Od Rapaloga do formule protiv starenja

Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche djeluje protiv starenja

Mihail V. Blagosklonnyj

1 Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, SAD

Za korespondenciju: Mikhail V. Blagosklonny, e-pošta: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org ili blagosklonny@rapalogs.com

Ključne riječi: životni vijek, dugovječnost, pomlađivanje, zdravlje, bolesti

Primljeno: 17. veljače 2017. Prihvaćeno: 30. travnja 2017. Objavljeno: 22. svibnja 2017.

Autorska prava: Blagosklonny et al. Ovo je članak s otvorenim pristupom koji se distribuira prema uvjetima Creative Commons Attribution License (CC-BY), koja dopušta neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da se navede izvorni autor i izvor.

Cistanche djeluje protiv starenja

SAŽETAK

Inhibitori mTOR-a, uključujući klinički dostupne rapaloge kao što su rapamicin (Sirolimus) i Everolimus, su gerosupresivi koji suzbijaju staničnu senescenciju. Rapamicin usporava starenje i produljuje životni vijek kod raznih vrsta od crva do sisavaca. Rapalozi mogu spriječiti bolesti povezane sa starenjem, uključujući rak, aterosklerozu, pretilost, neurodegeneraciju i retinopatiju te potencijalno pomladiti matične stanice, imunitet i metabolizam. Ovdje dalje predlažem kako se rapamicin može kombinirati s metforminom, inhibitorima signalizacije angiotenzina II (losartan, lizinopril), statinima (simvastatin, atorvastatin), propranololom, aspirinom i inhibitorom PDE5. Racionalne kombinacije ovih lijekova s tjelesnim vježbanjem i anprotiv starenjadijeta (Koschei formula) može maksimizirati njihovprotiv starenjaučinke i smanjenje nuspojava.

Isprva, otkrićeprotiv starenjaSvojstva rapamicina dočekana su sa skepticizmom jer je dovela u pitanje dogmu da je starenje pad potaknut molekularnim oštećenjima uzrokovanim slobodnim radikalima. Do sada je dokazano da je rapamicin lijek protiv starenja. Nasuprot tome, antioksidansi nisu uspjeli u kliničkim ispitivanjima [1-9] i dogma je razbijena [1, 2, 10-18]. U posljednjem desetljeću,protiv starenjapotvrđeni su učinci rapamicina. Doze i rasporedi protiv starenja mogu se ekstrapolirati iz studija na životinjama. Doze koje se dobro podnose s minimalnim nuspojavama mogu se odbiti na temelju kliničke uporabe rapaloga. Tako optimalnoprotiv starenjamogu se predložiti doze/rasporedi. S obzirom na to da rapamicin dosljedno produljuje maksimalni životni vijek kod miševa, rapamicin će vjerojatno omogućiti čovječanstvu da potuče trenutni rekord ljudske dugovječnosti, koji iznosi 122 godine. Ipak, rapamicin neće produljiti životni vijek onoliko koliko bismo željeli.

Sada je vrijeme zaprotiv starenjakombinacije lijekova. Na primjer, metformin trenutno prolazi kroz prenamjenu kao lijekprotiv starenjaagent. Nekoliko drugih postojećih lijekova može se prenamijeniti. Sada možemo dizajnirati formulu protiv starenja, koristeći lijekove dostupne za ljudsku upotrebu. Međutim, prvo moramo raspraviti vezu između rasta, starenja i bolesti povezanih sa starenjem.

MTOR: od rasta do starenja

Teoretski je predviđeno da stimulacija mitogenih/rastnih putova u zaustavljenim ili mirnim stanicama mora dovesti do starenja [19]. Ova konverzija iz stanja mirovanja u stanje starenja naziva se gerokonverzija [20- 22]. Stanično starenje je uzaludan rast, nastavak staničnog rasta kada je stvarni rast ograničen [21, 23, 24]. Stimulacija rasta zaustavljenih stanica uzrokuje njihovu hipertrofiju i hiperfunkcije (na primjer, hipersekretorni fenotip ili SASP u senescentnim fibroblastima).

To se može primijeniti na starenje organizma. Kada je razvojni rast završen, tada mTOR (cilja rapamicina kod sisavaca) i neki drugi signalni putovi) pokreću starenje organizma [1, 15, 25, 26]. Ovi putovi stimuliraju stanične funkcije, što dovodi do hiperfunkcija (na primjer, hipertenzije). Sekundarne, hiperfunkcije mogu dovesti do gubitka funkcija [1, 27]. Teorija hiperfunkcije povezuje rast, starenje i bolesti povezane sa starenjem [1]. Suzbijanje starenja sprječava ili odgađa bolesti povezane sa starenjem [17, 28-30].

