Flavonoidi u prevenciji i liječenju starenja kože

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:Starenje kože povezano je s nakupljanjem stanica koje stare i povezano je s mnogim patološkim promjenama, uključujući smanjenu zaštitu od patogena, povećanu osjetljivost na iritaciju, odgođeno zacjeljivanje rana i povećanu osjetljivost na rak. Stare stanice izlučuju specifičan skup proupalnih medijatora, koji se nazivaju sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP), koji može uzrokovati duboke promjene u strukturi i funkciji tkiva. Stoga lijekovi koji selektivno eliminiraju stare stanice (senolitici) ili neutraliziraju SASP (senostatike) predstavljaju atraktivnu terapijsku strategiju za propadanje kože povezano sa starenjem. Sve je više dokaza da spojevi biljnog podrijetla (flavonoidi) mogu usporiti (usporiti ili čak spriječiti pogoršanje izgleda i funkcije kože povezano sa starenjem ciljanjem na stanične putove koji su ključni za regulaciju staničnog starenja i SASP-a. Ovaj pregled sažima tenostatički i senolitički potencijal flavonoida u sprječavanje starenja kože.

Ključne riječi:stare stanice; sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP); flavonoidi; senolitici; senostatika A.;100

Kliknite ovdje da saznate više

1. Uvod

Osim što je ekonomski i društveni problem, starenje je pretežno medicinski problem. Stoga postoji sve veća potreba za razumijevanjem mehanizama koji leže u pozadini ovog vrlo složenog procesa [1], koji neizbježno dovodi do poremećaja tjelesne homeostaze i funkcije, povećanog rizika od složenih bolesti i, konačno, smrti.

Stanično starenje doprinosi disfunkciji tkiva i organa i bolestima povezanim sa starenjem putem mehanizama koji remete niše matičnih stanica, induciraju aberantnu diferencijaciju stanica, ometaju izvanstanični matriks, stimuliraju upalu tkiva i induciraju starenje u susjednim stanicama [2-4]. Stareće stanice izlučuju specifičan skup proupalnih citokina, kemokina, faktora rasta, lipida i proteaza, fenomen koji se naziva sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP) [5]. Vjeruje se da nakupljanje senescentnih stanica u tkivima pridonosi narušavanju njihove homeostaze i povećava rizik od mnogih bolesti povezanih sa starenjem [6]. SASP, pak, može dovesti do kronične upale (npr. lokalne ili generalizirane) i promjena u strukturi i funkciji tkiva [7].cistanche benefíciosStoga, eliminacija senescentnih stanica ili neutraliziranje SASP komponenti može pružiti korisne učinke ne samo za zahvaćeno tkivo, već i za cijeli organizam. Lijekovi koji selektivno eliminiraju stare stanice (senolitici) ili neutraliziraju SASP (senostatike) predstavljaju atraktivnu terapijsku strategiju za odgodu starenja i bolesti povezanih sa starenjem [8].

Starenje kože povezano je s povećanjem broja stanica koje stare i povezano je s mnogim patološkim promjenama, uključujući smanjenu zaštitu od patogena, povećanu osjetljivost na iritacije, odgođeno zacjeljivanje rana i povećanu osjetljivost na rak [9]. Stoga, terapije koje smanjuju broj stanica koje stare ili blokiraju SASP mogu biti učinkovit tretman za propadanje kože povezano sa starenjem [10]. Senolitičko i hemostatsko djelovanje nekoliko lijekova (npr. metformin i rapamicin) već je dokazano u preliminarnim kliničkim ispitivanjima [11,12]. Međutim, in vitro i in vivo podaci pokazuju da različiti flavonoidi imaju slična svojstva; stoga se mogu smatrati terapijskim izborom za prevenciju i liječenje starenja kože.

Cistanche može spriječiti starenje

2. Starenje i starenje kože

Koža se sastoji od vanjskog epidermalnog sloja (epidermisa), koji predstavlja barijeru prema okolini, i unutarnjeg dermalnog sloja (dermisa) povezanog bazalnom membranom. Epidermis se sastoji od višeslojnog epitela koji uglavnom sadrži keratinocite koji proliferiraju iz matičnih stanica u bazalnom sloju pričvršćenom na bazalnu membranu. Nakon toga se odvajaju, prestaju proliferirati i podvrgavaju se terminalnom programu diferencijacije koji završava u specijaliziranom obliku programirane stanične smrti , poznato kao oronifikacija. Epidermis također sadrži melanocite koji štite od ultraljubičastog (UV) zračenja zbog sadržaja pigmenta. Langerhansove stanice su treća vrsta stanica u epidermisu koja pripada dendritskim stanicama koje prezentiraju antigen. Epidermalna homeostaza se oslanja na pravilnu funkciju i interakcije svih ovih staničnih komponenti [13]. Dermis se sastoji od papilarnog sloja odmah ispod epidermalne bazalne membrane i donjeg retikularnog sloja. Papilarni sloj sadrži fibroblaste, mali broj masnih stanica (adipocita), krvne žile i fagocite, dok retikularni sloj sadrži manje fibroblasta, ali deblja kolagena vlakna u dermalnom matriksu. Dermis se također sastoji od živčanih završetaka, žila, pericita i stanica imunološkog sustava, uključujući mastocite i makrofage [14].

Starenje kože može se definirati kao intrinzično ili ekstrinzično. Intrinzično starenje kože je kronološko i ovisi o endogenim čimbenicima, kao što su genetika te metabolički i hormonalni status. Ekstrinzično starenje kože uzrokovano je čimbenicima iz okoliša. I unutarnje i vanjsko starenje kože uzrokovano je poremećajem ekspresije gena,Ekstrakt Cistanche protiv zračenjasmanjenje recikliranja neispravnih mitohondrija i nakupljanje staničnih nusproizvoda koji dovode do smanjene stanične bioenergije[15,16]. Tijekom kronološkog starenja stare stanice se nakupljaju u dermisu i epidermisu. Ovo nakupljanje može biti inducirano i ubrzano različitim staničnim poremećajima, uključujući oštećenje DNA i disfunkciju mitohondrija [17]. Nekoliko vanjskih čimbenika, kao što su agensi koji oštećuju DNA (npr. X-zrake, UV i dim cigareta), mogu potaknuti starenje epidermisa i dermisa. UV zračenje ima središnju ulogu u starenju kože i razvoju raka kože. UV zračenje sastoji se od tri glavne komponente na temelju valne duljine fotona: UVA ima najduže valne duljine (315-400 nm), UVB je srednjeg dometa (290-320 nm), a UVC ima najkraće valne duljine ({{ 8}} nm). Sve vrste UV zračenja mogu djelovati kao mutageni iz okoliša što dovodi do izravnog i neizravnog (putem povećane proizvodnje oksidativnih slobodnih radikala) oštećenja DNK, a svaki može rezultirati mutagenezom u stanicama kože UVA zračenje najčešća je komponenta sunčevog UV zračenja. Prodire dublje od UVB (koje ima značajno djelovanje na epidermu) u kožu i izaziva duboke promjene dermalnog vezivnog tkiva [18,19]. Studije in vitro također pokazuju da UVC ima pogoršavajući učinak na stabilnost genoma, pridonoseći starenju fibroblasta i keratinocita [20,21]. Međutim, s obzirom da većinu ovog zračenja apsorbira ozonski omotač, njegova klinička važnost je manje izražena. Za potpunu sliku važno je spomenuti i učinke infracrvenog zračenja (IR) na starenje kože. Nedavne studije pokazuju da IR i toplina mogu potaknuti prerano starenje kože stimulacijom ekspresije matriksnih metaloproteinaza (MP) i modulacijom sinteze elastina i fibrilina. Štoviše, u ljudskoj koži toplina potiče stvaranje novih krvnih žila, regrutiranje upalnih stanica i uzrokuje oksidativno oštećenje DNA [22].

Stare stanice u koži mogu se identificirati povećanom ekspresijom inhibitora staničnog ciklusa p21 i p16 i proteina uključenih u popravak DNA, povećanom aktivnošću lizosomskog enzima -galaktozidaze, gubitkom jezgre visoko pokretljive skupine 1 (HMGB1), smanjenim laminom B1 ekspresije i remodeliranja kromatina [16,18].

Starenje se očituje i promjenom sekretornog profila stanice, kao što je povećano lučenje interleukina (IL)-10,IL-1 ,IL-6,IL-8,MMP -1,i-3 koji degradiraju dermalni matriks, te različite faktore rasta i transkripcije [23]. Zračenje kože također igra središnju ulogu u modulaciji SASP-a. Dok većinu UVC-a blokira ozonski omotač, UVA i UVB pridonose starenju kože i upalama aktiviranjem SASP gena poput IL-1, IL-6 i MMPs[24]. Zauzvrat, i UVA i UVB mogu smanjiti faktor rasta tumora (TGF)-, što rezultira smanjenom sintezom kolagena tipa I, što dovodi do stanjivanja kože i stvaranja bora [25].

Ova obilježja starenja odnose se na više vrsta stanica u koži; međutim, stanice koje borave dulje u tkivu ozbiljnije su pogođene gubitkom staničnih mehanizama za održavanje i popravak od onih koje su visoko proliferativne i često se zamjenjuju[26]. Fenomen starenja utječe na sve elemente kože.

2.1.Keratinociti

Jednom kada se diferenciraju, keratinociti napuštaju bazalni sloj epidermisa. U tom trenutku ne mogu proliferirati i pokazati neke promjene u staničnom metabolizmu i preraspodjeli kromatina tipične za stare stanice. Međutim, trenutni konsenzus Međunarodne udruge za starenje stanica (ICSA) navodi da terminalna diferencijacija stanica ne kvalificira stanice kao stare jer proces diferencijacije nije rezultat stresa ili oštećenja [27]. Tim stanicama nedostaju neke tipične značajke senescentnih stanica, kao što su makromolekularna oštećenja, oksidacija proteina, skraćivanje telomera i SASP.

Proces starenja keratinocita je složen i još se istražuje. Studije in vitro sugeriraju da keratinociti razvijaju senescentni fenotip dok im nedostaju markeri terminalne diferencijacije [28]. Čini se da je stanična dostupnost nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) kritičan čimbenik u regulaciji ovog procesa.cistanche herbaVisoke razine NAM (nikotinamida), glavnog prekursora NAD-a, inhibiraju diferencijaciju gornjih epidermalnih slojeva i održavaju proliferaciju u bazalnom sloju. Sprječavanje pretvorbe NAM u NAD dovodi do preuranjene diferencijacije ljudskih primarnih keratinocita i starenja [29].

Druga značajka senescentnih keratinocita je akumulacija jednolančanih lomova DNA izazvanih redoks stresom koji ostaju nepopravljeni zbog smanjenja aktivnosti brisanja poli-ADP-riboziltrana (PARP1) i potiču zaustavljanje staničnog ciklusa [30]. Stare keratinocite također karakteriziraju niže razine receptora inzulinskog faktora rasta (IGF-1R), što rezultira oslabljenim reakcijama na oštećenje DNA[31]. Čini se da kolagen 17A1 (Col17al) igra ključnu ulogu u starenju epidermalnih matičnih stanica in vivo. Njegovo smanjenje stimulira terminalnu diferencijaciju ostarjelih keratinocita, što rezultira stvaranjem korneocita [32]. Štoviše, gubitak Col17al u epidermalnim bazalnim keratinocitima remeti epidermalno-dermalni spoj [29].

Ove promjene keratinocita mogu se ubrzati i UVA i UVB zračenjem; stoga se čini da je izloženost UV zračenju vodeći stimulans starenja keratinocita [33] Budući da je proliferacija keratinocita primarni mehanizam koji doprinosi obnovi epidermisa, nakupljanje neproliferirajućih starećih epidermalnih stanica i produljena izloženost SASP-u povezanom sa starim stanicama uzrokuju poremećaje u regeneraciju epidermisa starijih osoba i doprinose razvoju neoplazija i poremećenom cijeljenju rana [34].

2.2.Fibroblasti

Fibroblasti su najzastupljenije stanice dermisa, a njihova disfunkcija značajno pridonosi starenju kože. Glavne značajke starenja fibroblasta uključuju nakupljanje dvolančanih prekida DNK, oksidativno oštećenje DNK, kromosomske i epigenetske aberacije, skraćivanje ili oksidaciju telomera i oštećenje mehanizama popravka DNK. Druga značajka starenja fibroblasta je gubitak stanične homeostaze proteoma koji se manifestira kao nenormalna sinteza; posttranslacijske izmjene; razgradnja proteina; te promjene u sintezi i izlučivanju lipida, nukleinskih kiselina i drugih metabolita. Kod starenja ljudske kože, senescentni fibroblasti uglavnom se nakupljaju u dermisu. U usporedbi sa ne-senescentnim stanicama, senescentne fibroblaste karakterizira smanjeni izvanstanični matriks i povećana proizvodnja MMP. Zanimljivo je da stari fibroblasti kože mogu prenijeti izvanstanične vezikule (EV) koje sadrže bioaktivne mikroRNA i SASP komponente u stanice u prostornoj blizini (npr. keratinociti) kako bi proširili svoje starenje [35]. Za razliku od keratinocita, UVA zračenje zbog dubljeg prodiranja glavni je podražaj koji inducira starenje fibroblasta in vivo [18,19], dok se pokazalo da sve vrste UV zračenja i X-zraka stimuliraju starenje fibroblasta in vitro [36,37 ]

2.3.Melanociti

Iako melanociti čine 5-10 posto stanica u bazalnom sloju epidermisa, oni značajno utječu na starenje kože.

Melanociti sadrže specijalizirane organele lizosomske loze zvane melanosomi posvećene sintezi i skladištenju melanina, fotozaštitnog pigmenta koji štiti kožu od UVB, UVA i vidljivog plavog svjetla. Melanosomi koji sadrže melanin mogu se prenijeti iz melanocita u okolne keratinocite koji zajedno čine melanoepidermalnu jedinicu. Melanin djeluje kao sredstvo za redoks UV-apsorpciju i na taj način izravno sprječava fotooštećenje DNK epidermalnih stanica. Međutim, melanin pridonosi zaštiti DNA i neizravno uklanjanjem reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) koje nastaju tijekom oksidativnog stresa u koži izazvanog UV zračenjem [38]. Starenje je povezano s nekoliko promjena u pigmentnom sustavu kože koje se mogu ubrzati izlaganjem UV zračenju, što dovodi do strukturnih promjena u melanocitima i njihove hiperaktivnosti.cistanche rast penisaEktopična pojačana regulacija melanocita pridonosi stvaranju senilnih lentigina/lentiga i drugih hiperpigmentacijskih poremećaja povezanih sa starenjem i može rezultirati razvojem melanoma—najsmrtonosnijeg od svih vrsta raka kože—čija učestalost raste s godinama [39] .

Štoviše, pokazalo se da je medij iz senescentnih melanocita uzrokovao smanjenje proliferacije fibroblasta kada se doda u staničnu kulturu fibroblasta, što sugerira da SASP komponente koje luče ti melanociti posreduju štetne parakrine učinke [40] Osim toga, keratinociti u prisutnosti senescentnih melanocita imaju povećana ekspresija markera starenja i smanjena proliferacija. Zanimljivo je da je uklanjanje ostarjelih melanocita senolitičkim lijekom ABT737 uzrokovalo inhibiciju starenja i zadebljanje epidermisa. Slični rezultati dobiveni su s antioksidansom MitoQ, koji ciljano djeluje na mitohondrije, što ukazuje na kritičnu ulogu oksidativnog stresa u starenju kože. Starjeli melanociti također doprinose epidermalnoj atrofiji povezanoj sa starenjem, uzrokujući oštećenje telomera i starenje okolnih keratinocita i fibroblasta [4].

2.4.Langerhansove stanice

Starenje uvodi nekoliko promjena u imunološki sustav kože, uključujući smanjeni broj Langerhansovih stanica, smanjenu imunost specifičnu za antigene i povećanu regulatornu populaciju (npr. regulatorne T stanice). Te promjene dovode do smanjenog imuniteta kod starijih osoba, što dovodi do povećane osjetljivosti na rak i infekcije. Osim toga, Langerhansove stanice starijih donora imaju smanjenu sposobnost migracije u limfne čvorove [42] i manje izražavaju ljudski b-defenzin-3, antimikrobni peptid [43].

3. Utjecaj senescentnih stanica i SASP na funkciju kože

Dugotrajna prisutnost senescentnih stanica unutar tkiva i njihov sekretom doprinose propadanju tkiva i kancerogenezi povezanim sa starenjem. Međutim, starenje i SASP predstavljaju zaštitni mehanizam koji sprječava transformaciju oštećenih stanica u tumorske stanice i igraju ključnu fiziološku ulogu u cijeljenju rana. 3.1. Stanično starenje i zacjeljivanje rana

Stare stanice igraju složenu ulogu tijekom normalnog zacjeljivanja rana i kod kroničnih rana. Istraživanje koje su proveli Demaria i sur. pokazalo je da se senescentne stanice nakupljaju tijekom zacjeljivanja rana i luče trombocitni faktor rasta AA (PDGF-AA) kako bi inducirale diferencijaciju i sazrijevanje miofibroblasta potrebno za zatvaranje rane [44]. Uklanjanje ostarjelih stanica smanjuje broj miofibroblasta, usporava zacjeljivanje rana i povećava fibrozu [45]. Nasuprot tome, ostarjele stanice u starijoj koži sprječavaju zatvaranje rana, što rezultira kroničnim ranama. Štoviše, u koži izloženoj zračenju, nakupljanje senescentnih stanica potiče stvaranje radijacijskih ulkusa, a njihovo uklanjanje (npr. liječenjem dasatinibom i kvercetinom) ubrzava proces cijeljenja [46].

Taj se fenomen može djelomično objasniti postojanjem dva tipa senescentnih stanica. "Kratkoživuće" stanice djeluju kao pozitivni regulatori zacjeljivanja rana jer potiču stvaranje granulacijskog tkiva, remodeliranje tkiva i sprječavaju hiperproliferaciju potencijalno premalignih ili maligne stanice. Suprotno tome, "dugovječne" ili kronične stanice koje stare tkivo značajno odgađaju proces zacjeljivanja stvarajući tkivno okruženje s kroničnom upalom koja potiče razgradnju kolagena [26,48].

3.2. Starenje kože i kancerogeneza

Stanično starenje sprječava nekontroliranu proliferaciju stanica, inhibirajući stvaranje tumora. Proizvodnja SASP-a ključna je za regrutiranje imunoloških stanica s antitumorskim djelovanjem. Međutim, stare stanice i SASP također mogu pridonijeti razvoju raka [49]. Kronična izloženost SASP-u može stvoriti tkivno mikrookruženje pogodno za tumore koje potiče maligne fenotipove in vitro i in vivo [34]. Na primjer, dok je nekoliko komponenti SASP-a koje proizvode fibroblasti neophodno za remodeliranje i popravak kože, neke (npr. IL-6, IL-8 i određene mikroRNA) mogu pridonijeti migraciji stanica raka, i rast, invazija,dobrobiti cistanche salseangiogeneza, i na kraju metastaze[50-52]. Zanimljivo je da fibroblasti povezani s rakom koji ne stare, imaju sekretorni uzorak sličan SASP-u, što sugerira da ciljanje SASP-a može povećati učinkovitost terapije raka [53].

4. Terapeutske strategije usmjerene na starenje kože

Zbog štetnih učinaka senescentnih stanica i SASP komponenti na mnoga pitanja, trenutno se istražuju strategije usmjerene na selektivnu indukciju senescentne stanične smrti ili inhibiciju SASP bez utjecaja na selektivnu indukciju smrti okolnih stanica [54]. Uklanjanje ostarjelih stanica iz tkiva koje stari smatra se obećavajućom terapijom protiv starenja. Međutim, pod određenim okolnostima, takve stanice kože također mogu imati pozitivnu ulogu [55]. Stoga se modifikacija SASP-a i održavanje korisnih svojstava starenja stanica čini racionalnijim terapijskim pristupom od uklanjanja ostarjelih stanica.

Složeni signalni putovi kontroliraju proizvodnju SASP-a. Nuklearni faktor k-lakog lanca pojačivač aktiviranih B stanica (NF-kB) ključni je faktor transkripcije za indukciju SASP. Međutim, odgovor na oštećenje DNA (DDR), p38 mitogenom aktivirana protein kinaza (MAPK), CCAAT/protein b koji veže pojačivač (C/EBPb), mehanički cilj rapamicina (mTOR), fosfoinozitid-3-kinaza (PI3K ), Janus kinaza/pretvornik signala i aktivator transkripcije (JAK/STAT), protein kinaza LD1 i nekoliko drugih čimbenika također su uključeni u regulaciju proizvodnje SASP-a od strane stanica koje stare [56].

Različiti lijekovi specifično blokiraju signale povezane s izlučivanjem stanica starenja. Na primjer, glukokortikosteroidi mogu smanjiti lučenje SASP-a i upalu izazvanu senescentnim stanicama i SASP-om zbog svoje sposobnosti da smanje transkripcijsku aktivnost NF-kB[2]. Međutim, nekoliko nuspojava liječenja glukokortikoidima (npr. stanjivanje kože i poremećeno zacjeljivanje rana) ograničava njihovu primjenu kao senolitika za kožu[57]. Drugi odobreni SASP regulatori su antidijabetik metformin (1,1-dimetil bigvanid) i antibiotik i imunosupresiv, rapamicin, koji ometaju puteve NF-KB i mTOR i usporavaju proces starenja[23]. Sve je više dokaza da flavonoidi mogu spriječiti starenje kože ciljanjem na stanične putove koji su ključni za regulaciju staničnog starenja i proizvodnje SASP-a.

5. Flavonoidi kao senostatska i senolitička strategija

Flavonoidi su prirodne tvari promjenjive fenolne strukture koje sadrže 15 ugljikovih atoma. Sastoje se od dva benzenska prstena povezana kratkim lancem od tri ugljika. Jedan od ugljika u ovom lancu povezan je s ugljikom u jednom od benzenskih prstenova, bilo preko kisikovog mosta ili izravno stvarajući treći srednji prsten [58], Slika 1. Do danas je identificirano više od 8000 različitih flavonoida [59] .

Flavonoidi se dijele na različite podvrste: flavoni, flavonoli, izoflavoni, flavanoni, antoksantini, antocijanini i kalkoni. Prisutni su u voću, povrću, žitaricama, cvijeću, čaju i vinu, a poznati su po svom blagotvornom djelovanju na zdravlje. Flavonoidi su nezamjenjiva komponenta raznih farmaceutskih, medicinskih i kozmetičkih primjena zbog svojih antioksidativnih, protuupalnih, antimutagenih i antikarcinogenih svojstava zajedno s njihovom sposobnošću moduliranja kritičnih funkcija enzima. Sve te značajke čine flavonoide izvrsnim kandidatima za terapije protiv starenja.

Pojačano vezanje NF-kB na jezgrinu DNK jedno je od obilježja starenja i opaženo je u nekoliko tkiva. NF-kB je kritični faktor transkripcije uključen u proizvodnju SASP i patogenezu mnogih poremećaja povezanih sa starenjem, uključujući upalne i metaboličke bolesti [60]. Nekoliko flavonoida može poremetiti aktivaciju NF-KB i srodnih putova, uključujući signalni put kinaze 1 povezan s IL-1 receptorom (IRAK1)/IkB i IkBL, koji blokira SASP in vitro [61]. Strukturne analize korištenjem sintetskih flavona otkrile su da su hidroksilne supstitucije na C-2,3,4,5' i 7 bitne u inhibiciji proizvodnje SASP [62]. Nadalje, flavonoidi imaju zaštitni učinak u životinjskim modelima poremećaja povezanih sa starenjem sprječavanjem povećane proizvodnje IL-1 i faktora nekroze tumora (TNF)- [63].

U ovom pregledu fokusirali smo se na odabrane predstavnike flavona, flavonola, izoflavona i flavanona, čiji je protuupalni potencijal u kontekstu starenja stanica kože dokazan in vitro ili in vivo (Slika 1). Međutim, treba spomenuti da se nekoliko drugih spojeva iz skupine flavonoida (npr. kurkumin) ispituju na njihova senolitička i hemostatska svojstva u kontekstu kožnih poremećaja [64].

5.1.Flavoni

Flavoni se nalaze u širokom spektru voća, povrća i žitarica u obliku glikozida. Kao i kod drugih flavonoidnih glikozida u hrani, flavoni se moraju hidrolizirati u aglikone da bi se apsorbirali. Zatim se metaboliziraju u glukuronidirane ili sulfatirane oblike prije nego što dospiju u sustavnu cirkulaciju. Glavni flavoni u prehrani su apigenin i luteolin; međutim, neki drugi spojevi (npr. baicalin i wogonin) također su vrijedni spomena[65].

5.1.1. Apigenin

Apigenin, flavon prisutan u odabranom voću, povrću i bilju, može inducirati apoptozu i inhibirati proliferaciju i angiogenezu u nekoliko staničnih linija raka [66]. Djelovanje apigenina protiv raka proizlazi iz njegove sposobnosti interakcije s putevima PI3K/protein kinaza B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK i Wnt/-katenin[67]. Interferencija s mTOR signalizacijom dominantan je mehanizam kojim apigenin inhibira razvoj i napredovanje raka kože [68]. Štoviše, apigenin ima antioksidativna i protuupalna svojstva i može obnoviti pravilnu funkciju kože (npr. popravak DNA i održivost ljudskih keratinocita i dermalnih fibroblasta) nakon oštećenja uzrokovanih izlaganjem UVA i UVB zračenju [69-71] . Molekularni mehanizmi koji leže u pozadini ovih pojava uključuju sposobnost apigenina da inhibira ekspresiju ciklooksigenaze-2 (COX-2) i put NF-KB, koji kontrolira upalu uzrokovanu UVA i UVB zračenjem [66] . Interakcija između apigenina i NF-kB puta također se čini ključnim mehanizmom za smanjenje izlučivanja nekoliko SASP faktora (npr. IL-6 i IL-8) u ljudskim fibroblastima induciranim na starenje bleomicin [62]. Štoviše, lokalna primjena apigenina miševima izloženim UVB zračenju smanjila je upalu kože inducirajući ekspresiju trombospondina 1(TSP-1) i potiskujući razine IL-6 i IL-12 i upalne infiltrate [72] .

Starenje je povezano s povećanim razinama interferon-y-inducibilnog proteina 10 (IP10) koje mogu izazvati abnormalne imunološke odgovore u starijih osoba [73]. Zanimljivo je da apigenin inhibira proizvodnju IP10, komponente SASP-a koju luče stari fibroblasti. IP10 i drugi kemokini (CXCL9 i CXCL11) potiču Th1 odgovor na oštećenje stanica. Apigenin štiti kožu od razaranja kolagenskog matriksa izazvanog UVA i UVB zračenjem, što uzrokuje gubitak elastičnosti i suhoću kože, smanjujući aktivnost MMP-1. Također inducira de novo sintezu kolagena tipa I i III u dermalnim fibroblastima in vitro i povećava debljinu kože i taloženje kolagena u dermisu in vivo kod miševa [74,75]. Ovi učinci apigenina protiv starenja potvrđeni su u kliničkim ispitivanjima; njegova lokalna primjena poboljšava markere starenja kože, poput čvrstoće, elastičnosti i sitnih bora, te održava hidrataciju [70,76].

5.1.2. Baicalin

Baicalin je flavon izoliran iz korijena Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin u Kini) koji ima ulogu u zaštiti kože od fotooštećenja izazvanog UVB zračenjem [7]. Ta je funkcija povezana s njegovim protuupalnim i antioksidativnim svojstvima kroz moduliranje aktivnosti NF-KB, COX-1 i inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS) [78]. Inhibicijom UV-induciranog stvaranja ROSin fibroblasta, baicalin sprječava aktivaciju transkripcijskih čimbenika (npr. aktivatorskog proteina 1, AP-1) ​​odgovornih za transkripciju gena koji kodiraju MMP i naknadnu degradaciju kolagena. Analitička svojstva baicalina nisu ograničena na njegove učinke na SASP. Ovaj flavon također može smanjiti postotak -galaktozidaza-pozitivnih stanica i ekspresiju p16, p21 i p53 u kulturama fibroblasta tretiranih UVB[79]. Štoviše, tretiranje kožnih fibroblasta baicalinom smanjuje broj dvolančanih lomova DNA izazvanih UVB[79]. Antimutagena svojstva baicalina također su dokazana u keratinocitima, gdje je ovaj flavon spriječio stvaranje oksidativnih adukata izazvanih UVC [21]. No treba naglasiti da baicalin ne djeluje na stanice koje nisu bile izložene UV zračenju.

5.1.3.Luteolin

Flavon luteolin je glikozid koji se nalazi u cvijeću, bilju, povrću i začinima. Nakon konzumacije metabolizira se u aktivni aglikon koji ima antioksidativna svojstva zbog jedinstvene kemijske strukture luteolina. Dvostruka veza C2-C3 daje vodik/elektron i stabilizira radikalne vrste i okso skupinu na C4 koja veže ione prijelaznih metala (npr. željezo i bakar) kako bi se spriječilo oksidativno oštećenje. Smanjenjem proizvodnje ROS-a, luteolin modulira nekoliko staničnih putova, uključujući MAPK i NF-KB, i nekoliko nizvodnih gena (npr. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , stvarajući protuupalni učinak [80]. Ova su svojstva od posebne važnosti u kontekstu fotostarenja kože. Luteolin smanjuje UV-induciranu proizvodnju ROS-a i naknadno otpuštanje proupalnih citokina (npr. IL-6 i IL-20) iz keratinocita i MMP-1 iz fibroblasta [81,82]. Smanjenjem proizvodnje ROS-a, luteolin sprječava povećanu razgradnju hijaluronske kiseline, koja je, zajedno s kolagenom, glavna nevlaknasta komponenta izvanstaničnog matriksa dermisa i epidermisa [83]. Štoviše, luteolin sam ili u kombinaciji s apigeninom može izravno inhibirati UVB-induciranu proizvodnju MMP-1 u fibroblastima inhibicijom priljeva Ca2t koji sprječava fosforilaciju MAPK-ova ovisnih o Ca2t/kalmodulinu i vezanje AP-1 transkripcijski faktor na promotor MMP-1 gena [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin je flavon ekstrahiran iz Scutellaria baicalensis s dokazanom učinkovitošću kao SASP regulator kod raka [86]. Inaktiviranjem signalnih putova MAPK/AP-1 i NF-kB/IKBa, wogonin smanjuje ekspresiju COX-2 i iNOS u fibroblastima kože te MMP-1 i IL-6 u UVB zračenju -inducirani keratinociti [87,8]. Štoviše, liječenje wogoninom učinkovito obnavlja razine prokolagena tipa I i povećava ekspresiju citoprotektivnih antioksidansa (npr. hem oksigenaze-1 [HO-1] i NAD(P)H dehidrogenaze [kinon] 1 [NQ- O1]) u keratinocitima aktiviranjem faktora rasta tumora (TGF-)/Smad puta [88]. Wogonin također smanjuje razine prostaglandina E2 (PGE2), TNF-x, međustanične adhezijske molekule-1 (ICAM1) i IL-1 u dermisu kod upale kože kod životinja kada se primjenjuje lokalno [87,89,90 ].

5.2.Flavonoli

Flavonoli su najprisutniji flavonoidi u hrani, uključujući voće, povrće, crno vino i čaj, a zastupljeni su kvercetinom, kemferolom i fisetinom. Kao i drugi flavonoidi, flavonoli se nakupljaju u biljnom tkivu u glikoziliranim oblicima povezanim s mono-, di- i tri-saharidima. Zbog svojih antioksidativnih, protuupalnih, antikancerogenih i vazodilatacijskih svojstava, flavonoli imaju mnoge dobrobiti za ljudsko zdravlje, uključujući njihove učinke na starenje [91]. 5.2.1.Kvercetin

Kvercetin je prisutan u crnom vinu, voću i povrću. Može stupiti u interakciju s protein kinazom C (PKC) S i Janus kinazom 2 (JAK2) kako bi blokirao UV-induciranu ekspresiju COX-2 i MMP-1 i razgradnju kolagena u ljudskoj koži i fibroblastima kože [92] .JAK2 ki-naza je uzvodni regulator STAT3. STAT3 put je uključen u stimulaciju upalnih odgovora. Zauzvrat, PKCS je regulator MAPK i Akt signalnih putova i modulira ekspresiju kolagenskih gena u stanicama kože [93]. Slični nalazi došli su iz studije s površinski funkcionaliziranim FegOa nanočesticama kvercetina (MNPQ). MNPQ-stimulirana aktivnost 5'AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK) u fibroblastima kože popraćena je smanjenjem broja stresom izazvanih senescencijskih stanica i supresijom sekrecije upalnih medijatora IL-8 i interferona povezane sa starenjem - [9]. U keratinocitima, kvercetin smanjuje UV-induciranu aktivaciju NF-kB, što dovodi do potisnute ekspresije IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-. Nije utjecao na UV-posredovanu aktivaciju ERK, JNK ili p38. Štoviše, indukcija ciljnih gena AP-1 (npr. MMP-1 i MMP-3) nije potisnuta kvercetinom [95]. Osim što je hemostatik, kvercetin ima i senolitička svojstva. Kombinacija dasatiniba i kvercetina učinkovito eliminira stare fibroblaste in vitro i smanjuje starenje primarnih mišjih embrionalnih fibroblasta (MEF) in vivo u kronološki ostarjelih miševa ili miševa izloženih zračenju, kao i kod progeroidnih miševa [8].

5.2.2.Kempferol

Flavonol kempferol nalazi se u mnogim jestivim ili tradicionalnim medicinskim biljkama i ima antioksidativna i protuupalna svojstva inhibicijom puteva iNOS, COX-2 i NF-kB[96]. Primjena kemferola starim (24-tjedna) štakorima smanjuje nakupljanje uznapredovalih krajnjih proizvoda glikacije (AGE) u različitim organima i smanjuje ekspresiju AGE receptora (RAGE) i AGE-induciranih reaktivnih vrsta (RS). Budući da su RS moćni aktivatori NF-KB, i fibroblasti tretirani kemferolom i životinje imaju nižu ekspresiju MMP-9, adhezijskih molekula (npr. ICAM-1) i nekoliko proupalnih gena. Sukladno tome, u senescentnim fibroblastima i starim štakorima izazvanim bleomicinom, kemferol inhibira indukciju podskupa SASP mRNA i aktivaciju NF-KB puta [62].

5.2.3. Fisetin

Fisetin je flavonol kemijske strukture slične kvercetinu. Prisutan je u mnogo voća i povrća (npr. jabuke, kaki, grožđe, luk i krastavci) u relativno niskim koncentracijama i u visokim koncentracijama u jagodama. Fisetin je pokazao snažna senolitička i hemostatska svojstva in vitro i in vivo. Davanje fizetina progeroidnim i starim miševima divljeg tipa smanjuje markere starenja (iep16 i p21), modificira sastav SASP u više tkiva i obnavlja homeostazu tkiva inhibiranjem putova PI3K/AKT/mTOR i NF-KB i antioksidativne aktivnosti [97]. ].

U kontekstu starenja kože, fisetin može inhibirati upalu uzrokovanu TNF- -i oksidativno oštećenje ljudskih keratinocita uzrokovano vodikovim peroksidom [9]. Također može smanjiti oštećenje izazvano UVB zračenjem inhibicijom stvaranja ROS-a i signalnog puta MAPK/AP-1/MP te smanjenjem degradacije kolagena i upalnog odgovora u fibroblastima ljudske kože [99]. Kada se primjenjuje topikalno na miševe bez dlake, fisetin inhibira iNOS, MMP-1, MMP-2 i COX-2 i povećava kožnu ekspresiju filagrina i akvaporina, štiteći životinje od foto-upale i isušivanje kože[10]. Trenutačno su u tijeku klinička ispitivanja za procjenu prednosti liječenja fisetinom na nekoliko aspekata starenja[101]. 5.3.Izoflavoni

Izoflavoni su neaktivni hidrofilni glikozidi (npr. daidzin i genistein u soji) ili metilirani lipofilni derivati ​​(npr. formononetin i biohanin A u crvenoj djetelini) u biljkama iz obitelji Leguminosae koje hidroliziraju -glukozidaze u gastrointestinalnom traktu. . Ovi bioaktivni aglikoni (npr. daidzein i genistein nastali iz daidzina odnosno genistina) apsorbiraju se kroz crijevni epitel i metaboliziraju u -glukuronide i sulfatne estere u stanicama crijevne sluznice. Ovi metaboliti se zatim izlučuju u plazmu i žuč [102].

Pleiotropni učinci izoflavona ovise o njihovoj sposobnosti interakcije s nekoliko nuklearnih receptora, uključujući estrogenske receptore (ER); receptori aktivirani proliferatorom peroksisoma (PPAR) a, S i y; receptor retinoidne kiseline (RAR); i aril ugljikovodični receptor (AhR). Međutim, izoflavoni također djeluju mehanizmima neovisnim o nuklearnim receptorima, uključujući inhibiciju proteinskih tirozin kinaza (npr. ERK1/2, ključnu za regulaciju stanične proliferacije i diferencijacije), smanjenje razine ROS-a, indukciju antioksidativnih enzima i inhibiciju COX{ {4}} i aktivnost NF-kB i sinteza tromboksana A2(TXA2). Sve te funkcije doprinose protuupalnim svojstvima izoflavona[60]. Daidzein i Genistein

Daidzein sam ili u kombinaciji s genisteinom inhibira UV-induciranu ekspresiju MMP-1 i MMP-2 i razgradnju kolagena u fibroblastima ljudske kože in vitro i u miševa bez dlake in vivo [103]. UV zračenje može poremetiti matriks kolagena kože inhibicijom TGF-puta [94]. Daidzein povećava ekspresiju TGF-a i aktivira njegove receptore (pretvornik signala i aktivator transkripcije 2/3—Smad2/3) u fibroblastima kože. Važno je da daidzein ne utječe na vitalnost stanica kože [104]. Štoviše, svojom interakcijom s RAR-om u ljudskim keratinocitima, daidzein može inhibirati ekspresiju MMP-9, metaloproteinaze uključene u razvoj kroničnih ulkusa kod dijabetičara [105,106].

