Faktori rasta fibroblasta: Kontrolni mehanizam starenja kože, 2. dio

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Faktori rasta i starenje kože

Potraga za novim spojevima za sprječavanje ili ublažavanje procesa starenja postala je prioritet u razvoju novih kozmetičkih sredstava, koja već imaju niz opcija u upotrebi, kao što su antioksidansi, retinoidi i alfa-hidroksi kiseline, anti-metaloproteinaze silicij i anti-glikani [26,27].

Rozman i Bolta [28] te Fitzpatrick i Rostan [29] otkrili su da lokalna primjena faktora rasta rezultira poboljšanim fotostarenjem povezanim sa stvaranjem novog kolagena, zadebljanjem epiderme i poboljšanim kliničkim izgledom kože s vidljivim smanjenjem bora. Stoga je klasa čimbenika rasta pobudila interes proizvođača kozmeceutike kao obećavajuće sredstvo protiv starenja, zbog studija koje su procijenile njihovu ulogu u obnavljanju kožnih rana djelovanjem na regeneraciju tkiva, što je pokazalo pozitivne kozmetičke rezultate protiv fotostarenja kože [30] , postavši klasa koja se naširoko istraživala u posljednjem desetljeću kao sredstvo protiv starenja kože.

Čimbenici rasta su regulatorni proteini koji posreduju u važnim signalnim putovima i djeluju na procese regeneracije i popravka stanica[30].stabljika cistancheDjeluju na razini stanične membrane, aktivirajući biokemijsku kaskadu koja potiče transkripciju kinaza ovisnih o ciklinu u staničnoj jezgri, glavnih unutarstaničnih molekula koje kontroliraju proces stanične diobe.

Kliknite ovdje da saznate više

Čimbenici rasta djeluju uglavnom preko vezanja na receptore tirozin kinaze (Slika 1), što dovodi do autofosforilacije receptora i posteriorne fosforilacije ostataka serina, treonina i tirozina specifičnih ciljnih proteina kao što su Raf-1, MAPK/Erk kinaza (MEK) i kinaza regulirana intracelularnim signalom-1(ERK)[13]. Ovi enzimi pokreću signalne kaskade gdje svaka kinaza aktivira sljedeću fosforilacijom, inducirajući mitozu i diobu stanice te uzrokujući promjene u staničnim funkcijama [31].

Proteini Raf-1, MEK i ERK pripadaju trima obiteljima s različitim nomenklaturama. ERK je član obitelji MAPK (mitogenom aktivirane protein kinaze); MEK (kinaza regulirana izvanstaničnim signalom) dio je MAPKK (mitogenom aktivirane protein kinaze) obitelji koja fosforilira i aktivira ERK-MAPK. Raf-1 je iz obitelji MAPKKK (mitogenom aktivirane protein kinaze kinaze kinaze) fosforilaze i aktivira MEK-MAPKK [32].

Stoga, stimulirajući proliferaciju stanica kao što su fibroblasti i keratinociti, čimbenici rasta igraju glavnu ulogu u procesu popravka kože, potičući reepitelizaciju kroz zamjenu neorganiziranih struktura kolagena i elastina i repoziciju izvanstaničnog matriksa u ostarjeloj koži.

Korištenje faktora rasta nova je strategija protiv starenja za pomlađivanje i uklanjanje znakova fotostare kože.cistanche tubulosa koristi i nuspojaveRazumijevanje uloge faktora rasta u zacjeljivanju rana može predvidjeti njihovu ulogu u remodeliranju kožne infrastrukture i pomlađivanju kože [33].

Slika 1. FGF se vežu za FGFR, inducirajući dimerizaciju receptora, aktivaciju kinaze i prijenos ostataka tirozina iz FGFR. To pak dovodi do uklapanja adaptorskih proteina i posljedične aktivacije nizvodnih signalnih putova. Aktivirani FGFR2 supstrat (FRS2) regrutira i aktivira puteve RAS-RAF-MAPK i PI3K-AKT koji su uključeni u staničnu proliferaciju, odnosno antiapoptotičku aktivnost.ekstrakt cistanche tubulosaAktivacija PKC i intracelularno otpuštanje Ca2* inducirani su regrutiranjem i fosforilacijom PLCy, događajima koji reguliraju staničnu pokretljivost.

Cistanche djeluje protiv starenja

FGF u kontroli starenja kože

Članovi obitelji FGF povećavaju proliferaciju i aktivaciju fibroblasta stimulirajući nakupljanje kolagena kao i stimulirajući diobu endotelnih stanica. Stoga FGF stimuliraju angiogenezu, imajući važnu ulogu u procesu popravljanja stanica [6,13].

FGF-ovi čine rastuću skupinu strukturno srodnih polipeptidnih mitogena, koja uključuje 23 različita člana. Uz prethodno otkriveni kiseli FGF (aFGF,FGF-1) i bazični FGF (bFGF, FGF-2) ,obitelj također uključuje int-2(FGF-3).protoonkogene proizvode (FGF-4),FGF-5, i FGF-6, također kao faktor rasta keratinocita (KGF, FGF-7), faktor rasta izazvan androgenom (AIGF,FGF-8),GAF(FGF-9) i FGF-10, između ostalog [34].

Procesom starenja smanjuje se aktivnost fibroblasta, a time i sinteza i aktivnost proteina koji jamče elastičnost i otpornost, poput elastina i kolagena. Dakle, kod ostarjele kože postoji manja proizvodnja kolagena od strane fibroblasta i jače djelovanje enzima koji ga razgrađuju.cistanche tubulosa recenzijeOvaj nedostatak ravnoteže ubrzava proces starenja [12,25].

FGF je obitelj koja predstavlja nekoliko oblika, od kojih se dva ističu u procesu stanične signalizacije koji je u korelaciji sa starenjem: faktor rasta fibroblastne kiseline (FGF) i osnovni faktor rasta fibroblasta (FGF), koji utječu na regrutiranje, aktivaciju, mitogenezu, migraciju, i diferencijacija raznih vrsta stanica. FGF i FGFb izlučuju više vrsta stanica, kao što su mastociti, endotelne stanice, makrofagi i fibroblasti [35,36].

Većina FGF-a ima vrlo širok mitogeni spektar i obavlja različite aktivnosti kao što je stimuliranje proliferacije raznih mezodermalnih, ektodermalnih i en-dodder mal stanica i djelovanje kao neurotrofni i angiogeni čimbenici in vivo[37]. Studija koju je proveo Werner [34] pokazala je da FGFa i FGFb stimuliraju mezo-, endo- i ektodermalno podrijetlo fibroblasta, kao i staničnu proliferaciju i diferencijaciju kroz njihovo mitogeno djelovanje.

FGF receptori su transmembranske tirozin kinaze s dvije ili tri domene slične imunoglobulinima i visoko kiselim područjem u ekstracelularnom dijelu. FGF se vežu na receptore tirozin kinaze uzrokujući njegovu dimerizaciju i inicirajući unutarstaničnu kaskadu prijenosa signala [38].cistanche UKRazličiti članovi obitelji FGF mogu se vezati na četiri različita poznata FGF receptora (FGFR1-FGFR4) s različitim afinitetima i mogu djelovati na komplementaran način, što rezultira nekoliko bioloških fenomena kao što su razvoj [39], diferencijacija, migracija, preživljavanje, dioba i proliferacija stanica [40] i zacjeljivanje rana [41].

Iako su funkcije FGF-a dobro opisane, njihovi mehanizmi djelovanja još uvijek nisu potpuno jasni. Poznato je da uključuje međustanične i izvanstanične signalne putove koji mogu biti povezani s putovima RAS-MAP kinaze, PI3K-AKT, PLC-y ili STAT. Stoga FGF stanična signalizacija uključuje interakcije s višestrukim staničnim signalnim putovima i složenim povratnim mehanizmima[42].

Fosfatidilinozitol-3-kinaza/serin-treonin kinaza (PI3K-AKT) su enzimi koji djeluju u različitim fazama unutarstanične transdukcije signala. Transdukcija signala posredovana PI3K/Akt može se pokrenuti interakcijom s receptorskim tirozin kinazama ili vezanjem s malim G proteinom, Ras[43]. Na taj način, oni predstavljaju funkciju u regulaciji proliferacije, migracije, preživljavanja i staničnog metabolizma , kao i u ekspresiji gena, protoku kalcija, upalnom odgovoru i preuređenju citoskeleta [44].

Fosfolipaza C- （PLC-y）je izoforma obitelji PLC i njezina aktivacija rezultira stvaranjem dva proizvoda: inozitol 1,4,5-trifosfata i diacilglicerola (DAG). Prvi izaziva promjene u koncentraciji slobodnog Ca2 plus u citosolu (Ca2 plus ). važan je za odgovor agenasa kao što je faktor rasta, budući da je odgovoran za aktiviranje izoformi protein kinaze C; stvaranje inozitola pak je povezano s prolaznim povećanjem intracelularnog slobodnog Ca2 plus [45]. Prvi uzrokuje prolazno povećanje intracelularnog slobodnog Ca2 plus, dok drugi služi kao izravni aktivator nekoliko izoformi protein kinaze C i stoga je važan za odgovor agenasa kao što su faktori rasta.

Familija transkripcijskih faktora pretvarača signala i aktivatora transkripcije (STAT) povezana je s različitim signalnim putovima citokina, posebno onima koji aktiviraju gp130 membranski receptor. Kroz JAK-STAT (tirozin kinaza Janusove obitelji/pretvornik signala i aktivator transkripcije) signalni put, mnogi citokini i faktori rasta ostvaruju svoje biološke učinke. STAT formiraju homo- i heterodimere kada se fosforiliraju, što im omogućuje prolaz u jezgru, gdje mogu regulirati transkripciju gena [46].

Farmaceutske formulacije koje sadrže faktore rasta kao što je FGF stoga su postale dermo-kozmetička opcija za proizvode protiv starenja, budući da se razine faktora rasta smanjuju s godinama, a oni zauzvrat imaju funkcije važne u popravak izvanstaničnog matriksa [4,13,20].

FGF-ovi povezani s procesom starenja

Kiseli fibroblastični faktor rasta (FGF-1, FGFa) Aktivacija FGF-a potiče učinke koji pomažu u usporavanju procesa starenja. Aktivacija FGF-1 poboljšava elastičnost kože i potiče sintezu kolagena i elastina [4,13,47]. Xie i sur. [48] primijenili su FGFatorat na čireve i promatrali proliferaciju i migraciju epitelnih stanica i povećanje fibroblasta.

FGF-1 pripada velikoj obitelji faktora rasta koji se vežu na transmembranske receptore s domenom citoplazmatske tirozin kinaze. FGF-1 je snažan mitogen uključen u stimulaciju sinteze i proliferacije DNA iz širokog spektra tipova stanica, uključujući mastocite, endotelne stanice, makrofage i fibroblaste. Ima važnu ulogu u različitim fazama razvoja i morfogeneze, kao iu angiogenezi i procesima cijeljenja rana [24]. Stoga je FGF-1 zahvaljujući svojim mitogenim funkcijama postao potencijalni aktivni sastojak sa širokim spektrom primjene u kozmetologiji usmjerenim na različite procese regeneracije kože, poticanje mezo-, endo- i ektodermalnih stanica, uključujući fibroblaste, keratinocita, makrofaga i endotelnih stanica.

Jedna studija istraživala je utjecaj FGF-1 na stanice kože i procijenila svojstva protiv starenja genetski modificiranog FGF-1 kako bi se poboljšala njegova stabilnost i otpornost na razgradnju proteaze (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) kao aktivni agens u kozmetici [33]. Rezultati su pokazali da FGF-1 ima snažan učinak na staničnu proliferaciju keratinocita i fibroblasta, što je potvrđeno svim testovima (in vitro, ex vivo i in vivo) s Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, što ukazuje na veliki potencijal za korištenje ovog proteina u proizvodima protiv starenja kože i zacjeljivanju rana.

Pozitivni učinci također su dobiveni u studiji koju su proveli Ha i suradnici [49], koji su uspostavili skalabilni sustav ekspresije za rekombinantni humani aFGF(RH-FGF1)us-ing tranzient i ekspresiju vektora replikona DNA u Nicotiani benthamiana. Studija je procijenila učinak faktora rasta na fotostarenje kože izazvano UVB zračenjem. Rezultati ove studije pokazali su da rh-FGF1 ne samo da povećava vitalnost stanica, već i staničnu proliferaciju. Također se pokazalo da tretman ima značajan zaštitni učinak protiv citotoksičnosti izazvane UVB zračenjem, uz vraćanje količine prokolagena izgubljene zračenjem. Stoga se pokazalo da je rh-FGF1 vrlo koristan za prevenciju oksidativnih učinaka UVB zraka na stanice kože, posjedujući potencijal kao kozmetičko i terapeutsko sredstvo koje se može primijeniti za sprječavanje foto-starenja.

Osnovni fibroblastični čimbenik rasta (FGF-2,bFGF) Osnovni FGF(FGF-2) smanjuje i sprječava izražajne linije i bore aktivacijom novih stanica kože i potiče proliferaciju stanica mezodermalnog, ektodermalnog, i endodermalnog podrijetla, uglavnom fibroblasti i keratinociti. Sve ovo sugerira da bi FGF-2 mogao biti važan u modulaciji normalnih procesa kao što su angiogeneza, zacjeljivanje rana i popravak tkiva, kao i u djelovanju protiv starenja [4,13,47]. Kako bi razvio svoje djelovanje, FGF-2 se veže za receptore tirozin kinaze visokog afiniteta, čija aktivacija dovodi do autofosforilacije receptora i fosforilacije drugih supstrata, što može stimulirati stanične aktivnosti kao što su proliferacija, pokretljivost i diferencijacija [50].