Bolesti povezane sa starenjem manifestacije su uznapredovalog starenja

Patologije i stanja povezana sa starenjem uključuju aterosklerozu, hipertenziju, osteoporozu, pretilost, inzulinsku rezistenciju i dijabetes tipa II, rak, makularnu degeneraciju, Parkinsonovu i Alzheimerovu bolest kao i menopauzu kod žena, te mnoge promjene u izgledu koje se ne nazivaju bolestima (ćelavost, na primjer) i prezbiopija (stanje koje podsjeća na kratkovidnost). Moždani udar, infarkt miokarda, fibrilacija srca, slomljeni kuk, zatajenje bubrega i drugih organa posljedice su patologije povezane sa starenjem [17, 28, 31].

Ukratko, bolesti povezane sa starenjem su i manifestacija uznapredovalog starenja i uzroci smrti. Starenje je skup bolesti, sindroma i simptoma povezanih sa starenjem, od bora i prezbiopije do moždanog udara i metastaza raka. Naravno, bolesti povezane sa starenjem mogu se pojaviti kod mladih pacijenata ili s genetskom predispozicijom ili zbog opasnosti iz okoliša. Međutim, svaka od ovih bolesti će se razviti u organizmu koji stari, čak i bez ikakvih predispozicija i opasnosti, ako organizam želi dovoljno dugo živjeti. Budući da starenje nije programirano, te se bolesti razvijaju različitom brzinom. Na primjer, menopauza (kod žena) i prezbiopija razvijaju se brzo i pogađaju sve ljude koji stare. Dok se Alzheimerova bolest razvija sporo i starija osoba može umrijeti od raka ili moždanog udara prije nego što se Alzheimerova bolest razvije [17, 28].

Ukratko, životinje umiru od bolesti povezanih sa starenjem, koje su manifestacija uznapredovalog starenja (Slika 1). Ako lijek odgađa SVE bolesti povezane sa starenjem, to je klasični lijek protiv starenja jer će produžiti životni vijek odgađajući uzroke smrti.

Što su (i nisu) lijekovi protiv starenja?

I inzulin i metformin koriste se za liječenje dijabetesa tipa II. Inzulin može spasiti pacijenta u dijabetičkoj komi. Metformin ne bi učinio takvo čudo. Međutim, inzulin ne može spriječiti dijabetes, dok metformin može. Inzulin također može ubrzati neke bolesti, dok ih metformin usporava. (Pogledajte odjeljak o metforminu za reference). Inzulin može potaknuti rak i pretilost. Metformin sprječava rak i smanjuje pretilost. Inzulin aktivira mTOR put, ključni put starenja. Metformin neizravno inhibira mTOR put. Inzulin je lijek za usporavanje starenja, dok je metformin lijekprotiv starenjadroga.

Kriteriji za potencijalprotiv starenjadroge

1. Lijek koji produljuje životni vijek u modelnim organizmima, po mogućnosti u sisavcima.

2. Lijek koji sprječava ili odgađa nekoliko bolesti povezanih sa starenjem kod sisavaca.

3. Lijek koji suzbija staničnu gerokonverziju iz stanja mirovanja u stanje starenja

Ovi se kriteriji međusobno preklapaju. Ako intervencija produljuje životni vijek, ona mora odgoditi bolesti povezane sa starenjem. Životinje umiru od bolesti povezanih sa starenjem. Na primjer, restrikcija kalorija (CR) odgađa sve bolesti starenja i produljuje životni vijek. Može se reći da CR produljuje životni vijek odgađanjem bolesti. Može se reći da CR odgađa bolesti usporavajući starenje. Oba tumačenja su točna. Usput, CR deaktivira put za otkrivanje hranjivih tvari, poznat kao TOR (target of Rapamycin) [32]. Po sva 3 kriterija rapamicin i ostali rapalozi su ultimativniprotiv starenjadroge.

Rapalozi: Rapamicin (Sirolimus/Rapamune) i Everalimus

Rapalozi uključuju rapamicin, u klinici poznat kao Sirolimus ili Rapamune, everolimus, temsirolimus (prolijek rapamicina) i deforolimus (Ridaforolimus). Rapalozi su lijekovi na recept koje uzimaju primatelji presađenih organa i oboljeli od raka.