Genistein sprječava UV-ovisnu ekspresiju COX-2 u ljudskim keratinocitima in vitro i oslobađanje proupalnih medijatora[107]. Štoviše, lokalni genistein ili njegov metabolit equol štiti od UVB-induciranog oksidativnog oštećenja DNA (stvaranje DNA pirimidin dimera) i proizvodnje ROS-a u koži miševa bez dlake[108]. Poput daidzeina, genistein povećava debljinu kolagenih vlakana kože inducirajući ekspresiju TGF-a i povećavajući razinu proteina tkivnog inhibitora metaloproteinaze (TIMP) [109]. I genistein i daidzein imaju značajne protuupalne učinke i potiču popravak genomske i mitohondrijske DNA u fibroblastima ljudske kože izloženim UVB zračenju (REF). Oni također djeluju sinergistički kako bi proizveli fotoprotektivni učinak [110,11]. Štoviše, daidzein i genistein stimuliraju proizvodnju hijaluronske kiseline u transformiranoj kulturi ljudskih keratinocita i koži miša bez dlake [112].

Postoje studije koje sugeriraju da primjena izoflavona može poništiti simptome starenja kože kod ljudi. Na primjer,12-tjedno sustavno liječenje s 40 mg sojinih izoflavonskih aglikona poboljšalo je sitne bore i elastičnost srednje kože. starije Japanke [113]. Međutim, 24-tjedna lokalna primjena genisteina nije imala superiornost u odnosu na estradiol i bila je manje učinkovita od ovog hormona u poboljšanju debljine epiderme, broja dermalnih papila, fibroblasta i krvnih žila u žena u postmenopauzi [114].

5.4. Flavanoni

Flavanoni se uglavnom nalaze u agrumima; najzastupljeniji flavanon je naringenin prisutan u grejpu, limunu, mandarinama i narančama. Naringenin ima mnoga farmakološka svojstva, uključujući antiaterogena, antikancerogena, antioksidativna i protuupalna svojstva. U kontekstu starenja kože, naringenin može zaštititi ljudske keratinocite od karcinogeneze inducirane UVB zračenjem i starenjem in vitro te oksidativnog stresa i upale uzrokovane UVB zračenjem in vivo [115,116]. Lokalni naringenin štiti miševe bez dlake od oštećenja kože izazvanih UVB zračenjem inhibiranjem proizvodnje SASP komponenti (TNF-a, IL-1, IL-6 i IL-10) i lipidnih hidroperoksida, dok održavanje ekspresije antioksidativnih gena, uključujući glutation peroksidazu 1, glutation reduktazu i transkripcijski faktor 2-srodan nuklearnom faktoru eritroidni faktor 2 (Nrf2) [117]. Ti su učinci djelomično posljedica sposobnosti naringenina da smanji razine NF-kB, MMP-1 i MMP-3 [118].

Mehanizmi hemostatskog i senolitičkog djelovanja različitih podtipova flavonoida u kontekstu starenja kože sažeti su u tablici 1.

6. Sažetak i zaključci

Ciljanje na stare stanice postalo je alternativna terapija za liječenje raznih stanja i bolesti povezanih sa starenjem. Ovo ciljanje može se postići na dvije razine: specifičnom eliminacijom senescentnih stanica i inhibicijom njihovog sekretornog fenotipa. Budući da stare stanice igraju značajnu ulogu u fiziologiji i patofiziologiji kože, njihova eliminacija može imati nepredvidive štetne učinke. Stoga bi modulacija SASP-a mogla biti sigurnija strategija za suzbijanje starenja stanica kože. Studije in vitro i in vivo sugeriraju da primjena flavonoida, lokalno i sustavno, ima mnoge prednosti u tom pogledu. Međutim, zbog heterogenosti protokola ispitivanja, ovi pretklinički nalazi ne mogu se prevesti izravno u kliničku praksu. Stoga nam još uvijek nedostaju uvjerljive kliničke studije koje bi potvrdile učinkovitost i sigurnost flavonoida u liječenju promjena i lezija kože povezanih sa starenjem. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se optimizirao odgovarajući tretman i procijenili mogući štetni učinci primjene flavonoida. Klinička ispitivanja moraju biti potkrijepljena čvrstim pretkliničkim rezultatima dobivenim na odgovarajućim staničnim i životinjskim modelima. Također je potrebno razviti shemu liječenja i odgovarajuće stanične markere za procjenu učinkovitosti terapije. Štoviše, istraživački protokoli trebaju biti unificirani kako bi rezultati dobiveni različitim istraživačkim modelima bili usporedivi i prevedivi u kliničku praksu.

Uzimajući u obzir potencijalni blagotvorni učinak flavonoida na starenje kože, u općem liječenju protiv starenja treba preporučiti prehranu bogatu povrćem, voćem i žitaricama, koji su prirodni izvor ovih spojeva. Ono što je važno, prirodni proizvodi predstavljaju mješavinu različitih flavonoida koji mogu djelovati sveobuhvatno i sinergistički te su stoga učinkovitiji od spojeva procijenjenih u eksperimentalnim uvjetima. Nadalje, budući da su flavonoidi u prirodnim proizvodima prisutni u blagim/umjerenim koncentracijama, mogu se sigurno davati bez rizika od predoziranja. Štoviše, pretklinička ispitivanja pokazala su širok siguran terapeutski raspon flavonoida. Stoga se nutraceutici i dodaci prehrani koji sadrže kako prirodne flavonoide, tako i polusintetske i sintetske spojeve s različitim supstituentima i dokazanim djelovanjem mogu smatrati racionalnom metodom prevencije starenja kože.

ovaj članak je izvađen iz Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms