNA ili mtDNA uzoraka biopsije nije značajno korelirala s padom eGFR u 24 mjeseca praćenja [31]. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo mogu li se mitohondrijski biomarkeri klinički koristiti

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop