Fukoksantin inhibira upalni odgovor uzrokovan zračenjem

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Dio Ⅱ: Fukoksantin mijenja put apelin-13/APJ u određenim organima ozračenih miševa

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet i dr.

RASPRAVA

Fokus trenutne studije bio jeFukoksantin(FX), zbog svojih bioaktivnih svojstava; ispitali smo njegovo djelovanje protiv promjena izazvanih izloženošću RAD-u u putu apelin-13/APJ koje bi mogle utjecati ili biti pod utjecajemupalnireakcije i promjene redoks statusa.

Podaci trenutne studije pokazali su da je izloženost miševa IR-u dovela do značajne indukcije oksidativnog opterećenja u tkivima jetre, bubrega, pluća i slezene, što se očituje značajnom regulacijom biomarkera hipoksije, HIF{{1 }}a, povišenje MDA (krajnji proizvod peroksidacije lipida) i smanjenje antioksidativnih markera (GSH-PX i GSH). Ovi su podaci bili povezani sa značajnim povećanjem pro-upalnimolekula (MCP-1 i IL-6) u ispitivanim tkivima organa, snižena regulacija u -7nAchR slezene i poremećaj u sustavnomupalnimedijatori (TNF-, IL-1, CRP i IL-10). Ovi su nalazi potkrijepljeni histopatološkim ispitivanjem, dok su promjene u arhitekturi tkiva koje su odgovorile na oksidativna oštećenja iupalasu očiti.

Ovi se rezultati mogu pripisati razvoju oksidativnog stresa, statusa koji proizlazi iz obilnog stvaranja ROS-a ili kvara antioksidativnog obrambenog sustava. Yahyapour i suradnici[1] izvijestili su da su upala i oksidativno oštećenje usko povezani s izlaganjem IR zračenju. Chatterjee[9] otkrio je da progresivna kroničnaupalai oksidativni stres uključeni su u razne patološke procese i mogu dovesti do opasnih bolesti.Radijacija-inducirana ozljeda pluća putem post-radijacijahipoksija je uzročni čimbenik koji posreduje kontinuirano stvaranje ROS-a, porast migracije leukocita, vaskularnu propusnost, stimulaciju stvaranja kolagena i pojačanu regulaciju oslobađanjaupalnicitokine različitim stanicama kao što su endotelne stanice, alveolarni makrofagi, pneumociti i fibroblasti [29]. Podaci trenutne studije mogli bi ukazivati ​​na slučaj hipoksije. Povećanje HIF-1 u tkivima organa ozračenih miševa moglo bi značiti pojavu hipoksije nakonradijacijaizloženosti, koja bi mogla sudjelovati u razvoju oksidativnog stresa iupala. Studija Azaba i suradnika [30] precizirala je da izloženost y-zračenju uzrokuje pretjerano stvaranje ROS-a i usmjerava ozračene stanice u stanje oksidativnog stresa koji je upleten u različite procese prirodnog i patološkog podrijetla. Ova prekomjerna proizvodnja ROS-a popraćena je smanjenjem stanične antioksidativne aktivnosti i peroksidacije lipida, indeksa oksidacije proteina iupalnimarkera u jetri ozračenih štakora. U studiji Moustafe i Thabeta [31], zračenje štakora y-zrakama (6 Gy) povisilo je razinu MDA i smanjilo antioksidativne enzime |superoksid dismutazu (SOD) i katalazu (CAT)] i na kraju uzrokovalo oštećenje jetrenog tkiva . Također, izloženost moždanog tkiva 5 Gy y-radijacijapovećani MDA, IL-1 i IL-6, zajedno s ukinutom aktivnošću antioksidativnog enzima (glutation S-transferaza) što je dovelo do ozljede mozga [32].

Važno je napomenuti da je -6 proizveden kao odgovor na oštećenje jetre i bubrega signal u slučaju oštećenja tkiva [33-35]. IL 6 proizveden kao odgovor na oštećenje bubrega izravno uzrokujeupalai ozljeda plućnog tkiva35], što je u skladu s rezultatima prikazanim u ovoj studiji. Međutim, IL-6 aktivira splenocite da proizvode IL-10 preko -7nAchR koji je potreban za ublažavanje ozljeda tkiva, kao što je objavljeno u studiji Kinseyja [35]. y-zračenjemikrookruženje bi moglo usmjeravati trajnu aktivaciju IL-a. 6 u tkivima i sustavnom pro-upalnimedijatora (TNF- i IL-1) biti štetni, a ne korisni, što se očituje sniženom regulacijom razina -7nAchR i L-10 u slezeni kao što je uočeno u ovoj studiji. Podržavajući ovo gledište, Linard et al. [36] izjavio je da nakon cijelog tijela y-zračenještakora na 10 Gy, kaskade odupalniodgovori su inducirani kroz povećane koncentracije IL-6 i IL.8 povezane sa smanjenjem razine IL-10. Štoviše, Galal et al [37] izjavili su da 7 Gy y-radijacijapovećani biomarkeri hepatotoksičnosti i smanjeni enzimi za detoksikaciju ROS-a u jetri i slezeni povezani s niskom regulacijom -7nAchR slezene. Niža regulacija -7nAchR slezene u skupini RAD mogla bi biti povezana na kumulativne pro-upalnii smanjenaanti-upalnioslobađanje citokina kroz NF-KB put [38]. Nadalje, Wang et al. [39] otkrili su da je izlaganje endotelnih stanica ljudske pupčane vene y-radijacijaremeti stanične spojeve aktivacijomupalniNF-kB signalni put koji se očituje povećanjem oksidativnog i nitrozativnog stresa i povećanjem citokina IL-6 i TNF-.

Nasuprot tome, primjena nekoliko doza FX (Fukoksantin) prije y-radijacijaekspozicija u FX (fukoksantin)plus RAD skupina smanjila je poremećaje u obrambenom sustavu oksidans/antioksidans i pro-/protuupalno sredstvoy ravnoteže kao što je uočeno u ovoj studiji. Ovaj rezultat može biti posljedica antioksidativnog kapaciteta FX-a (fukoksantin). Rodrigues i sur.40| izvijestio da je FX (fukoksantin), morski karotenoid, ima snažnu sposobnost hvatanja slobodnih radikala što objašnjava njegove antioksidativne sposobnosti. Ove se sposobnosti mogu pripisati njegovoj prepoznatljivoj alenskoj vezi i 5,6-monoepoksidu koji su ključni za hvatanje slobodnih radikala i zaštitu stanica od oštećenja izazvanih H2O2 i UV-B [41]. FX (fukoksantin)pokazali su poboljšanja u modelu traumatske ozljede mozga smanjenjem sadržaja MDA i vraćanjem aktivnosti GSH-PX [15]. Mogao bi ispoljiti svoje citoprotektivne učinke protiv H2O2 oksidativne ozljede u L02 stanicama (normalna linija ljudskih jetrenih stanica) kroz fosfatidilinozitol 3-indukciju Nrf-a ovisnu o kinazi-2(čimbenik povezan s eritroidnim nuklearnim faktorom{{9 }}) signaliziranje koje se očituje smanjenim curenjem LDH i unutarstaničnog ROS-a s pojačanim unutarstaničnim GSH 42|. FX (fukoksantin)odgovoran je za promjene staničnog redoks tonusa iupalakoje su primijećene u jetri ozračenih štakora pri 8 Gy frakcioniranih (2 Gy×4; 2 Gy svaka 3 dana) Y-zraka putem regulacije razina TNF-a, proizvodnje MDA i očuvanja koncentracije GSH |43]. Također, FX (fukoksantin)obnavlja smanjeni antioksidativni sustav (GSH, GSH-PX, SOD i CAT) i inhibira visoku razinu stvaranjaupalnimolekule IL-1 i TNF- koje su povezane s pretilošću [44]. Nadalje, Grasa-Lopezet al|45|je pokazao da je FX (fukoksantin)ima progresivni učinak povećanjemprotuupalnocitokina adiponektina i smanjenje proupalnih citokina leptina i CRP. Protuupalni učinak FX (fukoksantin)može se pripisati inhibiciji indukcije NF-kB i supresiji fosforilacije protein kinaze (MAPK) aktivirane mitogenom, što dovodi do smanjenja razine pro-upalnimedijatori koji uključuju NO, prostaglandin E2, IL-1, TNF- i IL-6u stanicama mišjih makrofaga stimuliranih lipopolisaharidima[14].

Ekspresija proteina apelin{0}}/APJ/NF-KB puta povećala se u tkivima jetre, bubrega, pluća i slezene skupine ozračenih miševa istodobno s razvojem oksidativnog stresa iupala, kao što je uočeno u trenutnoj studiji. Povećanje uočeno u ekspresiji apelina-13, API i NF-K B proteina moglo bi se pripisati djelovanju visokoupalnimedijatora kao što je IL-6 ili razvoj oksidativnog stresa zbog velikih količina MDA nastalih kao odgovor na pretjerano stvoren ROS u tkivima organa zbogradijacijaizlaganje. Han i sur. [46] pokazalo je da jeupala-inducirani porast ekspresije mRNA apelina bio je posredovan preko IL-6 i interferona-y stimulacijom aktivnosti promotora apelina, koja je zauzvrat bila posredovana putem JAK/STAT. Helmi i sur. 47] opisali su da je oštećenje srca uočeno tijekom kronične sistemske hipoksije posljedica porasta relativne ekspresije mRNA apelina, visokih razina MDA i značajnog povećanja stvaranja ROS tijekom hipoksije. Povišena regulacijaupalnimedijatori i aktivacija NF-xB ključni su događaji iza upalnog procesa. Xu i sur.[48] utvrdio da transkripcijski faktor NF-xB kontrolira ozbiljne stanične odgovore na stres i ozljede putem aktivacije citokina (kao što su TNF- i IL-1) i radikala bez kisika. Vezanje apelina-13 na njegov receptor APJ može potaknuti ekspresiju transkripcijskog faktora NF-KB, koji pojačava manifestaciju kemotaktičke proupalne molekule MCP-1 [49,50] i povezan je s niskom regulacijom ekspresije -7nAchR proteina [38].

Theanti-upalniučinak FX-a (fukoksantin)protiv t-radijacija-inducirano tkivoupalamože se tumačiti u svjetlu njegove sposobnosti da kontrolira os apelin/APJ/NF-kB. Sadašnji podaci ukazali su na značajno poboljšanje u signalnom putu apelin/APJ/NF-kB kod miševa koji su primili FX (fukoksantin)a zatim su bili izloženi y-radijacija. Moglo bi se pretpostaviti da se upravljanje ovim signalnim putem može pripisati ulozi NF-KB kao regulatora apelinskog puta koji je mehanički povezan s apelinom inhibicijomupalniregulacija medijatora i supresija aktivacije NF-kB u tkivima koja pate odupala. Kim i dr.|14]i Choi i dr.51|postulirali su da je FX (fukoksantin)je koristan kao protuupalna terapija zbog svog inhibitornog utjecaja na aktivaciju NF-kB i fosforilaciju MAPK.

U ovoj studiji otkrivena je neravnoteža između MMP-2, MMP-9 i TIMP-1 u jetri, bubrezima, plućima i slezeni miševa izloženih y-zračenjeu usporedbi s kontrolnim miševima. To je bilo popraćeno značajnim povećanjem aktivnosti LDH u svim organima, poremećajem enzima u funkciji jetre (što se vidi kroz povećane aktivnosti AST i ALT) i funkcije bubrega (kao što se vidi kroz povišene razine ureje i kreatinina) i promjenama u arhitekturi organa tkiva koja su opažena na fotomikrografijama tkiva grupe RAD. Indukcija oksidativnog stresa,upala, i pojačana regulacija signalnog puta apelin/APJ/NF-kB nakon y-zračenjemože pridonijeti gore navedenim posljedicama i kasnijem kvaru funkcija organa kod ozračenih miševa. Yahyapour i sur. [1 je naveo da je situacija oksidativne destrukcije, kroničnaupala, a njegove posljedice nastale nakon IR mogu poremetiti funkcije ozračenih organa. Galis i Khatri52|povezali su neravnotežu između MMP-a i TIMP-a, te poticanje vaskularnog preoblikovanja s indukcijom oksidativnog stresa i razvojemupalniodgovori. Također, Nguyen et al.|53| promatrali su indukciju MMP-2 i MMP-9i smanjenje TIMP-1 kao odgovor na pojačanu regulaciju NF-B u PMA(forbol 12-miristat {{7} }acetatom) izazvan ljudski fibrosarkom. Osim toga, u bolesnika s kolorektalnim karcinomom, razvoj oksidativnog stresa pojačava lipidnu peroksidaciju stanične membrane, što dovodi do oštećenja propusnosti membrane i istjecanja LDH i malat dehidrogenaze (MDH) u cirkulaciju [54]. Istjecanje citosolnog enzima LDH povezano je sa staničnim životnim stanjem i stoga je pogodan pokazatelj razaranja membrane. Nekoliko je studija potvrdilo da je LDH marker oštećenja organa i povezalo je njegov porast u tkivima s oksidativnim stresom iupalniuvjeti 55-58]. Stoga, povećanja LDH koja su pronađena u svim organima ove studije naglašavaju oštećenje tih organa nakon izlaganja y-zračenju.

Iz podataka otkrivenih u ovoj studiji, FX (fukoksantin)administracija prije y-radijacijaizloženost smanjuje oksidativni stres i u isto vrijeme sprječava neravnotežu MMP-2, MMP-9/TIMP-1 i održava stanični integritet što se vidi smanjenim istjecanjem LDH iz jetre, bubrega, pluća i slezena ozračenih miševa. Ovi se nalazi mogu pripisati antioksidansu ianti-upalniakcije FX-a (fukoksantin), što je rezultiralo regulacijom signalne osi apelin-13/API/NF-xB prema prethodnom tumačenju. FX (fukoksantin)primjena smanjuje aktivnosti staničnih MMP-2 i MMP-9 popratno s povećanjem inhibitora MMP u tkivu, kao što je TIMP-1u PMA-induciranim stanicama ljudskog fibrosarkoma putem inhibicije NF-kB, JNK i p38-MAPK[53]. Također, predtretman FX-om (fukoksantin)rezultiralo je smanjenjem istjecanja LDH, smanjenim unutarstaničnim sadržajem ROS i pojačanim unutarstaničnim GSH [42]. Inhibicija LDH smanjuje nekrozu jetre, apoptozu i pojavu pro-upalnimedijatora u mišjem modelu s akutnim zatajenjem jetre [58] što bi moglo objasniti poboljšanje uočeno u organu FX (fukoksantin)plus grupa RAD. Histopatološki pregled jetre, bubrega, pluća i slezene u trenutnom istraživanju otkrio je da FX (fukoksantin)posjeduje izvanredan radioprotektivni potencijal kao što je implicirano njegovim ublažavanjem štetnih promjena izazvanih IR na biokemijskom profilu. Ovi podaci su u skladu s onima Bharathriraja et al. [59], Zheng i sur. [60] i Wang et al [61] koji su pretpostavili citoprotektivnu učinkovitost FX-a (fukoksantin)protiv raznih štetnih čimbenika u različitim organima i pripisuje te učinke svom antioksidansu iprotuupalnoSvojstva. Treba napomenuti da ova studija baca svjetlo na novi mehanizam koji bi mogao doprinijeti citoprotektivnoj učinkovitosti FX-a (fukoksantin)putem usklađene regulacije slezene kolinergičkeprotuupalnonikotinski receptor (-7nAchR) i apelin-13/APJ put u ciljnim organima.

Kao što je navedeno u Mun et al. [62], postoji nekoliko radioprotektora koji su istraživani s različitim mehanizmima zaštitnog djelovanja kao što su: bergenin (Caesalpinia digyna) koji aktivira MAPK i ERK puteve za modulacijuradijacijaučinak oštećenja; N-acetil triptofan glukopiranozid (Bacillus subtilis) koji prevladava oštećenja izazvana zračenjem vraćanjem citoprotektivnih citokina i antioksidativnih enzima; zymosan A (Saccharomyces cerevisiae) koji štiti odradijacija-inducirano oštećenje DNK povećanjem razine citokina i psoralena (Psoralea cory li folia) koji inhibira zračenjem izazvan signalni put PI3K-IKK-IcB, COX-2 i ekspresiju pro-upalnicitokini. Pokazalo se da N-acetil cistein i resveratrol smanjuju oštećenje DNA putem indukcije prirodnih antioksidansa (GSH, SOD i CAT); vitamin C, u polieglukozidu i kvercetin-3-O-ramnozidu-7-O.glukozidu, pokazao je zaštitu odradijacijakroz smanjenje peroksidacije lipida, kako je objavljeno u Smith et al 63]. Oh, et al|64|izvijestili su da prirodni proizvodi od algi kao što je direktor,fukoksantin, astaksantin i ekstrakti algi imaju radioprotektivne učinke uključujući hvatanje radikala i antioksidativna svojstva. Međutim, nova otkrića trenutne studije bacaju svjetlo na novi mehanizam FX-a (fukoksantin)kao radioprotektor protiv y-radijacija-inducirano oštećenje u organima proučavano putem njegove usklađene regulacije signalnog puta apelin/APJ/NF-kB i slezene -7nAchR, primarnog receptora kolinergičkogprotuupalnoput jer ima antioksidans iprotuupalnoučinci koji su doveli do modulacije markera strukturnih oštećenja (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 i LDH) i funkcije organa.

Zajedno, rezultati trenutne studije to pokazujuradijacijaizloženošću inducirana aktivacija apelin-13/APJ signalizacije koja se može pripisati indukciji oksidativnog stresa (što se u ovoj studiji očituje povećanjem HIF-1 i MDA, te smanjenjem GSH i GSH- PX) kao iupala(što se očituje povećanjem MCP-1, I-6 i NF-KB i smanjenjem IL-10 i -7nAchR). Nadalje, povećanje oksidativnog stresa iupalnimedijatori doveli su do strukturnih oštećenja u ispitivanim organima (što se očituje povećanjem MMP-2, MMP-9 i LDH, te smanjenjem TIMP-1 potvrđenim histopatološkim pregledom). S druge strane, čini se da zabilježena aktivacija signalizacije apelina u ozračenoj skupini sudjeluje u porastu opaženom kod oksidativnog stresa iupala. Mogli bismo predložiti da sustavna administracija FX (fukoksantin)ima značajne blagotvorne učinke protiv oksidativnog oštećenja iupalnistatus. Regulacija apelin-13/API/NF. kB signalna os može predstavljati kamen temeljac zaštitnih mehanizama FX-a (fukoksantin)protivradijacijaopasnosti koje dovode do oštećenja stanica i kolapsa funkcija organa. Kao preporuka. FX (fukoksantin)može biti od koristi kao potencijalni radioprotektor u slučajevimaradijacijaizlaganje.

REFERENCE

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S et alRadijacija- izazvana upalai autoimune bolesti. Mil Med Res 2018; 5: 9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI et al. Portret odupalniodgovor na jonizacijuradijacijaliječenje. J Inflamm (Lond) 2015; 12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Učinci ioniziranjaradijacijao biološkim molekulama—mehanizmi oštećenja i nove metode detekcije. Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Procjena mehanizama

radioprotekcija i terapijski pristupiradijacijaprotumjere.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ sustav: novi potencijalni terapeutski cilj za bubrežnu bolest. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: ključni terapeutski cilj za bolest jetre. Oncotarget 2017; 8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Apelin/APJ sustav: novi terapeutski cilj za oksidativni stres povezanupalnibolesti (prikaz). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al. NOX4-izvedene reaktivne vrste kisika pokreću Apelinom-13-induciranu proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica putem ERKpathwaya.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Oksidativni stres,upala, i bolest. U: Dziubla T, Butterfield DA (eds). Oksidativni stres i biomaterijali. New York: Academic Press, 2016., 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC, et al. Zaštitni učinak aktivacije alfa 7 nikotinskog acetilkolinskog receptora na kritičnu bolest i njegov mehanizam. Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet sur. MCP-1 induciraupalniaktivacija ljudskih tubularnih epitelnih stanica: uključenost transkripcijskih faktora, nuklearnog faktora kapa B i aktivirajućeg proteina-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matrične metaloproteinaze i njihovi inhibitori u vaskularnom preoblikovanju i vaskularnim bolestima Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K et al. Modeli i metode za in vitro toksičnost. U: Dhawan A, Kwon S (ur.). U Vito Toxicology. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018., 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fukoksantininhibiraupalniodgovor potiskivanjem aktivacije NF-KB i MAPK