1. Rapamicin produljuje životni vijek kod miševa [33-45] u dozama koje nemaju vidljive nuspojave [46-59].

2. Rapalozi sprječavaju bolesti povezane sa starenjem kod miševa, kao i kod drugih sisavaca, uključujući primate i ljude. Kao primjeri: rapamicin sprječava aterosklerozu [60-64], neurodegeneraciju i retinopatiju [65-67] i kardiopatiju [68] kod glodavaca. Rapalozi sprječavaju rak kod miševa i ljudi [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. Rapamicin smanjuje pretilost kod miševa i ljudi [87-89]. Kao što je predviđeno [1], rapalozi pomlađuju imunitet, poboljšavaju imunološki odgovor kod starijih miševa [90] i ljudi [30, 91, 92]. Prevencija svih bolesti povezanih sa starenjem pomoću rapaloga detaljno je obrađena [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Rapalozi potiskuju staničnu gerokonverziju iz stanja mirovanja u stanje starenja [20-23, 90, 96-110].

4. Rapamicin suzbija starenje, patologije povezane sa starenjem u modelnim organizmima: kvasac [111, 112], muha [113-118] i crv [119].

Rapalozi su po svim kriterijimaprotiv starenjadroge. Važno je da rapalozi imaju minimalne nuspojave, koje se mogu poništiti [120-122]. U nekim studijama rapamicin poboljšava metaboličke parametre [46, 49, 52, 56, 57, 88,123]. Rapalozi su korišteni kod zdravih dobrovoljaca [124, 125], pa čak i kod trudnica, bez štetnih učinaka [126, 127]. Nedavno je rapamicin ispitivan kaoprotiv starenjalijek u ljudi [128].

U pacijenata s transplantacijom, rapalozi sprječavaju rak [69- 78]. Ovo je vrlo dobra "nuspojava". Kod određenih sojeva miševa rapamicin uzrokuje simptome pseudo-dijabetesa "gladi" koji je prije 150 godina opisao Claude Bernard [129]. "Pseudodijabetes gladi" nije bolest. To je korisno stanje tijekom punog posta [130, 31]. Tijekom gladovanja glukoza se mora štedjeti za mozak, pa tijelo postaje otporno na inzulin i proizvodnja inzulina se smanjuje. Ove metaboličke promjene su dobronamjerne i stoga je post dobar za zdravlje. Zapravo, rapamicin sprječava komplikacije dijabetesa (nefropatiju), dok povećava razinu glukoze u genetski dijabetičkih miševa [131]. Raspravljalo se o prevenciji dijabetičkih komplikacija s rapamicinom [31]. Nažalost, osnovni znanstvenici pogrešno su protumačili učinke rapamicina poput gladovanja kao dijabetes tipa 2. Na temelju ovog pogrešnog tumačenja, neki gerontolozi vjeruju da ovo isključuje upotrebu rapaloga kod ljudi. Na sreću, rapalozi se već naširoko koriste kod ljudi. U bolesnika s transplantiranim organima postoji vrlo blagi porast manifestacija dijabetesa u nekim studijama, ali ne iu drugim studijama [132, 133]. Važno je napomenuti da je dijabetes čest u transplantiranih bolesnika bez obzira na liječenje rapalogom, tako da ova skupina bolesnika nije reprezentativna. Što je sa zdravim pojedincima? Akutna primjena rapamicina poništava inzulinsku rezistenciju izazvanu hranom [134]. Drugim riječima, rapamicin povećava osjetljivost na inzulin kod zdravih ljudi. Naravno, moguće je da kronična primjena rapamicina može uzrokovati disfunkciju beta stanica i dijabetes kod nekih genetski predisponiranih ljudi, kao što je primijećeno kod nekih sojeva miševa [135]. Ovo ne isključuje upotrebu rapamicina kao lijekaprotiv starenja. Jednostavno, razine glukoze treba pratiti i rapamicin se može prekinuti ako se razine glukoze povećaju. Za razliku od transplantiranih pacijenata, zdravi pojedinci mogu prekinuti uzimanje rapamicina

u bilo koje vrijeme. I na kraju, za “ublažavanje” ovih briga rapamicin se može kombinirati s metforminom.

Metformin

Metformin je jedan od najčešće korištenih lijekova za liječenje dijabetesa tipa II. Prije metformina, njegov analog - fenformin - korišten je za dijabetes tipa II. Fenformin je uklonjen s tržišta zbog straha od njegove rijetke nuspojave: laktacidoze. Učestalost laktacidoze za metformin niža je nego za fenformin.

