Mjerenje uloge i utjecaja interakcija lijekova i prenamjene u neurodegenerativnim poremećajima, 6. dio

6.5.1.1. Lijekovi protiv dijabetesa.

Sve je više dokaza koji upućuju na povezanost između dijabetes melitusa tipa 2 i razvoja PD-a. Obje su bolesti povezane s dobi i imaju slične patološke mehanizme.

Dijabetes je česta kronična bolest. Ako se šećer u krvi ne liječi i ne kontrolira na vrijeme, može imati ozbiljne posljedice na ljudsko tijelo. Osim što uzrokuje razne komplikacije, šećerna bolest može nepovoljno utjecati i na pamćenje. No, znanstvenim i učinkovitim metodama možemo poboljšati i pamćenje dijabetičara, čime poboljšavamo kvalitetu života bolesnika.

Nakon što se kod dijabetičara otkrije gubitak pamćenja, prvi korak je hitno potražiti liječničku pomoć i podvrgnuti se potrebnim pretragama i tretmanima. Kontrola šećera u krvi je preduvjet i najvažniji korak. Stalnim mjerenjem šećera u krvi, razumijevanjem stanja šećera u krvi i formuliranjem razumnog plana prehrane i plana vježbanja, možete učinkovito kontrolirati razinu šećera u krvi. Na temelju toga može se spriječiti ili smanjiti utjecaj dijabetesa na pamćenje.

Osim toga, umjerena mentalna tjelovježba također može učinkovito poboljšati pamćenje dijabetičara. Na primjer, možete igrati neke igre za vježbanje pamćenja kako biste poboljšali svoje kognitivne sposobnosti i pamćenje vježbanjem mozga. U isto vrijeme možete više čitati, gledati filmove itd. kako biste proširili svoje znanje i horizonte, promičući tako razvoj mozga i poboljšavajući pamćenje.

Važne su i dobre životne navike. Održavanje dovoljnog sna i smanjenje štetnih navika kao što su pušenje i zlouporaba alkohola mogu učinkovito smanjiti utjecaj dijabetesa na pamćenje. U svakodnevnom životu možete koristiti neke jednostavne i jednostavne metode za pomoć pamćenju, kao što je pravljenje bilješki, korištenje bilješki itd. To može pomoći u ublažavanju problema s pamćenjem i poboljšanju životne učinkovitosti.

Ukratko, iako dijabetes može imati negativne učinke na pamćenje, ipak možemo odgoditi pad pamćenja kontrolom šećera u krvi, mentalnim vježbama i dobrim životnim navikama. Dijabetes nije terminalna bolest. Sve dok ga shvaćamo ozbiljno, aktivno ga liječimo i vodimo razumnu brigu, možemo prevladati probleme s pamćenjem i živjeti zdravo i sretno. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znajte dodatke za jačanje pamćenja

Inzulinska rezistencija temeljni je uzrok razvoja dijabetesa tipa 2 (Athauda i Foltynie, 2016.). Receptori za inzulin prisutni su u različitim dijelovima tjelesnih stanica uključujući određene dijelove mozga kao što su hipokampus, bazalni ganglij i substantia nigra (Unger et al., 1991.).

Različite studije su pokazale da inzulin igra važnu ulogu u regulaciji preživljavanja i rasta neurona, dopaminergičkom prijenosu i održavanju sinapsi (Gerozissis, 2003.).

Različite istraživačke studije uočile su vezu između razvoja PD-a i gubitka inzulinske signalizacije (Foltynie i Athauda, ​​2020.). Ovi klinički nalazi koji pokazuju ulogu inzulina u patofiziologiji PD-a upućuju na upotrebu antidijabetika kao prenamijenjenog lijeka za liječenje PD-a uz pomoć vraćanja izgubljene inzulinske signalizacije.

Objavljene su različite studije temeljene na dokazima o prenamjeni različitih antidijabetičkih lijekova za liječenje PD-a uključujući metformin, tiazolidindione, inzulin, agoniste peptida-1 sličnog glukagonu, inhibitore dipeptidil peptidaze 4, eksenatid, itd. Patil et al. proučavali su učinak metformina na 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridinom (MPTP) induciran model PD miševa.

Davali su metformin 500 mg/kg oralno miševima tijekom 21 dana. Rezultati istraživanja pokazuju snažan neuroprotektivni učinak metformina. Ovaj neuroprotektivni učinak dokazan je smanjenjem oksidativnog stresa uz održavanje dopaminergičkih neurona pozitivnih na tirozin hidroksilazu (TH).

Nakon liječenja metforminom, došlo je do povećanja lokomotorne i mišićne aktivnosti kod MPTP-induciranih parkinsonskih miševa. Metformin je također pokazao značajan porast neurotrofnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF) koji je odgovoran za neurotrofni učinak metformina (Patil et al., 2014).

Druga studija s metforminom Luet sur. promatrali su neuroprotektivni učinak metformina na MPTP-induciranom parkinsonskom mišjem modelu sprječavanjem smrti dopaminergičkih neurona. U ovoj studiji, metformin je davan miševima u dozi od 5 mg/mL s vodom za piće tijekom 3 tjedna.

Uočeno je da metformin poboljšava motoričko oštećenje zajedno s povećanjem razine dopamina u striatumu MPTP-induciranih Parkinsonovih miševa. Metformin je pokazao značajno poboljšanje TH pozitivnih neurona u značajnom nigrapars compact MPTP-induciranom parkinsonovom mišu. Ovi rezultati otkrili su zaštitni učinak metformina sprječavanjem dopaminergičke degeneracije neurona.

Metformin je također smanjio (47,3%) razine -Synucleinpozitivnih neuronskih stanica koje djeluju kao kritični parametar za razvoj PD-a (Lu et al., 2016.). Trenutno, Paulel et al. objavio detaljan pregled o ulozi metformina u PB.

Oni su također osigurali različite tekuće pretkliničke i kliničke studije metformina za liječenje PD-a. Uočeno je da metformin uključuje smanjenje fosforilacije i agregacije -sinukleina, slabljenje oksidativnog stresa, prevenciju mitohondrijske disfunkcije, modulaciju autofagije aktivacijom AMP-kinaze (AMPK) zajedno sa smanjenjem neurodegeneracije i neuroupale (Foltynie i Athauda, ​​2020.). ).

Kliničke studije provedene su u tajvanskoj populaciji za procjenu učinka metformina zajedno sa sulfonilurejama na rizik od PD-a u bolesnika s dijabetes melitusom tipa -2. Rezultati studije su pokazali da metformin može smanjiti rizik od PD-a u tajvanskih bolesnika s dijabetesom tipa -2 u usporedbi s liječenjem sulfonilurejama (Wahlqvist et al., 2012.).

Ove objavljene studije pokazuju potencijal metformina kao neuroprotektivnog sredstva u liječenju PD-a. Uočeno je iz raznih studija da su tiazolidindioni (TZD) kao što su pioglitazon, rosiglitazon koji su aktivatori peroksisomskog proliferator-aktiviranog receptora (PPAR-) pokazali neuroprotektivne učinke u različitim ND-ovima kao što su AD (Landreth i sur., 2008), cerebralna ishemija (White i Murphy, 2010) i PD (Wang i sur., 2017).

Spojevi TZD prvenstveno djeluju na PPAR-receptore koji se uglavnom nalaze u masnom tkivu i uključeni su u regulaciju glukoze uz metabolizam lipida (Hauner, 2002.).

Nedavna istraživanja pokazala su ekspresiju ovih receptora u astrocitima i neuronima (Warden et al., 2016.). Ovi receptori također igraju važnu ulogu u regulaciji upalnog odgovora i ekspresije gena povezanog s protuupalnim djelovanjem, zajedno s nižom regulacijom upalnih citokina djelovanjem na mikrogliju/makrofage (Villapol, 2018.).