Kako bi se zaštitio FGF-2 od toplinske proteolize u koži koja stari i očuvali njegovi korisni učinci na proliferaciju fibroblasta, studija je procijenila aktivnost ekstrakta sjemena hibiskusa Abelmoschusa kao zaštitnog sastojka [51]. Rezultati su pokazali da je ekstrakt pokazao zaštitnu aktivnost FGF-2 ovisnu o dozi, što je omogućilo stimulaciju stanične izmjene kroz ovaj faktor. U ovoj istoj studiji, Rival i suradnici [51] procijenili su na 60 zdravih ljudskih dobrovoljaca svojstva ekstrakta protiv starenja, u dvostruko slijepoj kliničkoj studiji kontroliranoj placebom. Značajna poboljšanja kod bora, teksture, elastičnosti i gustoće kože dokazana su, barem djelomično, zahvaljujući svojstvima ove biljke sličnim heparan sulfatu i zaštiti FGF-2 od toplinske degradacije. Zaključno, ekstrakt sjemena H. Abelmoschusa pokazao je djelovanje protiv starenja štiteći sadržaj FGF-2 prisutan u ljudskoj koži, tako da može održati svoje brojne funkcije u korist pomlađivanja kože.

Posljednjih su se godina lokalni i injekcijski čimbenici rasta pojavili kao intrigantni terapijski modaliteti koji se mogu iskoristiti u estetske i medicinske svrhe. Skupina istraživača, koja je također proučavala FGF, imala je za cilj procijeniti in vivo metodu za pomlađivanje kože koja stari izravnim ubrizgavanjem intradermalnog FGF-2[52]. Uočeni su sljedeći učinci pomlađivanja: poboljšanje glatkoće kože, atrofija debljine kože i poboljšana viskoelastičnost. Promjene u viskoelastičnosti prije i nakon tretmana bile su usporedive s dobnom razlikom od više od 20 godina.

Faktor rasta keratinocita (FGF-7, KGF)

Neki proizvodi protiv starenja koji sadrže faktore rasta već su razvijeni. Primjer je faktor rasta keratinocita (KGF), koji je član obitelji FGF. Dok većina FGF utječe na proliferaciju i/ili diferencijaciju različitih tipova stanica, čini se da KGF djeluje specifično na epitelne stanice [34].

Studija je imala za cilj istražiti učinkovitost, toleranciju i upotrebu proizvoda koji sadrži cikloartenol (pročišćeni ekstrakt), antioksidativne peptide i visoke koncentracije tri faktora rasta: transformirajući faktor rasta-beta 1, epidermalni faktor rasta i KGF. Sposobnost smanjenja vidljivih znakova starenja, uključujući fine linije i bore, teksturu, veličinu pora, elastičnost, crvenilo, hidrataciju i ukupnu kvalitetu kože, ocijenjena je kroz promatranje vidljivih znakova na fotografijama. Rezultati su pokazali da je osamnaest od dvadeset ispitanika doživjelo značajno poboljšanje nakon samo 2 tjedna korištenja za sve mjerene kategorije, a 100 posto ispitanika primijetilo je poboljšanje u najmanje 3 ili više od 8 procijenjenih kategorija, zaključivši da je proizvod učinkovit. za pojedince koji traže značajno poboljšanje izgleda ostarjele kože [53].

FGF i kozmetička primjena

Prema citiranim dokazima o prevenciji starenja kože izazvanog čimbenicima rasta, identificirani su farmakološki proizvodi koji sadrže različite vrste FGF-a i navedeni su u Tablici 1.

Zaključak

Korištenje čimbenika rasta postaje sve češći na kozmetičkom tržištu kao nova terapijska opcija za sprječavanje i kontrolu procesa starenja, zbog njihovog djelovanja u stanicama

proces diferencijacije. FGF igra važnu ulogu u terapiji protiv starenja jer je povezan s indukcijom sinteze kolagena i elastina odgovornih za elastičnost i otpornost kože, karakteristike koje se smanjuju sa starenjem kože, unutarnje i vanjske. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli mehanizmi djelovanja čimbenika rasta, posebice FGF-a. Bolje razumijevanje djelovanja ovih tvari omogućilo bi razvoj učinkovitijih i sigurnijih farmakoloških proizvoda s estetskim ciljem.

Ovaj je članak izvađen iz Darízy Flávia Silva, PhD Institute of Health Sciences, Department of Bioregulation Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brazil) E-Mail darizy.silva@ufba.br