Od 1972. ruski znanstvenik Vladimir Dilman i njegovi suradnici Anisimov, Bernstein i drugi dokazali su da fenformin i metformin usporavaju starenje, smanjuju pretilost, sprječavaju rak i produljuju životni vijek glodavaca [136-146]. Nadalje, fenformin i metformin davani su pacijentima s rakom [147]. Dugi niz godina te su publikacije bile ignorirane jer se vjerovalo da je starenje potaknuto molekularnim oštećenjem i da se ne može suzbiti lijekovima protiv dijabetesa. Učinak metformina i fenformina protiv starenja objašnjen je teorijom hiperfunkcije starenja [1].

Zapravo, metformin produljuje životni vijek kod miševa [143] i C. elegans [148, 149]. Metformin sprječava rak i neke druge bolesti povezane sa starenjem kod ljudi. [150-161]. Nadalje, metformin smanjuje smrtnost od svih uzroka u dijabetičara [156] i smanjuje rizik od kognitivnog pada i demencije [157]. Također, metformin se koristi za povećanje plodnosti [162,163].

Dakle, metformin (a) produljuje životni vijek crva i glodavaca i smanjuje smrtnost od svih uzroka kod ljudi (b) sprječava nekoliko bolesti povezanih sa starenjem kod glodavaca i ljudi. Ipak, metformin nije produžio životni vijek u nekim modelnim organizmima. U nekim studijama ne povećava životni vijek kod miševa. Spektar bolesti koje reagiraju na metformin je uži od onih na rapamicin. Kao monoterapija, učinak metformina na produljenje života može biti skroman, ali se može kombinirati s rapamicinom i drugim lijekovima.

Dva agensa mogu čak poništiti potencijalne nuspojave jedan drugome. Na primjer, dok metformin može povećati proizvodnju laktata, rapamicin je smanjuje [164]. Ovo je važno jer je fenformin uklonjen s tržišta zbog straha od laktatne acidoze, uzrokovane proizvodnjom laktata. S druge strane, očekuje se da će metformin smanjiti manifestaciju benevolentne intolerancije na glukozu, ako rapamicin uzrokuje ove manifestacije, kod manjeg broja pojedinaca. Kombinacija rapamicina i metformina također se proučava za terapiju raka [165, 166].

Inhibitori angiotenzina II

Blokatori receptora angiotenzina II (ARB) kao što su Valsartan, Telmisartan, Losartan i inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) kao što su Kaptopril, Lizinopril, Enalapril, Ramipril naširoko se koriste za liječenje hipertenzije. Hipertenzija je jasna bolest hiperfunkcije. Angiotenzin II, hormon, uključen je u bolesti povezane sa starenjem kod sisavaca [167, 168]. Poremećaj receptora angiotenzina II produljuje dugovječnost kod miševa [169]. Varijacije gena za receptor angiotenzina II povezane su s dugovječnošću kod ljudi [170]. Inhibitori angiotenzina II udvostručuju životni vijek hipertenzivnih štakora [171, 172]. Ovo dramatično (100 posto) povećanje djelomično je posljedica antihipertenzivnog učinka. Ipak, kod zdravih štakora (onih s normalnim krvnim tlakom) dugotrajno liječenje enalaprilom smanjuje težinu i dramatično produljuje životni vijek [173]. U ljudi, inhibitori angiotenzina II sprječavaju hipertrofiju srca i fibrozu organa [168], [174], što je obilježje starenja. U nekim je studijama dugotrajna uporaba ARB-a bila povezana s nižom učestalošću raka [175]. Enalapril i perindopril nisu snizili krvni tlak u bolesnika s normalnim krvnim tlakom [176]. Važno je da su inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatori angiotenzinskih receptora korisni kod normotenzivnih aterosklerotičnih pacijenata [177].

Aspirin

Aspirin ili acetilsalicilna kiselina, inhibitor ciklooksigenaze (COX), jedan je od najraširenijih lijekova koji se izdaju bez recepta. Aspirin inhibira upalu. Proupala (primjer hiperfunkcije) obilježje je starenja [178, 179]. Aspirin također inhibira hiperfunkcionalne trombocite, sprječavajući trombozu i aterosklerozu. Inhibicija hiperaktivnih trombocita sprječava kardiovaskularne bolesti i rak [180].

Aspirin produljuje životni vijek kod Drosophila [181], C elegans [182, 183] i miševa [184]. Aspirin poništava intoleranciju glukoze kod štakora [185].Protiv starenjaraspravljalo se o djelovanju aspirina [105, 186,187].

Aspirin se koristi za prevenciju bolesti povezanih sa starenjem, uključujući kardiovaskularne bolesti i rak kod ljudi. Brojne studije pokazale su dobrobiti, iako doze i trajanje liječenja ostaju nejasni. Na primjer, 600 mg aspirina dnevno tijekom 25 mjeseci smanjilo je učestalost raka kod nositelja nasljednog kolorektalnog karcinoma [188]. U drugoj studiji, 300 mg dnevno tijekom 5 godina spriječilo je kolorektalni rak [189]. Dugotrajna svakodnevna uporaba aspirina smanjuje učestalost raka debelog crijeva, prostate i dojke [190]. U nekim je studijama redovita, dugotrajna primjena aspirina smanjila rizik od raka debelog crijeva [191], dok je u drugim studijama povremena primjena aspirina spriječila vaskularne bolesti i rak [192]. U jednoj od najopsežnijih studija, aspirin u dozama između 75 i 325 mg/dan tijekom 5 godina značajno je smanjio učestalost raka [192]. Blago je povećao šanse za želučano krvarenje [192, 193]. Procijenjeno je da, sprječavajući rak, aspirin može spasiti više života nego izgubljenih života zbog potencijalnih nuspojava [192. 193].

Statini

Statini, kao što su atorvastatin (Lipitor), simvastatin i lovastatin, smanjuju razinu kolesterola u krvi i time usporavaju aterosklerozu, sprječavajući kardiovaskularne bolesti [194]. Statini su korisni kod hipertenzije [195- 197]. Statini mogu smanjiti učestalost nekih vrsta raka [198]. Simvastatin produljuje srednji i maksimalni životni vijek drozofile [199]. Statini produljuju životni vijek progeroidnih miševa [200]. Ipak, u drugoj studiji, statin nije produžio životni vijek kod miševa [36]. Statini produljuju životni vijek za 2 godine kod ljudi liječenih u dobi od 78 do 85 godina [194]. Među vrlo starim osobama produljenje života bilo je neovisno o razinama kolesterola [201].

Važno je napomenuti da statini mogu spriječiti dislipidemiju izazvanu rapamicinom [202]. Ova benevolentna dislipidemija uzrokovana je lipolizom i inhibicijom unosa lipoproteina u tkiva (vidi sliku 2 u [94]). Dislipidemija je sama po sebi reverzibilna [64]. Ipak, lakše je kombinirati rapamicin i statine nego dokazati da je dislipidemija potpuno bezopasna. Statini mogu "ublažiti strah" od ove "nuspojave" izazvane rapamicinom. Statini imaju nuspojave, koje su u rijetkim slučajevima opasne. Statini, koji su lijekovi na recept, dostupni su u trgovinama bez recepta kao prirodni proizvodi. Lovastatin je prirodni spoj koji se nalazi u gljivama bukovačama i crvenoj riži, kao dodatak prehrani. Crvena riža s kvascem često se kombinira s berberinom i policosanolom, prirodnim dodacima prehrani.

Beta-blokatori

Beta-blokatori se naširoko koriste za liječenje hipertenzije i srčanih bolesti. Propranolol, neselektivni beta-adrenergički blokator, sprječava rak [203-206] i

Slika 1: Shema starenja i njegova farmakološka supresija. Starenje je povećanje vjerojatnosti smrti. Starenje je nastavak razvojnog rasta, kada je razvoj zaustavljen, ali signalni putovi (kao što je mTOR) ostaju aktivni. Kronična stanična prekomjerna aktivacija povećava stanične funkcije (sekreciju, sintezu, metabolizam, kontrakciju, agregaciju, nakupljanje lipida i tako dalje), što dovodi do sistemskih hiperfunkcija kao što su hipertenzija i druge bolesti starenja. Hiperfunkcija, koja se očituje kao bolesti povezane sa starenjem, uzrokuje oštećenje organa i gubitak funkcija. Starenje se sastoji od subkliničke hiperfunkcije, bolesti i gubitka funkcije/zatajenja organa. Lijekovi protiv starenja inhibiraju signalne putove, smanjuju hiperfunkciju, usporavaju starenje i odgađaju bolesti i smrt. Najvažniji lijekovi prikazani su većim slovima.

steatoza jetre [207]. Propranolol se koristi nenavedeno za smanjenje tjeskobe. Metoprolol i nebivolol povećavaju srednji i srednji životni vijek muških miševa za 10 posto i 6,4 posto i produžuju životni vijek drozofile [208].

PDE5 inhibira rast i metastaze kod miševa [223, 224]. Važno je da je doksiciklin komponenta antimetastatske kombinacije koja uključuje doksiciklin, aspirin, lizin i mifepriston [225].

Melatonin

Fosfodiesteraza 5 (PDE5) razgrađuje cGMP. Inhibitori PDE5, uključujući sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) i avanafil (Stendra), naširoko su poznati za liječenje erektilne disfunkcije (ED). Dok seksualna stimulacija uzrokuje sintezu cGMP-a, inhibitori PDE5 uzrokuju njegovo nakupljanje, opuštajući kavernozno tijelo i arterije penisa. Osim toga, cGMP opušta tonus mišićnih stanica prostate i smanjuje upalu prostate. Tadalafil je učinkovita i dobro podnošljiva terapija za benignu hiperplaziju prostate (BPH) [209]. Inhibitori PDE5, poput dugodjelujućeg tadalafila, mogu se dodati mješavini lijekova protiv starenja jer su ED i BHP najčešća stanja povezana sa starenjem kod muškaraca koji stare. Također, postoji temeljni razlog da se PDE5 inhibitori smatraju lijekovima protiv starenja (i kod muškaraca i kod žena). Ključna riječ je "opustiti se". Stare stanice su napete i pod stresom. Stanično starenje očituje se hiperfunkcijom. Na razini organizma hiperfunkcija se prevodi u hipertenziju, hiperplaziju, hiperlipidemiju i tako dalje. 'Opuštanjem napetosti', inhibitori PDE5 mogu usporiti patologiju povezanu sa starenjem. Inhibitori PFE5 uzrokuju antivazokonstrikcijske, antiproliferativne i protuupalne učinke. Ne slučajno, inhibitori PDE5 već su odobreni ili ispitani za terapiju različitih bolesti i stanja povezanih sa starenjem. Sildenafil i tadalafil odobreni su za plućnu arterijsku hipertenziju [210]. Inhibitori PDE5 se ispituju za hipertrofiju srca, infarkt miokarda, rak, neurodegenerativne bolesti, cističnu fibrozu, dijabetes, pretilost i metabolički sindrom [210-213]. Inhibicija PDE5 povećava razine cGMP-a i hidrogen sulfata. Ove signalne molekule produljuju životni vijek kod C elegansa [214, 215].

Inhibitori PDE5 iznimno su sigurni za svakodnevnu dugotrajnu upotrebu. U većini studija, 5 mg tadalafila jednom dnevno imalo je minimalne nuspojave i poboljšalo BPH i ED [216]. Nadalje, čak 40 mg tadalafila koristi se u liječenju plućne arterijske hipertenzije bez ozbiljnih nuspojava [217]. Inhibicija PDE5 poboljšava funkciju beta stanica u metaboličkom sindromu [218, 219]. Ovo može ublažiti potencijalne nuspojave rapamicina na beta-stanice.

Doksociklin, antibiotici širokog spektra iz klase tetraciklina, produljuje životni vijek u C elegans [220] i Drosophila [221, 222]. Doksiciklin suzbija tumor

Melatonin, hormon koji se prodaje kao tableta za spavanje bez recepta, u nekim studijama produljuje životni vijek i smanjuje učestalost raka kod životinja [226]-229]. Ipak, druge studije su bile neuvjerljive.

Eksperimentalni gerosupresivi

Poput rapaloga, pan-mTOR inhibitori suzbijaju gerokonverziju [107-109, 110, 230]. Oni suzbijaju gerokonverziju u koncentracijama nižim od doza protiv raka [230]. Niske doze pan-mTOR inhibitora još nisu testirane na miševima kako bi se odredio učinak životnog vijeka. Budući da ovi lijekovi još nisu odobreni za ljudsku upotrebu, nećemo o njima raspravljati ovdje. Inhibitori MDM-2 [96, 231] inhibitori MEK [232] i inhibitori S6K [233] također suzbijaju gerokonverziju na način specifičan za stanični tip. Gerosupresija i supresija tumora dvije su strane jednog novčića, stoga nije iznenađujuće da su zamišljeni kao lijekovi protiv raka [234-236]. U dozama protiv raka, gerosupresivi inhibiraju proliferaciju stanica. Stoga bi doze protiv starenja trebale biti niže od standardnih doza protiv raka. Alternativno, herosupresive treba koristiti povremeno: visoke terapijske doze nakon kojih slijede razdoblja bez liječenja.

Polypill

Polypill je kombinacija fiksnih doza antiagregacijskih lijekova (aspirin), antihipertenzivnih lijekova (lizinopril i beta-blokator) i statina [237-239]. Polypill također može uključivati dodatne lijekove protiv hipertenzije [240] kao i folnu kiselinu [237]. Polypill je pokazao aktivnost produljenja života kod visokorizičnih starijih osoba [241, 242]. Izračunato je da polipil može smanjiti moždani udar i ishemijsku bolest srca za više od 80 posto kod osoba s rizikom od kardiovaskularnih bolesti [242]. Polypill može spriječiti kardiovaskularne bolesti i moždane udare [243, 244]. Polypill uključuje 4 lijeka protiv starenja (statin, aspirin, beta-blokator, inhibitor angiotenzina II kao što je lizinopril). Ipak, ova kombinacija stvorena je za prevenciju kardiovaskularnih bolesti, a ne za usporavanje starenja. Stoga Polypill ne uključuje dvije glavne komponente protiv starenja: rapalog i metformin. Ipak, Polypill se koristi kod 'zdravih' ljudi koji stare kako bi se produžio životni vijek prevencijom bolesti. Potrebno ga je kombinirati s rapamicinom i metforminom kako bi se maksimalno produžio životni vijek.

Kombinacije protiv starenja

Rapamicin (ili neki drugi rapalog) trebao bi biti kamen temeljacprotiv starenjakombinacije (Slika 1), s obzirom na njegovu univerzalnostprotiv starenjaučinak i sposobnost odgađanja gotovo svih bolesti starenja.

Rapamicin i metformin: Oba lijeka produžuju životni vijek životinja i imaju učinke koji se ne preklapaju. Osim toga, oni mogu, u teoriji, međusobno poništiti moguće metaboličke nuspojave. Kao što smo raspravljali ovdje (vidi odjeljak o rapamicinu), kao iu [31, 130], rapamicin u različitim postavkama može povećati ili smanjiti osjetljivost na inzulin. Slično tome, restrikcija kalorija povećava osjetljivost na inzulin, dok je oštra restrikcija kalorija (gladovanje) smanjuje [129, 245]. U svakom slučaju, rapamicin produljuje životni vijek, što ukazuje da je inzulinska rezistencija dobronamjerna [130]. Nažalost, strah od ove dobronamjerne 'nuspojave' odgađa primjenu rapamicina za prevenciju bolesti povezanih sa starenjem. Najjednostavniji pristup je praćenje razine glukoze u osoba koje uzimaju rapamicin. Osim toga, metformin, lijek protiv dijabetesa koji poništava inzulinsku rezistenciju, mogao bi se kombinirati s rapamicinom.

I obrnuto, metformin može potencijalno povećati razinu laktata u krvi. Rapamicin smanjuje proizvodnju laktata [164]. Svaki lijek produljuje životni vijek kod miševa, sprječava rak, aterosklerozu i druge bolesti starenja.

Rapamicin i statini: Rapamicin potiče lipolizu povećavajući razinu masnih kiselina u krvi. To zauzvrat povećava razinu lipoproteina koje proizvodi jetra. Hiperlipidemija izazvana rapamicinom je benevolentna i reverzibilna. Ipak, statini se već koriste za sprječavanje hiperlipidemije izazvane rapamicinom [202, 246, 247]

Rapamicin i tjelesna vježba: Slično, tjelesna vježba može biti korisna za sprječavanje hiperlipidemije izazvane rapamicinom jer mišić tijekom tjelesne vježbe koristi masne kiseline.

Rapamicin i niskokalorična dijeta ili povremeni post:

a. Tijekom posta organizam ovisi o lipolizi i ketogenezi. Rapamicin potiče te procese. Masne kiseline i ketonska tijela koristit će mišići, odnosno mozak.

b. Post smanjuje glukozu, potencijalno ublažavajući moguću hiperglikemiju izazvanu rapamicinom

Učinci rapamicina i restrikcije kalorija nisu identični i mogu biti aditivni [248, 249]. Ograničenje kalorija i povremeni post produljuju životni vijek. Niskokalorična dijeta može se nadopuniti vitaminima (polivitamini plus, B3, B12 i D3), mineralima, pa čak i esencijalnim amino i masnim kiselinama, ako je potrebno, kako bi se izbjegla pothranjenost.

Obično se smatra da je određena hrana korisna jer je bogata nekim 'korisnim' sastojcima: antioksidansima, vitaminima, mineralima, esencijalnim masnim kiselinama. Ipak, hrana je također bogata kalorijama. Koristeći suplemente, nema potrebe jesti hranu jer je ona "nečim bogata" (vitamin C, D ili promega-3). Jedenje hrane za bilo koju esencijalnu komponentu donijet će kalorije zajedno s esencijalnom komponentom. Hrana bogata vitaminima može se zamijeniti samo vitaminima.

Rapamicin i inhibitori PDE5 Cialis je odobren za liječenje BHP, a rapamicin liječi BHP u pretkliničkim studijama. Rapamicin može smanjiti funkciju beta stanica, dok je inhibitori PDE5 mogu povećati.

Mješavine na bazi rapamicina:

A. Rapamicin plus metformin (posebno u inzulinski rezistentnih i pretilih osoba, indiciran je metformin).

B. Rapamicin plus lizinopril (ili drugi inhibitor angiotenzina II) plus propranolol. Kao i kod Polypilla, ovi lijekovi na recept mogu se koristiti u ½ doze kod normotenzivnih osoba. Pacijenti s hipertenzijom mogu zahtijevati pune doze.

C. Rapamicin plus statin (kao što su lovastatin, simvastatin i atorvastatin)

D. Rapamicin plus statin plus metformin. Ova kombinacija s rapamicinom može biti najatraktivnija za osobe s metaboličkim promjenama: hiperlipidemijom, pretilošću, inzulinskom rezistencijom.

E. Rapamicin plus kombinacija slična polipilulama (lizinopril, propranolol, aspirin, statin). Ovo je posebno privlačno kod ljudi s aterosklerozom s obzirom da rapamicin također sprječava aterosklerozu.

F. Rapamicin plus lizinopril (ili drugi inhibitor angiotenzina II) plus propranolol plus aspirin plus statin plus metformin plus PDE5 inhibitor. Ovo je sveobuhvatna 7-kombinacija lijekova.

Doze i rasporedi

U 7-kombinaciji lijekova protiv starenja, rapamicin, metformin, lizinopril (ili njegov ekvivalent), statin, inhibitor PDE5 i propranolol lijekovi su na recept (u SAD-u). Stoga ovdje neću raspravljati o dozama i rasporedu. Treba ih odrediti za svakog pojedinca pojedinačno. Sastav Polypilla daje naznaku o dozama od 4 lijeka kod zdravih osoba. Doze rapamicina su izvan opsega ovog članka. Mješavine lijekova protiv starenja treba dodatno nadopuniti tjelesnim vježbama i niskokaloričnom dijetom ili isprekidanom dijetom. Mogu se razmotriti dodatni lijekovi poput melatonina. 7-Kombinacija lijekova može se testirati na miševima, posebno na miševima na dijeti s visokim udjelom masti i na miševima sklonim raku. Ako se započne u kasnoj dobi, eksperimenti će trajati samo nekoliko mjeseci kako bi se procijenio učinak na životni vijek i učestalost raka, kao i na težinu, krvni tlak, glukozu, inzulin, trigliceride i leptin. Kod ljudi se program liječenja može pokrenuti bez obzira na pretkliničke studije, jer je svih 7 lijekova odobreno za ljudsku upotrebu, a neki od njih, poput aspirina i statina, ionako se široko koriste za prevenciju bolesti. Jedino što je potrebno je paziti na nuspojave. Osobito treba pratiti broj otkucaja srca, krvni tlak i razinu glukoze.

Iz prošlosti u budućnost

Kao što je navedeno 2006. godine, "… rapamicin je već odobren za kliničku upotrebu, dostupan je i može se koristiti odmah … za usporavanje starenja i prevenciju bolesti."[1]. Predloženo je da će u povremenim rasporedima rapamicin biti učinkovit, ali bez nuspojava. Predloženo je da pulsiranje poboljšava zacjeljivanje rana i pomlađuje matične stanice i imunitet [1, 27]. Nakon 10 godina, ovaj prijedlog ostaje nepromijenjen. Detaljno se raspravljalo o primjeni lijekova protiv starenja za dulji život i odgađanje bolesti povezanih sa starenjem [94, 250, 251].

Sada je vrijeme za formulu protiv starenja, koja kombinira oko 7 lijekova s dijetom i tjelovježbom. Formula protiv starenja spremna je za ljudsku upotrebu. Ako će netko čekati dok se učinak produljenja života ne pokaže kod drugih, taj pojedinac neće biti živ do trenutka rezultata. Potrebna su klinička ispitivanja na ljudima kako bi se optimizirale doze i rasporedi. Međutim, osim ako sami ne sudjelujemo u kliničkim ispitivanjima, nećemo znati koliko će dugo sudionici živjeti jer se očekuje da će nadživjeti one koji ne sudjeluju. Ako želimo živjeti dulje, trebali bismo sudjelovati u kliničkim ispitivanjima. U najboljem scenariju, to bi nam moglo omogućiti da živimo dovoljno dugo da bismo imali koristi od budućih otkrića lijekova protiv starenja. Eksperimentalni lijekovi protiv starenja kao što su pan-mTOR inhibitori mogli bi biti odobreni za buduće formule protiv starenja. Konačno, ako se ukine starenje potaknuto mTOR-om, antioksidansi bi mogli postati korisni u liječenju sindroma nakon starenja [245]. I korak po korak, čovječanstvo će produžiti životni vijek.