Breidert i sur. procijenili su ulogu pioglitazona na MPTP-induciranu Parkinsonovu bolest na mišjem modelu. MPTP dovodi do gubitka pozitivnih neurona kod bolesnih miševa, ali je taj gubitak spriječen naknadnim tretmanom pioglitazonom u substanciji nigri. Životinje pijane MPTP-om pokazale su značajno smanjenje dopamina i njegovih metabolita, uključujući dihidroksifeniloctenu kiselinu (DOPAC) i homovanilinsku kiselinu (HVA) u striatumu u usporedbi s miševima liječenim pioglitazonom.

Miševi kojima je davan MPTP pokazali su povećanu aktivaciju mikroglije koja je bila nadopunjena antigenom makrofaga-1 (Mac-1) i inducibilnom dušikovom sintazom (iNOS) u substanciji nigra.

Nakon tretmana pioglitazonom, Mac-1 ekspresija bila je značajno smanjena (Breidert et al., 2002.). U drugom istraživanju Quinna i sur. primijetili su da je pioglitazon pokazao inhibitornu aktivnost na monoaminooksidazu-B (MAO-B) u MPTP mišjem modelu PD-a.

Nakon injekcije MPTP-a u miševa, došlo je do značajnog smanjenja strijatalnog dopamina, istovremenog smanjenja TH-imunoreaktivnosti zajedno s neurotoksičnim metabolitom 1-metil-4--piridinija (MPPþ). Porast koncentracije neurotoksičnog metabolita, MPPþ, bio je posljedica prekomjerne aktivacije MAO-B u striatumu.

Nakon primjene pioglitazona u dozi od 20 mg/kg, dva puta dnevno oralnim putem, pokazala se neuroprotekcija kod miševa intoksiciranih MPTP-om. Pioglitazon je rezultirao inhibicijom enzima MAO-B odgovornog za pretvorbu MPTP-a u njegov toksični metabolit MPPþ (Quinn et. al., 2008).

Za razliku od ovih pretkliničkih studija, multicentrična, dvostruko slijepa, randomizirana klinička ispitivanja faze-2 pokazala su nepovoljne ishode za pacijente liječene pioglitazonom s Parkinsonovom bolešću u dozi od 15 mg/kg i 45 mg/kg (Neurol, 2015.). Različite studije dokumentirali su kompromitirano signaliziranje inzulina u bolesnika s PD-om (Morris i sur., 2008.). Glavni čimbenik rizika povezan s razvojem PB-a je dob.

Normalno starenje također pokazuje smanjenje signalizacije perifernih inzulinskih receptora, ali u slučaju PD, utvrđeno je da je to smanjenje signalizacije inzulinskih receptora veće u usporedbi s normalnim starenjem. Prethodne studije su uočile smanjenje razine mRNA inzulinskih receptora u mozgu pretežno u korteksu, hipotalamusu i hipokampusu.

Fine i sur. proučavali su učinak intranazalnog humanog inzulina (Humulin) na 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) induciranu PD u modelu štakora. Otkrili su da je intranazalni inzulin smanjio motoričku disfunkciju izazvanu u 6-OHDA-induciranom modelu štakora u dozi od 3 IU (Fine et al., 2020.). Nedavno pilot, jednocentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje (NCT02064166) provedeno na maloj skupini pacijenata pokazalo je učinkovitost intranazalnog inzulina u liječenju PD-a.

Ispitanici su primali 40 IU intranazalnog humanog inzulina, Novolin R (Novo Nordisk, Danska) jednom dnevno tijekom četiri tjedna prije doručka uz pomoć uređaja Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Utvrđeno je da je primijenjena doza inzulina intranazalnim putem sigurna bez značajnih štetnih učinaka povezanih s ispitivanjem, također bez promjena u razinama glukoze u serumu i bez hipoglikemijskih događaja.

Pacijent koji je primao intranazalni inzulin pokazao je poboljšanje verbalne tečnosti u usporedbi s osnovnom i placebo skupinom. Došlo je do poboljšanja u ocjeni invaliditeta prema Hoehn i Yahr (HY) ocjeni koja je reprezentativna za težinu PB-a u smislu motoričke funkcionalnosti i izvedbe.

Utvrđeno je da je Unified Parkinson Disease Scale-Motor Score (UPDRS) smanjen za intranazalni inzulin u usporedbi s osnovnom vrijednošću. Također je utvrđeno da se intranazalni inzulin dobro podnosi i siguran (Novak i sur., 2019.).

Glukagonu sličan peptid -1 (GLP-1) je inkretinski hormon koji se izlučuje endogeno i koji je prvenstveno uključen u homeostazu glukoze, a također je uključen u aktivaciju sličnih puteva kao i inzulin (Drucker i Nauck, 2006.).

GLP-1 se prvenstveno izlučuje u L stanicama tankog crijeva, dok se mala količina izlučuje i iz živčanih završetaka staničnih tijela u jezgri solitarnog trakta i kaudalnog moždanog debla (Mortensen i sur., 2003.; Goke et al., 1995 €).GLP-1 djeluje preko GLP-1 receptora (GLP-1R) koji je 7-transmembranski receptor povezan s G-proteinom (GPCR) (Reimann i Gribble, 2016.).

Stanice gušterače pokazuju široku ekspresiju GLP-1R dok neuroni u mozgu pokazuju selektivnu ekspresiju GLP-1R, uglavnom u malom mozgu, frontalnom korteksu, hipokampusu, hipotalamusu, substancijanigri i talamusu zajedno s glijalnim stanicama i astrocitima (Alvarez et al., 2005; Trapp i Cork, 2015). Važna funkcija GLP-1 u mozgu je smanjenje oksidativnog stresa, stimuliranje rasta neurona kao i proliferacije uz inhibiciju apoptoze i modulaciju upalnih putova ( Holscher, 2012 € ).

Nizvodna signalizacija GLP-1 kroz njegov receptor uglavnom je odgovorna za stanično preživljavanje zajedno s inhibicijom proapoptotskih putova za koje je utvrđeno da su aktivirani u PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

Utvrđeno je da ovaj endogeno izlučeni GLP-1 aktivno cijepa i razgrađuje cirkulirajući enzim poznat kao dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) u neaktivni metabolitet koji ne pokazuje nikakvu aktivnost protiv GLP-1R (Deacon, 2004. ).Ova degradacija GLP-1 dovela je do otkrića analoga GLP-1koji je prirodni peptid nazvan eksendin-4 (Holz i Chepurny, 2003.).

Dobiveno je iz sline otrovnog guštera poznatog kao Gila čudovište (Heloderma suspectum) (Parkes et al., 2013). Utvrđeno je da je ovaj prirodni analog GLP-1 otporan na cirkulirajući DDP-IV. Od tada su razvijeni sintetski analozi koji se temelje na eksendinu-4, naime eksenatid, dulaglutid, liraglutid, liksisenatid i koji su licencirani za liječenje dijabetes melitusa tipa-2 (Nielsen, 2005.; Garber, 2012.). Kao što je ranije spomenuto, jedna od glavnih nezadovoljenih kliničkih potreba PD-a je nedostupnost terapijskih opcija koje modificiraju bolest.

Terapeutici koji modificiraju bolest nisu ništa drugo nego terapijske mogućnosti koje imaju potencijal smanjiti stopu neurodegeneracije ili su odgovorne za zaustavljanje procesa bolesti (Kalia et al., 2015.).

Utvrđeno je da su analozi GLP-1 kao što je eksenatid potencijalno terapeutsko sredstvo koje modificira bolest za liječenje PD-a (Lang i Espay, 2018.). Eksenatid je zajedno s drugim agonistima GLP-1 pokazao obećavajuću terapijsku učinkovitost protiv različitih životinjskih vrsta. modeli PD-a uključujući 6-OHDA i lipopolisaharid (LPS) (Li et al., 2009), 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) (Harkavyi i sur., 2008.), itd.

Ove studije su otkrile da je nakon primjene neurotoksina došlo do stalnog gubitka dopaminergičkih neurona što je dovelo do razvoja PD kod životinja. Ovo je dodatno potvrđeno bihevioralnim, rotarod testom, poltestom zajedno s provokacijskim testom apomorfina, itd. Obrat simptoma PD-a uočen je značajno nakon primjene GLP{0}}agonista.

Drugi analozi GLP-a-1koji su prethodno bili odobreni za dijabetes melitus tipa-2 također su proučavani za liječenje PD-a uključujući liraglutid, liksisenatid (Liu et al., 2015.) i semaglutid (Zhang et al. , 2018b) itd.

Ovi GLP-1 agonisti su u fazi kliničkih ispitivanja za liječenje PB-a. Eksenatid je završio fazu 2 randomiziranog, dvostruko slijepog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja (NCT01971242).

Ova studija je provedena na 62 nasumično raspoređena pacijenta, pri čemu su 32 pacijenta primala eksenatid (Bydureon) u dozi od 2 mg supkutano jednom tjedno, dok je 30 pacijenata dobilo placebo. Primarni ishod ove studije bila je razlika u motoričkoj podskali (3. dio) prema UnifiedPD skali ocjenjivanja društva poremećaja kretanja (MDS-UPDRS).

Utvrđeno je da se eksenatid dobro podnosi kod pacijenata s PB. Grupa pacijenata koji nisu uzimali lijekove i koji su primali eksenatid pokazala je poboljšanje MDS-UPDRS rezultata za 1.0 bod dok je placebo grupa pokazala pogoršanje MDS-UPDRS rezultata za 2,1 bod nakon 60 tjedana liječenja.

Osim rezultata MDS-UPDRS, nije bilo statistički značajnih razlika u ostalim parametrima između skupina liječenih eksenatidom i placebo skupina (Athauda et al., 2017.).

6.5.1.2. Sredstva za ciljanje željeza.

Različita izvješća sugeriraju da željezo dovodi do indukcije oksidacije dopamina što zauzvrat uzrokuje napredovanje PD-a zbog nakupljanja kinona izvedenih iz dopamina zajedno s reaktivnim hidroksilnim radikalima (Jiang i sur., 2013.; El-Ayaanet sur., 1997.).

Nakupljanje željeza u SNpc može prethoditi početku kliničkih simptoma PD-a. Ova akumulacija i taloženje uglavnom su povezani sa starenjem (Mochizuki i Yasuda, 2012). Tretmani čiji je cilj smanjenje sadržaja željeza obećavajući su pristupi za usporavanje napredovanja bolesti kod PB (Mounsey i Teismann, 2012).

Brojni su kemijski kelatori željeza, uključujući deferral (Jiang i sur., 2006), deferipron (Sun i sur., 2018), apomorfin (Stacy i Silver, 2008), hidroksikinolini (Mena i sur., 2015) koji su već odobreni za različita bolesna stanja te su također pokazale obećavajuće terapijske mogućnosti za PB (Jiang i sur., 2006.; Kaur i sur., 2003.; Moreau i sur., 2018.).

Randomizirano dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje deferiprona u bolesnika s PD-om procijenilo je sigurnost lijeka, promjene u sadržaju željeza u mozgu uz pomoć magnetske rezonancije (MRI) i klinički status PD-a u odnosu na UPDRS rezultate. Rezultati studije pokazali su da je deferipron siguran i da može smanjiti sadržaj željeza u određenim regijama mozga (Martin-Bastida et al., 2017.).

Kelacija željeza povezana je s nekoliko neriješenih pitanja uključujući dozu lijeka, nedostatak specifičnog cilja uz odabir stadija bolesti za uključivanje pacijenta. Ostaje i pitanje učinkovitosti terapije kelacijom željeza na modifikaciju PB bolesti (Elkouzi i sur., 2019.).

6.5.1.3. Sredstva koja ciljaju put mitohondrijskog stresa.

Mitohondriji predstavljaju vitalnu organelu stanice koja igra važnu ulogu u energetskom metabolizmu zajedno s redoks homeostazom (Yin et al., 2014.). Zabilježeno je da je uključenost pretjerane degradacije mitohondrija u patofiziologiju sporadične kao i obiteljske PB (Twig i Shirihai, 2011.). Lijekovi koji ciljaju putove mitohondrijskog stresa obećavajuće su terapijske opcije u PD-u.

Inozin je purinski nukleozid koji je pokazao obećavajuću ulogu kao aneuroprotektivno sredstvo. Djeluje kao protuupalno sredstvo čime osigurava zaštitno djelovanje u neuronima. Metabolit inozina, urat djeluje kao antioksidans, a pojedinci s povišenim razinama urata u serumu pokazali su smanjeni rizik od PD-a.

U različitim životinjskim modelima PD-a kao što su MPTP (Nishikawa i sur., 2017.), rotenon (El-Shamarka i sur., 2020.), inozin je pokazao obećavajući učinak protiv parkinsonizma. Ovi rezultati potaknuli su početak kliničkih studija inozina za liječenje PD-a. U Sure-PD, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (NCT00833690) inozina, sigurnost, podnošljivost i sposobnost podizanja urata inozina procijenjeni su u ranoj fazi pacijenata s PD-om.

Ukupno je sudjelovalo 164 pacijenata, od kojih je 75 pacijenata ispunjavalo kriterije prihvatljivosti. Bolesnici su randomizirani u skupine omjera 1:1:1 na temelju placeba, inozina s dozom titriranom za podizanje blagih razina urata u serumu (do 6,1–7.0mg/dL) i inozina s doza titrirana kako bi se podigla umjerena razina urata u serumu (do 7,1–8.0 mg/dL) tijekom 25 mjeseci.

Utvrđeno je da je inozinoterapija sigurna i dobro podnošljiva u bolesnika s PD-om, pri čemu su tri bolesnika pokazala simptomatsku nefrolitijazu. Utvrđeno je da se razine urata u serumu i cerebrospinalnoj tekućini povećavaju s povećanjem doze inozina (Schwarzschild i sur., 2014.). Još jedno nerandomizirano, jednocentrično, otvoreno kliničko ispitivanje inozina provedeno je u Japanu.

U ovo su ispitivanje uključili 10 azijskih pacijenata s PD-om, a studija je bila usmjerena na procjenu sigurnosti i učinkovitosti inozina. Doza inozina prilagođena je za održavanje razine urata u serumu u rasponu od 6.0 –8,0 mg/dL.

Utvrđeno je da je inozin siguran i da se dobro podnosi u ovoj studiji, a pacijenti nisu pokazali nikakve problematične nuspojave. U ovoj studiji progresija bolesti nije uočena kod svih pacijenata koji su sudjelovali. Utvrđeno je da su ovi rezultati studije zadovoljavajući, ali je utvrđeno da je jedino ograničenje mala populacija pacijenata usmjerena na određenu regiju (Iwaki et al., 2017.).

Faza 3 (SURE-PD 3), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (NCT02642393) provedeno je na 298 pacijenata s PD-om i završeno nedavno. U ovoj studiji, kapsule koje sadrže 500 mg inozina davane su oralno terapijskim skupinama, dok su kapsule koje sadrže laktozu davane placebo skupini, tri puta dnevno tijekom 24 mjeseca.

Doza inozina dodatno je titrirana kako bi se postigla razina urata u serumu u rasponu od 7,1–8.0 mg/dL. Primarni ishod studije bila je procjena stope promjene ukupnog rezultata MDS-UPDRS I-III tijekom 24 mjeseca nakon početka dopaminergičke terapije.

For more information:1950477648nn@gmail.com