Flavonoidi—prirodni darovi za promicanje zdravlja i dugovječnosti

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:Starenje sisavaca prati progresivna atrofija tkiva i organa te nakupljanje nasumičnih oštećenja makromolekularne DNA, proteina i lipida. Flavonoidi imaju izvrsno antioksidativno, protuupalno i neuroprotektivno djelovanje. Nedavne studije su pokazale da flavonoidi mogu odgoditi starenje i produžiti zdrav životni vijek eliminacijom stanica koje stare, inhibirajući fenotipove sekrecije povezane sa starenjem (SASP) i održavajući metaboličku homeostazu. Međutim, samo je nekoliko sustavnih studija opisalo flavonoide u kliničkom liječenju protiv starenja, što je potrebno dodatno istražiti. Ovaj pregled prvo naglašava povezanost između starenja i makromolekularnog oštećenja. Zatim raspravljamo o napretku u ulozi flavonoidnih molekula u produljenju zdravstvenog vijeka i životnog vijeka organizama. Ova studija može pružiti ključne informacije za dizajn lijekova te razvojne i kliničke primjene na temelju flavonoida.

Ključne riječi:flavonoidi; makromolekularno oštećenje; zdravstveni raspon; starenje

1. Uvod

Smatra se da je starenje jedan od čimbenika rizika za kronične bolesti koje su odgovorne za najveći pobol, smrtnost i potrošnju zdravstvene skrbi u cijelom svijetu [1,2]. Takve kronične bolesti uključuju aterosklerozu, kardiovaskularne bolesti, moždani udar, većinu vrsta raka, dijabetes, zatajenje bubrega, kronične bolesti pluća, osteoporozu, artritis, sljepoću, demenciju i neurodegenerativne bolesti. Starenje će također učiniti ljude sklonima gerijatrijskom sindromu i padu imuniteta i fizičkog oporavka. Ove kronične bolesti često se javljaju kod starijih osoba. Razumijevanjem načina na koji starenje omogućuje patologiju, pojavit će se nova terapija za višestruke kronične bolesti, pružajući priliku za produljenje ljudskog zdravstvenog razdoblja izravnim ciljanjem na starenje [3]. Stoga je pronalaženje lijekova protiv starenja koji zadovoljavaju sigurnost i učinkovitost dugotrajne uporabe uvijek bila važna strategija za intervenciju u području starenja.

Flavonoidi su raznolika obitelj prirodnih fenolnih spojeva koji se obično nalaze u voću, povrću, čaju, vinu i kineskoj biljnoj medicini[4]. Flavonoidi imaju osnovni C6-C3-C6 15 ugljikov kostur sastavljen od dva aromatska prstena i jednog piranskog prstena. Flavonoidni spojevi podijeljeni su u šest podrazreda na temelju njihove ugljikove strukture i razine oksidacije, a to su flavoni, flavonoli, flavanoni, izoflavoni, flavanol i antocijani (Slika 1)[5]. Osim dobro poznatog antioksidativnog djelovanja, flavonoidi također posjeduju protuupalno, vazodilatatorsko, antikoagulantno, kardioprotektivno, antidijabetičko djelovanje, kemijsku zaštitu, neuroprotektivno djelovanje i djelovanje protiv pretilosti [5]. Nedavne studije pokazale su da flavonoidi također imaju odgovarajuće djelovanje protiv starenja. Uočeno je da kombinacija kvercetina i dasatiniba eliminira stare stanice in vitro, poboljšava fizičku funkciju i produljuje životni vijek miševa in vivo [6]. Što je još zanimljivije, u kliničkim ispitivanjima faze I u bolesnika s dijabetičkom bolešću bubrega [7] i idiopatskom bolesti pluća [8], pokazalo se da primjena dasatiniba s kvercetinom učinkovito smanjuje ekspresiju markera starenja pl6 i SA- -gal. Više flavonoida, poput fisetina i luteolina, također je otkriveno da eliminiraju stare stanice i imaju učinke protiv starenja [9,10]. Međutim, mehanizam flavonoida protiv starenja još nije u potpunosti shvaćen i potrebno je više istraživanja kako bi se pružila osnova za njihovu kliničku primjenu kod ljudi.

Ovdje sažimamo najnoviji napredak istraživanja o flavonoidima s prednostima protiv starenja. Posebna se pozornost pridaje njihovom učinku na odgađanje nakupljanja nepopravljenih oštećenja u stanici smanjenjem štete uzrokovane makromolekulama ili povećanjem mogućnosti popravka stanice.flavonoidiTakođer se raspravlja o ulozi flavonoida u pretkliničkim i kliničkim aspektima. Ovo ima potencijal za pružanje potrebnih informacija za dizajn i razvoj lijekova koji se temelje na ovim spojevima i kliničku upotrebu sredstava protiv starenja.

Kliknite ovdje da saznate više

2. Stanično starenje je potaknuto nepopravljenim oštećenjima

Iako je trenutačno razumijevanje starenja još uvijek u ranim fazama genetskog otkrića, postojeći dokazi pokazuju da je ljudsko starenje potaknuto ravnotežom procesa oštećenja i popravljanja te da na njega utječu izloženost okoliša i genetika (Slika 2). Jedna od karakteristika starenja je njegova povezanost s makromolekularnim oštećenjem. Kada organizam ne može nadomjestiti stanice po volji ili ublažiti štetu, intracelularna oštećenja se akumuliraju, oštećujući stanicu domaćina i druge stanice, oštećujući njihovu funkciju i u konačnici dovodeći do bolesti povezanih sa starenjem i samog starenja. Sažeto je devet obilježja starenja [2] i naširoko su ih prepoznali znanstvenici koji se bave istraživanjem starenja. Genomska nestabilnost, trošenje telomera, epigenetske promjene i gubitak proteostaze primarni su uzroci oštećenja. Najčešći tipovi makromolekularnih oštećenja su DNA proteinska oštećenja i oštećenja lipida.

2.1. Oštećenje i popravak DNK

Smatra se da je oštećenje DNK jak kandidat za primarni uzrok starenja [11]. Oštećenje DNA uključuje oksidativne modifikacije, jednolančane i dvolančane lomove (DSB) i mutacije, kako in vitro tako i in vivo [12,13]. Mnoga su istraživanja pokazala da je nakupljanje oštećenja DNK povezano sa starenjem [14,15].koristi hesperidinUspostavljen je i kompletan sustav popravka DNK za popravak oštećenja DNK u stanicama. Istaknuti putovi popravka DNK u stanicama sisavaca su popravak ekscizijom baze (BER), popravak neusklađenosti (MR), popravak ekscizijom nukleotida (NER) i popravak prekida dvostrukog lanca (DSBR). Uočeno je da se sposobnost popravka oštećenja DNK smanjuje sa starenjem[16]. Stoga se nepopravljena oštećenja DNK dodatno nakupljaju tijekom starenja. Nepopravljeno oštećenje DNK može uzrokovati nestabilnost genoma i inducirati kaskadu signala koja dovodi do starenja ili smrti stanice i povezanih fenotipova starenja stanice [17,18]. Za više od 50 poremećaja popravka DNK opisano je da imaju različite stupnjeve preklapanja fenotipova sa starenjem, kao što su neurodegeneracija, rak i kardiovaskularne bolesti [19].

Slika 2. Dijagram glavnih utjecaja i mehanizama kojima oštećenje makromolekula uzrokuje starenje. Oštećenja (genotoksični stres, oksidativni stres, itd.) u genetskim ili okolišnim čimbenicima oštećuju makromolekule (uglavnom uključujući DNK, proteine ​​i lipide) tijekom procesa starenja, uzrokujući nakupljanje intracelularnih oštećenja. Istodobno, sposobnost popravka u stanici opada starenjem, što uzrokuje nakupljanje nepopravljenih oštećenja u stanici. Akumulirana nepopravljena oštećenja mogu dovesti do mutacija ili kromosomskih aberacija, što dovodi do nestabilnosti genoma. Jako skraćene telomere aktiviraju odgovor na popravak i oštećenje DNK (DDR) i uzrokuju starenje stanica. Akumulirano nepopravljeno oštećenje utječe na autofagiju i ER-UPR i rezultira gubitkom stehiometrije proteinskog kompleksa. Mitohondrijska disfunkcija je uzrokovana NAD plus deprivacijom uzrokovanom popravkom nuklearne DNA, mitohondrijskom autofagijom uzrokovanom oštećenjem DNA i promjenama u ekspresiji mtDNA polimeraze koje utječu na replikaciju mtDNA.izgubljeno carstvo cistancheAkumulirana nepopravljena oštećenja uništavaju put za otkrivanje hranjivih tvari, utječući na popravak i prijenos signala. Akumulirano nepopravljeno oštećenje izaziva starenje stanica i dovodi do iscrpljivanja baze matičnih stanica kroz apoptozu izazvanu DDR-om, starenje, preuranjenu diferencijaciju i promjene u niši matičnih stanica. Stanično starenje utječe na komunikaciju između stanica putem upalnih citokina i inhibicijskih signala rasta.

cistanche može spriječiti starenje

2.2. Oštećenje proteina

Različiti unutarnji i vanjski čimbenici stalno oštećuju unutarstanične proteine. Oštećenje proteina, zauzvrat, može utjecati na bezbroj unutarstaničnih puteva s obzirom na njihovu izobilje. Kontrola kvalitete proteina (PQC) ključna je za održavanje funkcioniranja proteoma. Kvaliteta proteina je zajamčena mehanizmom prevođenja i aktivnošću pomoćnih proteina (uključujući molekularne šaperone), dok je razgradnja kontrolirana autofagijom i funkcijama proteasoma. Akumulacija oštećenja proteina u procesu starenja uglavnom je posljedica (i) smanjene vjernosti prijevoda [20,21], (ii) smanjene regulacije proteinskih šaperona [22,23] i (iii) smanjene aktivnosti proteasoma [24] i drugih čimbenici u sintezi proteina i kontroli kvalitete. Oštećeni proteini doprinose proteostatskom stresu, nakupljanju krivo presavijenih/agregiranih proteina i toksičnosti proteina, što dodatno pogoršava starenje stanica.

2.3. Oštećenje lipida

Oštećenje lipida uglavnom je uzrokovano lipofuscinom, nerazgradivim proteinom i produktom oksidacije lipida, koji se nakuplja u starim stanicama [25]. Lipofuscin je autofluorescentni lipopigment formiran od lipida, metala i krivo presavijenih proteina, a posebno ga ima u izobilju u živčanim stanicama, stanicama srčanog mišića i koži [26]. Lipofuscin se pojavljuje kao još jedan pokazatelj starenja stanica u kulturi i in vivo [27 ,28]. Nedavni rezultati istraživanja pokazuju da lipofuscin može aktivno promijeniti metabolizam stanica, staničnu smrt i apoptozu na različitim razinama inhibicijom proteasoma, slabljenjem autofagije i lizosomalne degradacije te djelovanjem kao skup metalnih iona koji uzrokuje stvaranje ROS [29]. Osim toga, disperzivni priroda naslaga raspoređenih po tkivu može poduprijeti mehanizam difuzije lipofuscina i sjetve novih agregata lipofuscina [30]. Treba napomenuti da se nakupljanje oštećenja nastavlja čak i kada stanična dioba prestane i može trajati mjesecima ili čak godinama.

2.4. Molekularne, stanične i sistemske posljedice akumulacije nepopravljenih oštećenja

Kada se šteta akumulira, potaknut će odluke o sudbini stanica i događaje povezane sa starenjem. Nepopravljena oštećenja usko su povezana s molekularnim posljedicama kao što su stabilnost genoma, disfunkcionalne telomere, epigenetske promjene, homeostaza proteina i intracelularna mitohondrijska disfunkcija tijekom starenja. Prikupljeni dokazi sugeriraju da je oštećenje DNK značajan pokretač epigenetskih promjena povezanih sa starenjem [31,32]. Oštećenje DNA može uzrokovati stres homeostaze proteina povećanjem transkripcijskog zaustavljanja (transkripcijski pritisak) ili transkripcijski šum posredovan mutacijama ili epimutacijama. To može utjecati na sastavljanje, stehiometriju, ispravno savijanje i funkciju proteina i proteinskih kompleksa, što dovodi do stresa i agregacije proteina u stabilnom stanju. Motorička disfunkcija povezana sa starošću i oštećena mitohondrijska patologija pronađeni su kod E3 ubikvitin ligaze miševa s nedostatkom parkina, što ukazuje da poremećeni mitohondrijski klirens uzrokovan nedostatkom parkina može biti osnova patologije Parkinsonove bolesti [33].mikronizirana pročišćena flavonoidna frakcija 1000 mg koristiSam popravak oštećenja DINA može opteretiti mehanizam homeostaze proteina [34]. Vegetarijanska hrana koja sadrži lipofuscin smanjuje atletsku izvedbu mladih vinskih mušica, a nakupljanje AGE-modificiranog proteina i karbonilacijskog proteina u somatskim tkivima i hemolimfi se ubrzava, što značajno smanjuje životni vijek vinskih mušica [35].

Oštećenje na staničnoj razini potiče starenje stanica i iscrpljuje zalihe matičnih stanica (Slika 2). Spojevi kao što su bleomicin, doksorubicin ili cisplatin često uzrokuju nepopravljiva oštećenja DNK i potiču starenje stanica [36]. Pogreška prijevoda značajno se povećala kod muha koje stare, dok je povećana vjernost sinteze proteina produžila životni vijek među vrstama [21] Zabilježeno je da je lipofuscin obilježje stanica koje stare [37]. Akumulacija oštećenja u tkivima također može utjecati na mikrookruženje u niši matičnih stanica ili na sustavnu cirkulaciju čimbenika koji utječu na starenje matičnih stanica i organa. Postoje izvještaji o nakupljanju oštećenja DNA povezanog sa starenjem u starijim crijevnim matičnim stanicama Drosophile [38] i crijevnim kriptama miševa [39]. Dakle, oštećenje stanica ubrzava starenje stanica i matičnih stanica.

Akumulacija oštećenja također utječe na imunološko mikrookruženje i prepoznavanje hranjivih tvari u starenju. Kod C.elegans, oštećenje DNK može potaknuti urođeni imunološki odgovor, pojačavajući proteostazu i sustavnu otpornost na stres [40]. Protein šaperon HSP70 djeluje kao most između ubikvitin E3 ligaze PDLIM2 i proteasoma za inhibiciju proinflamatorne NF-kB signalizacije[41]. Sustavi za oštećenje i popravak reguliraju putove osjetljive na hranjive tvari, uključujući ILS, sirtuine i mTOR putove regulirane protein kinazom (AMPK) [42,43]. Senzor oštećenja DNK ATM može aktivirati AMPK put kao odgovor na promjene energije. Sam mTOR je prolazno fosforiliran nakon oštećenja DNK na način ovisan o ATR (senzor oštećenja) [4]. Kompleks ubikvitin ligaze GID regulira aktivnost AMPK i životni vijek organizma [45].

Ukratko, akumulacija oštećenja jedan je od vodećih uzroka staničnog starenja, sustavne neravnoteže između stanica i primarnih obilježja starenja.

3. Flavonoidni spojevi služe kao sredstva protiv starenja

Tijekom posljednja dva desetljeća flavonoidi su privukli pozornost kao obećavajuće prirodne prehrambene molekule za sprječavanje starenja i bolesti povezanih sa starenjem. Prema različitim načinima utjecaja na starenje, flajvonoidi protiv starenja dijele se na senolitičke flavonoide, senomorfne flavonoide i antisenescencijsko djelovanje (Tablica 1).

3.1.Senolitički flavonoidi

Stareće stanice i sekrecijski fenotipovi povezani sa starenjem (SASP) koje one luče ključni su čimbenici koji dovode do starenja tkiva i organa [6]. Stoga, terapijski pristupi specifičnom ubijanju ostarjelih stanica mogu produžiti zdravlje i životni vijek. "Senolitički" spojevi mogu ubiti ostarjele stanice [75].oteflavonoidKvercetin je učinkovit protiv ostarjelih ljudskih endotelnih stanica u kombinaciji s dasatinibom, koji je učinkovitiji u eliminaciji ostarjelih MEF-ova[46], smanjujući ekspresiju SASP faktora[47]. Štoviše, dokazano je da kvercetin i dasatinib poboljšavaju zdravlje i životni vijek u starih miševa[6] i poboljšavaju bolesti povezane sa starenjem kao što su kardiovaskularne bolesti i degeneracija temporomandibularnog zgloba [76]. Nadalje, u otvorenom kliničkom ispitivanju, unutar tri tjedna, oralni kvercetin i dasatinib poboljšali su 6-minutnu udaljenost hodanja, brzinu hodanja i sposobnost ustajanja sa stolca te skratili bateriju tjelesnih funkcija pet dana nakon zadnja doza [5,77].

U panelu od 10 ispitanih polifenola, fisetin je bio snažan senolitik u uzgojenim senescentnim mišjim i ljudskim fibroblastima, dok je luteolin imao slab učinak na čišćenje ostarjelih stanica. Fisetin je povećao srednji i maksimalni životni vijek starih miševa [9]. Značajno je da je liječenje fisetinom značajno smanjilo smrtnost, starenje stanica i upalne markere te povećalo antivirusna protutijela kada je mišji koronavirus povezan sa SARS-CoV-2-bio izložen starim mišjim patogenima [78]. Budući da fisetin ima dobar učinak protiv upalnih čimbenika, korišten je u kliničkim istraživanjima za ublažavanje disfunkcije COVID-19 i pretjeranog upalnog odgovora kod starijih osoba (NCT0453729). Burton i sur. pokazalo je da luteolin značajno smanjuje udio mikroglije obojene na IL-1 i IL-6 u odraslih miševa tretiranih LPS-om [10]. 3.2.Senomorfni flavonoidi

Senomorfi se odnose na spojeve i dodatke prehrani koji mogu obuzdati fenotipove povezane sa starenjem eksplicitnim suzbijanjem SASP-a ili proupalnog sekretoma. Nedavni rezultati istraživanja također pokazuju da flavonoidi apigenin, kaempferol i 4,4'dimetoksihalkon također imaju takve "ksenomorfne" učinke (Tablica 1). Apigenin pripada potklasi flavonoida flavona i odgađa proces starenja aktiviranjem puta Nrf2 [79]. Apigenin djelomično inhibira SASP inhibiranjem signalizacije IL-1a u staničnoj liniji humanih fibroblasta putem IRAK1 i IRAK4, p38-MAPK i NF-kB[49]. Kemferol je flavonol i značajno je inhibirao ekspresiju IL-6, IL-8 i IL-1b, ali nije značajno utjecao na samo starenje u starim BJ stanicama izazvanim bleomicinom. Studija staničnog mehanizma pokazala je da bi kemferol u starim BJ stanicama mogao biti posredovan, barem djelomično, ometanjem IRAK1/IkBa/NF-kB p65 signalizacije [50,80].

3.3. Još jedno antisenescencijsko djelovanje flavonoida

Osim toga, sve veći broj flavonoida dokazano usporava proces starenja. Kao što je prikazano u tablici 1, ti spojevi uključuju različite podskupove flavonoida. Flavonoid 4,4'-dimetoksihalkon (DMC) izveden je iz Angelice keiskei Koizumi, biljke koja u tradicionalnoj kineskoj medicini djeluje na dugovječnost i zdravlje. DMC produljuje životni vijek kvasaca, crva i muha i usporava starenje ljudskih staničnih kultura putem GATA transkripcijskih faktora kako bi inducirao autofagiju [51].

Naringenin i nobiletin naširoko se nalaze u plodovima biljaka Citrus L. iz obitelji Rutaceae. Oba imaju antioksidativne učinke i mogu smanjiti ROS u starim stanicama. Osim toga, naringenin ima značajan utjecaj na smanjenje kardiovaskularnih markera oštećenja uzrokovanih starenjem [52]. Eksperiment analize životnog vijeka kod Drosophile pokazao je da liječenje s 400 um/L naringenina može produžiti životni vijek do 22,62 posto [53] Međutim, uloga nobiletina je uglavnom u regulaciji abnormalnog energetskog metabolizma. Nobiletin cilja na orphan receptore (ROR) povezane s receptorima retinoidne kiseline kako bi remodelirao cirkadijalni i metabolički genski izraz, poboljšavajući cirkadijalni ritam i sprječavajući metabolički sindrom [66]. Nadalje, objavljeno je da nobiletin-ROR optimiziraju mitohondrijsko disanje skeletnih mišića i promiču zdravo starenje kod miševa s visokom količinom masti [67].

Genistein je izoflavon dobiven iz sojinih proizvoda. Genistein inducira autofagiju kako bi se smanjilo starenje stanica glatkih mišićnih stanica krvnih žila[55]. Genistein je smanjio povećanje aktivnosti NF-kB povezano sa starenjem i ekspresiju proupalnih gena ovisnu o NF-KB in vivo kod štakora; stoga se može koristiti kao protuupalni spoj [56]. Za epikatehin su također prijavljeni učinci protiv starenja. Epikatehin inducira preokret starenja endotelnih stanica i poboljšava vaskularnu funkciju u štakora [63]. Uočeno je da suplementacija epikatehinom poboljšava stopu preživljavanja starijih miševa i fenotipova povezanih sa starošću kao što su degeneracija skeletnih mišića [64] i disfunkcija mozga [65].

Miricetin i dihidromiricetin proizvode se u nekoliko biljaka, posebice u voću i povrću koje se često konzumira (jagode, grožđe). Odobreni su kao dodaci prehrani u Europi i SAD-u. Eksperimenti preživljavanja pokazuju da oba spoja produljuju životni vijek [58,60]. Zanimljivo je da je zabilježeno da miricetin i dihidromiricetin imaju anti-AD učinke [81].

Rutin, prirodni flavonoidni glikozidni spoj, pokazao je opsežan učinak protiv starenja. Rutin može potaknuti autofagiju kako bi se produžio životni vijek Drosophile liječene HDF-om[68], a također može učinkovito poboljšati metaboličku disfunkciju povezanu sa starenjem reguliranjem IIS signalnog puta [69]. Štoviše, primjena rutina smanjuje ekspresiju ROS-a i proupalnih citokina (TNF- i IL-1) u neuronskim stanicama, što može spriječiti razvoj AD i zaštititi mozak koji stari ili usporiti neurodegenerativni proces[70].

Hesperidin je flavanon glikozid dobiven iz citrusa za koji je utvrđeno da posjeduje različita farmakološka svojstva uključujući antioksidativna, snižavajuća kolesterola i protuupalna. Lokalna primjena hesperidina može poboljšati funkcionalne abnormalnosti epidermisa koji stari, uključujući abnormalnu funkciju barijere epidermalne propusnosti, epidermalnu diferencijaciju, proizvodnju lipida i zakiseljavanje stratum corneuma [82]. Hesperidin je pojačao Nrf2 i smanjio ROS, značajno produžujući replikativni životni vijek kvasca [71]. Liječenje hesperidinom također je učinkovito zaštitilo srca starih štakora povećanjem razine proteina Nrf2 i povećanjem aktivnosti enzimskih antioksidansa [72]. Osim toga, neki drugi flavonoidi citrusa kao što su naringin, hesperetin i neohesperidin također su održali uklanjanje ROS-a i potencijalne aktivnosti protiv starenja u kvascima [83].

Teaflavini se dobivaju pretvorbom katehina pomoću endogene polifenol oksidaze i peroksidaze tijekom proizvodnje crnog čaja [84]. Studije su pokazale da teaflavin može odgoditi pretjeranu proliferaciju crijevnih matičnih stanica, spriječiti crijevnu disbiozu i inhibirati aktivaciju Imd signalnog puta, čime se produljuje životni vijek Drosophila. U isto vrijeme, teaflavin je učinkovit u prevenciji DSS-induciranog kolitisa kod miševa [73]. Štoviše, teaflavin može zaštititi od staničnog starenja izazvanog oksidativnim stresom aktiviranjem Nrf2 u modelu mišjeg osteoartritisa [85]. Nadalje, liječenje sredovječnih miševa teaflavin 3-galatom smanjilo je starenje u hipotalamičkim neuralnim matičnim stanicama dok je poboljšavalo patologiju povezanu sa starenjem [74].

Ukratko, flavonoidi s učinkom protiv starenja raznoliki su i po vrstama i po načinu djelovanja. Molekule iste potklase također imaju ciljeve protiv starenja, što pokazuje da je potrebno detaljnije istraživanje kako bi se otkrili njihovi regulacijski mehanizmi.

4. Prednosti flavonoida u ublažavanju oštećenja uzrokovanih starenjem

Zbog važnog utjecaja oštećenja na stanično i sustavno starenje, uklanjanje ili popravak oštećenja pomoći će ponovno uspostaviti ravnotežno stanje popravljanja oštećenja i time usporiti brzinu starenja. Mnoga otkrića sugeriraju da flavonoidi igraju ključnu ulogu u smanjenju oštećenja i ponovnoj izgradnji homeostaze tkiva, kao što je prikazano na slici 3.

Flavonoidi mogu smanjiti oštećenje stanica uzrokovano raznim oštećenjima. Kvercetin štiti crvene krvne stanice od oksidativnog stresa i genotoksičnosti in vitro [86]. Kvercetin također može zaštititi stanice od stresa pogrešno savijenih proteina u endoplazmatskom retikulumu [87]Genistein može značajno preokrenuti pogrešno savijanje N-CoR proteina induciranog PML-RAR inhibiranjem selektivnog vezanja N-CoR i PML-a ovisno o fosforilaciji. RAR [88]. Kemferol [89] i apigenin [90] mogu promijeniti protein povezan s unutarnjim ulaznim mjestom ribosoma (IRES) kako bi ograničili virusnu infekciju i inhibirali virusne aktivnosti prevođenja vođene IRES-om. Na taj način flavonoidi mogu smanjiti oštećenje stanica iz izvora. Mnogi flavonoidi mogu djelovati na oštećenje DNK na različite načine. Flavonoidi luteolin, naringenin i rutin učinkovito ublažavaju UVB inducirana oštećenja DNA in vitro [91] i in vivo [92]. Prijavljeno je da kvercetin učinkovito poništava 1,2-dimetilhidrazinom posredovani oksidativni stres i oštećenje DNK ciljanjem na signalni put NRF2/Keapl kod štakora [93]. Nedavno je objavljeno da nanokapsule koje sadrže dihidromiricetin imaju 50-postotni faktor zaštite od sunca (SPF-DNA) protiv oštećenja DNA uzrokovanog UVB zračenjem

zračenja i 99,9 posto zaštite od indukcije oštećenja DNA [94]. Također je utvrđeno da epikatehin štiti od oštećenja DNK izazvanih N-nitrozodibutilaminom (NDBA) i N-nitrozopiperidinom (NPIP) u stanicama ljudskog hepatokarcinoma [95]. Epikatehin miricetin aktivira nehomologni popravak dvostrukog lanca DNA koji spaja krajeve u stanicama tankog crijeva ljudi [96]. Stoga flavonoidi mogu smanjiti oštećenje DNK i poboljšati sposobnost stanica za popravak DNK, čime se smanjuje nakupljanje nepopravljenih oštećenja.

Vjeruje se da oksidativno oštećenje igra ključnu ulogu u patološkim procesima povezanim sa starenjem i bolestima povezanim sa starenjem, a njegovi temeljni biokemijski mehanizmi detaljno su razjašnjeni [2,97]. Antioksidativni kapacitet važna je aktivnost flavonoida. U APRE-19 stanicama, čvrsta disperzija apigenina pojačava ekspresiju antioksidativnih enzima i pojačava autofagiju putem Nrf2 puta, čime se inhibiraoksidativno oštećenje retine [98]. U modelu prirodnog starenja štakora, fisetin značajno smanjuje prooksidanse i povećava razinu antioksidansa u borbi protiv oksidativnog stresa izazvanog starenjem [99]. Dihidromiricetin može smanjiti oksidativno oštećenje endotelnih stanica ljudske pupčane vene izazvano natrijevim nitroprusidom aktiviranjem signalnog puta PI3K/Akt/FoxO3a [100]. Nobiletin smanjuje ROS induciran palmitatom i mitohondrijsku disfunkciju u uzgojenim alfa mišjim jetrenim stanicama 12[101]. Osim toga, uočeno je da naringenin [102], luteolin [103], genistein [104], kemferol [10.5] i kvercetin [106] inhibiraju oksidativna oštećenja na razne načine. Stoga flavonoidi mogu eliminirati oksidacijska oštećenja u starim stanicama i pomoći stanicama da prevladaju starenje i bolesti povezane sa starenjem.

Flavonoidi su također uključeni u proces smanjenja i uklanjanja oštećenja proteina. Epikatehin pojačava eukariotski čimbenik elongacije translacije 1A (eEF1A) preko laminin receptora od 67 kDa [107]. Tretman preadipocita fisetinom smanjio je fosforilaciju 70 kDa ribosomalnog proteina S6 kinaze1 (S6K1). Nobiletin je značajno blokirao aktivaciju Akt/mTOR signalizacije i značajno inhibirao fosforilaciju S6K1 i eukariotskog faktora inicijacije translacije 4E-vezujućeg proteina 1 (4EBP1)[108]. S6K povezan s fosforom cilja elF4B i ribosomski protein S6 (RPS6). U isto vrijeme, 4EBP se veže za eukariotski inicijacijski faktor 4E(eIF4E) na eIF4E-eIF4G interakcijskom sučelju kako bi ga spriječio u formiranju inicijacijskog kompleksa prevođenja [109], čime utječe na vjernost prevođenja.

Kvercetin može posebno utišati razinu ekspresije HSP70. Prethodne studije pokazale su da inhibitori HSP90 imaju senolitičku aktivnost [10]. Luteolin može ublažiti patološke promjene i simptome psorijaze poništavanjem učinaka ekspresije IFN-y i HSP90 i egzosomalne sekrecije, reguliranjem udjela imunoloških stanica i inhibicijom psorijaze. Miricetin ometa vezanje HSP90 i TGF-receptora Ⅱ, čime se sprječava aktivacija fibroblasta. To ukazuje da flavonoidi također mogu regulirati aktivnost molekula šaperona. Aktivnost proteasoma i autofagija važni su dijelovi kontrole kvalitete proteina i značajan način eliminacije oštećenih proteina. Prijavljeno je da miricetin eliminira neurodegenerativnu agregaciju proteina pojačavanjem mehanizma razgradnje proteasoma [111]. Kvercetin i rutin su pozitivni regulatori transkripcijskog faktora Nrf2, koji pojačava ekspresiju katalitičkih podjedinica proteasoma u neuronima[112]. Fisetin potiče preživljavanje živčanih stanica pojačavanjem aktivnosti proteasoma kada se trofički čimbenici povuku [113]. Povezana izvješća pokazuju da su svi flavonoidi navedeni u tablici 2 uključeni u regulaciju razina autofagije[114-121]. Ukratko, flavonoidi mogu poboljšati kontrolu kvalitete proteina na različite načine, čime se smanjuje oštećenje proteina.

Uklanjanje lipofuscina u stanicama rezultira smanjenim oštećenjem lipida, što je često popraćeno poboljšanjem patologije povezane sa starenjem. Studije protiv starenja flavonoida pokazale su da oni također mogu smanjiti lipofuscin u stanicama. Nekoliko je studija pokazalo da kemferol, miricetin, naringin i kvercetin mogu značajno smanjiti nakupljanje lipofuscina u C. elegans, markera starenja [58,122,123]. Međutim, rutin i fisetin, koji također produljuju životni vijek nematoda, ne mogu odgoditi nakupljanje lipofuscina u stanicama [122,123]. Kvercetin također može inhibirati razvoj autofluorescencije povezane s lipofuscinom u starim stanicama[124]. Osim toga, nakupljanje lipofuscina usko je povezano s funkcijom mitohondrija i metabolizmom lipida [30]. Flavonoidi reguliraju funkciju mitohondrija; na primjer, luteolin povećava mitohondrijsko disanje u primarnim neuronima [125]. Flavonoidi mogu smanjiti lipofuscin u stanicama i utjecati na povezane procese proizvodnje lipofuscina.

Zajedno, flavonoidi učinkovito smanjuju oštećenje DNA, proteina i makromolekula lipida smanjujući posljedice oštećenja. Istodobno, mogu poboljšati sposobnost popravljanja ili čišćenja oštećenja, čime se značajno smanjuje stopa nakupljanja nepopravljenih oštećenja u stanicama. Zbog važne uloge nepopravljenih oštećenja u induciranju starenja stanica, stanice ili tkiva mogu imati koristi od učinaka flavonoida protiv oštećenja.

5. Klinička primjena flavonoida na starenje

Kao što je gore spomenuto, pretklinički rezultati pokazali su da flavonoidi imaju korisne učinke na usporavanje starenja stanica. Ovi korisni učinci flavonoida mogli bi se primijeniti na ljude i trenutno se ispituju u kliničkim ispitivanjima (Tablica 2). Senolitički kvercetin plus dasatinib i fisetin korišteni su u kliničkom liječenju osteoporoze, dijabetičke bolesti bubrega, Alzheimerove bolesti i drugih bolesti povezanih sa starenjem. Vrijedno je napomenuti da je fisetin uključen u nekoliko kliničkih studija za poboljšanje zdravlja starije populacije s COVID-19. Osim toga, dvije kliničke studije o učinkovitosti fisetina u smanjenju slabosti i markera upale, inzulinske rezistencije, i resorpciju kostiju u starijih osoba također se regrutira za. Ostala klinička istraživanja povezana s flavonoidima i starenjem rijetko se provode, a samo je genistein dovršio klinička ispitivanja kod Alzheimerove bolesti i metaboličkog sindroma. Rutin i vitamin C također su uključeni u kliničke studije za dijabetes melitus tipa 2.

Ukratko, iako je senoterapija koja se sastoji od flavonoida uključena u klinička istraživanja stanja starenja i bolesti povezanih sa starenjem, još nema definitivnih eksperimentalnih rezultata. Sigurnost i moguće nuspojave dugotrajne uporabe flavonoida kao lijekova protiv starenja također treba razmotriti u budućim kliničkim istraživanjima.

6. Zaključne napomene

Flavonoidi se mogu koristiti kao senolitički lijekovi za uklanjanje ostarjelih stanica u tkivima, poboljšanje fizioloških fenotipa povezanih sa starenjem i djelovanje kao "ksenomorfno" za inhibiciju upale i imunološkog starenja uzrokovanog SASP-ima. Posljednjih su se godina mnogi flavonoidi također pojavili kao sredstva protiv starenja. Na primjer, nobiletin može imati učinak protiv starenja inhibiranjem ROR proteina u regulaciji ciklusa cirkadijalnog ritma. Istodobno, mnoge su studije pokazale da flavonoidi mogu eliminirati oštećenje makromolekula u stanicama, poboljšati sposobnost popravka DNA i poboljšati razinu kontrole kvalitete proteina, čime se smanjuje starenje stanica i poboljšava sustavno starenje. Zbog središnje uloge makromolekularnog oštećenja u starenju, terapija flavonoidima bit će učinkovita strategija protiv starenja. Osim toga, flavonoidi kvercetin i fisetin uključeni su u razne kliničke studije o stanjima povezanima sa starenjem. Ove predkliničke i kliničke studije o flavonoidima za odgodu starenja daju važnu bazu podataka za primjenu flavonoida u liječenju starenja i bolesti povezanih sa starenjem.

Iako su mnoge studije otkrile korisne učinke flavonoida protiv starenja, treba obratiti pozornost na činjenicu da flavonoidi koji se trenutno koriste imaju nejasnu toksičnost i nuspojave dugotrajne kontinuirane uporabe, nisku topljivost, brz metabolizam i slabu apsorpciju hrane. flavonoide u gastrointestinalnom traktu, koji ometaju njihov farmakološki potencijal. Na sreću, uporaba formulacija flavonoida na bazi nanočestica može značajno poboljšati farmakologiju flavonoida[126]. Imamo razloga vjerovati da će s više istraživačkih otkrića, prirodni proizvodi flavonoidi neizbježno snažnije obogatiti našu biblioteku alata protiv starenja i pružiti alternativne mogućnosti za razvoj i primjenu kliničkih lijekova protiv starenja.

Ovaj je članak izvađen iz Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms