Vankoštana kalcifikacija kod bolesti bubrega

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

SAŽETAK

Posljedica kronične i završne bubrežne bolesti je veći rizik od taloženja kalcija na drugim mjestima osim kostiju. Autori ovog prikaza ocrtavaju dosadašnja shvaćanja patogeneze, manifestacije, dijagnoze i liječenja ove skupine poremećaja.

KLJUČNE TOČKE

Vankoštana kalcifikacija je širok pojam koji obuhvaća vaskularnu kalcifikaciju, kalcifikaciju mekog tkiva i kalcifilaksiju, a sve se viđa u bolesnika s terminalnim stadijembolest bubrega.

Patogeneza vankoštane kalcifikacije aktivan je proces koji uključuje složeno međudjelovanje abnormalnih razina elektrolita, diferencijacije stanica i disregulacije mnogih biokemijskih putova.

Vaskularna kalcifikacija uglavnom se dijagnosticira slučajno, dok se kalcifikacija mekog tkiva i kalcifilaksija dijagnosticiraju na temelju rendgenske i kliničke slike, ponekad zahtijevajući biopsiju.

Liječenje se temelji na dokazima niske kvalitete i uključuje održavanje neutralne ravnoteže kalcija, korekciju hiperfosfatemije i kontrolu komorbiditeta. Kirurške i druge nemedicinske terapije mogu donekle pomoći u liječenju kalcifilakse i manifestacija mekog tkiva.

NHRONIČNA BUBREŽNA BOLEST, DEFINIRANA kao procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) manja od 60 mL/min/1,73 m² ili strukturno oštećenje bubrega pretrpjelo tijekom 3 mjeseca, u porastu je u cijelom svijetu. Procjenjuje se da pogađa između 2 posto i 17 posto svih odraslih osoba, a Sjedinjene Države su na vrhu tog raspona prevalencije.

Kako kronična bolest bubrega napreduje, dovodi do viših stopa mineralne bolesti kostiju, sustavnog poremećaja koji uključuje sljedeće:

●Abnormalnosti u razinama kalcija, fosfata, paratiroidnog hormona (PTH) i vitamina D u serumu

● Poremećaji metabolizma kostiju (renalna osteodistrofija)

● Taloženje kalcija u krvožilnom i mekom tkivu.

Bolesnici sa završnom fazom bubrežne bolesti izloženi su visokom riziku od komplikacija uzrokovanih poremećajima metabolizma kostiju, koji su snažno povezani s povećanim stopamakardio-vaskularnii smrtnost od svih uzroka.

■ IMENA I PREZENTACIJE

Vanjska kalcifikacija tkiva može zahvatiti i vaskularna tkiva (arterije i srčane zaliske) i meka tkiva. Za njegovo opisivanje korišteni su različiti izrazi, na temelju lokacije i vrste zahvaćenog tkiva (tablica 1), ali precizno ga podklasificirati i proučavati njegovu prevalenciju izazovno je jer je njegovo predstavljanje heterogeno.

REGULACIJA KALCIJA I FOSFATA Razine serumskog kalcija i fosfata drže se pod strogom kontrolom regulatornih hormona koje oslobađaju različiti organi, sa složenim mehanizmima povratne sprege (Slika 1).

Zanimljivo je da su i kalcij i fosfat regulirani istim hormonom, tj. PTH.75 Kada su razine kalcija u serumu niske, a razine fosfata u serumu visoke, paratireoidne žlijezde otpuštaju više PTH, koji djeluje u nekoliko organa na povećanje kalcija i, na sveukupno, za snižavanje razine fosfata.

U bubrezima, PTH izravno povećava reapsorpciju kalcija u distalnom tubulu i Henleovoj petlji i povećava izlučivanje fosfata inhibicijom njegove reapsorpcije u proksimalnom tubulu. Također u bubrezima, PTH pojačava proizvodnju 1 alfa-hidroksi-laze. što dovodi do povećane konverzije aktivnog vitamina D (1,25-dihidroksikolekalciferola) iz njegovog prekursora, 25-hidroksikolekalciferola. Na kraju, u crijevima aktivni vitamin D povećava apsorpciju kalcija i u manjoj mjeri fosfata, au kostima ima izravne učinke na osteoblaste i osteocite, potičući sazrijevanje, ekspresiju skeletnih hormona kao što je faktor rasta fibroblasta 23. (FGF-23), te pravilnu mineralizaciju.

FGF-23 je važan skeletni hormon koji snižava razine fosfata potičući njegovo trošenje (tj. potiskujući njegovu reapsorpciju) u bubrezima, potiskujući njegovu apsorpciju u crijevima i, u petlji negativne povratne sprege, snižavajući i PTH i 1, 25-proizvodnja dihidroksikol-kalciferola.3Klotho, protein koji ima višestruke učinke u mnogim tkivima, olakšava vezanje FGF-23 na FGF receptor 1 u bubregu, što dovodi do manjeg broja fosfatnih receptora u proksimalnim zavojitim tubulima, više fosfata izlučuje urinom i niže razine fosfata u serumu. Neto učinak ovih interakcija je homeostatska ravnoteža u razinama kalcija i fosfata u serumu.

POREMEĆAJI KALCIJ-FOSFATNE OSOVINE

Ukronična bolest bubrega, nefroni se progresivno gube. Među lošim učincima je viša razina fosfata, koja zauzvrat pojačava proizvodnju FGF-23 u osteocitima i osteoblastima i dovodi do mineralne bolesti kostiju (Slika 1). Mineralna bolest kostiju može započeti rano tijekom kronične bubrežne bolesti, kada eGFR još uvijek može biti čak 69 mL/min/l1,73 m. U međuvremenu, proizvodnja klothoa je smanjena, tako da se manje FGF.23 veže za svoj receptor u bubregu, proizvodi se manje 1 alfa-hidroksilaze i aktivnog vitamina Dare, a više fosfata se reapsorbira u proksimalnom zavojitom tubulu.

Kako kronična bubrežna bolest napreduje do svoje završne faze, razine FGF-23 postaju sve više, a porast je popraćen drugim poremećajima osovine kalcij-fosfat kao što je prekomjerno otpuštanje PTH, smanjeno 1,25-dishy-hidroksi kolekalciferol i povećani sklerostin (inhibitor stvaranja kosti). Zajedno, ti poremećaji dovode do kliničkih manifestacija opisanih u nastavku.

Vaskularna kalcifikacija

Vaskularna kalcifikacija je aktivan proces koji uključuje de-diferencijaciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica. Započinje amorfnim razvojem nanokristala kalcijevog fosfata u kombinaciji s drugim proteinima koji reguliraju kalcij u stijenci arterije.2 Taloženje ovih nanokristala može započeti u intimi arterije u blizini mjesta nakupljanja kolesterola, napredujući u medij ili počevši od samih medija, od kojih je potonji najspecifičniji za bolest bubrega.

U završnom stadiju bubrežne bolesti, napredovanje vaskularne kalcifikacije događa se ranije nego u normalnom starenju i vjerojatno je potaknuto hiperfosfatemijom, pozitivnom ravnotežom kalcijaupalai disregulacija između pro-kalcifikacijskih i antikalcifikacijskih regulatornih čimbenika. Detaljna rasprava o patogenezi vaskularne kalcifikacije je izvan opsega ovog rada i može se pronaći drugdje.

Kalcifikacija mekog tkiva

Kalcifikacija mekog tkiva prilično je česta u kroničnoj i završnoj fazi bubrežne bolesti, ali samo mali broj pacijenata razvije tumorsku kalcinozu, koju karakterizira masivno taloženje kalcijevog fosfata na periartikularnim mjestima predisponiranim za mikrotraume.

Tumorska kalcinoza dobro je opisana u obiteljima, s autosomno-recesivnim nasljeđem koje proizlazi iz brojnih gena, uključujući mutaciju FGF23 s gubitkom funkcije i missense mutaciju alfa-Klotho, što pridonosi hiperfosfatemiji. Hiperfosfatemija je vjerojatno nužni čimbenik ovim obiteljskim oblicima tumorske kalcinoze, ali također može objasniti njihovu prisutnost u kroničnoj i završnoj fazi bubrežne bolesti, koja proizlazi iz lokalne proizvodnje tkiva ili egzogenog zadržavanja fosfata.

PREZENTACIJA I DIJAGNOZA Kalcifilaksa je jako bolna, za razliku od drugih prezentacija (Slika 2).27 Najčešće se vidi u gustim masnim tkivima, ali se može razviti centralno i u apendikularnim područjima, uključujući genitalne regije. Oštećenja kože mogu varirati od otvrdnuća do ulceracija s stvaranjem eskara. Njegova dijagnoza je uglavnom klinička. Biopsija kože do dubine potkožnog tkiva može pomoći u dijagnozi, ali predstavlja značajne proceduralne rizike koji uključuju pojačavanje boli, loše cijeljenje i sekundarnu infekciju.

Nasuprot tome, kalcifikacije mekog tkiva obično su bezbolne, osim ako se radikularni simptomi ne razviju iz masovnog učinka. Umjesto toga, obično postoji smanjenje opsega pokreta zahvaćenih zglobova, od kojih je 30 (opadajućim redoslijedom učestalosti) kuk, lakat, rame, stopalo i ručni zglob najčešće zahvaćeno (Slika 3),3 meko tkivo kalcifikacije se obično formalno dijagnosticiraju na temelju mjesta taloženja kalcija, uz morfološke opise koji se isključujuRakoponašatelji.

Vaskularna kalcifikacija. Tradicionalni čimbenici rizika koji predviđaju aterosklerotsku kalcifikaciju ne objašnjavaju u potpunosti visoku prevalenciju vaskularne kalcifikacije u bolesnika s kroničnom i završnom fazom bubrežne bolesti. Pokazalo se da dodatni potencijalno promjenjivi čimbenici rizika povezani s bolešću bubrega ili njezinim liječenjem ubrzavaju kalcifikaciju (Tablica 2)

MEDICINSKA TERAPIJA

Većina istraživanja bila je usredotočena na terapije usmjerene na vaskularnu kalcifikaciju, s obzirom na njezine kliničke implikacije za kardiovaskularni dis. olakšanje u završnoj fazi bolesti bubrega. Ograničenje fosfata u prehrani, veziva fosfata.

S obzirom na središnju ulogu povišenih fosfata i FGF-23 u patogenezi vankoštane kalcifikacije, kontrola razine fosfata u serumu, najprije putem restrikcije fosfata u prehrani, a zatim intestinalnim vezačima fosfata, logičan je i jeftin izbor liječenja u prevenciji vaskularnih kalcifikacija.

Najčešće korišteni fosfatni intestinalni vezivi temelje se na kalciju (npr. kalcijev karbonat, kalcijev acetat) i intenzivno se koriste u bolesnika s kroničnom i završnom fazom bubrežne bolesti za mnoge indikacije.

Međutim, ranije studije pokazale su odnos između većeg unosa kalcija i viših stopa vaskularne kalcifikacije, a kasnije studije skrenule su pozornost na ovu povezanost, što je dovelo do preporuka za korištenje intestinalnih veziva fosfata koji se ne temelje na kalciju za vraćanje normalne razine fosfata uz ograničavanje unosa kalcija na održavati normalan kalcij u serumu.

Brojna randomizirana ispitivanja tijekom posljednjih 20 godina pokušala su riješiti raspravu o vezačima fosfata na bazi kalcija naspram onih koji se ne temelje na kalciju i kardiovaskularnim bolestima, a mnoga od njih su koristila vaskularnu kalcifikaciju kao surogat krajnju točku.

Ispitivanje IMPROVE-CKD36 (Utjecaj smanjenja fosfata na vaskularne krajnje točke kod kronične bubrežne bolesti) ispitalo je upotrebu lantana u bolesnika s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolešću (eGFR).< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Studija Treat-to-Goal7 u pacijenata sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi otkrila je manju kalcifikaciju koronarnih arterija i aorte i nižu incidenciju hiperkalcijemije u onih koji su randomizirani na sevelamer u usporedbi s kalcijevim acetatom. Ovi rezultati mogu biti u korelaciji s poboljšanim stopama preživljenja svih uzroka kod pacijenata koji su tek počeli na hemodijalizi, unatoč nižim stopama normofosfatemije kada se koristi sevelamer.5,3s Naknadne studije koje su uspoređivale lantanov karbonat s kalcijevim karbonatom u pacijenata koji su tek počeli na hemodijalizi nisu pronašle statistički značajne razlike u rezultatima kalcifikacije u srčanim vrijednostima.

Ispitivanje LANDMARK" (Studija ishoda lantanovog karbonata u usporedbi s kalcijevim karbonatom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću na hemodijalizi), objavljeno 2021., proučavalo je pacijente u zadnjem stadiju bubrežne bolesti u Japanu koji su imali faktore rizika za vaskularnu kalcifikacije koji su bili randomizirani da primaju lantan ili kalcijev karbonat. Nije pronađena nikakva statistički značajna razlika

u stopama smrtnosti od svih uzroka ili kardiovaskularnih događaja između dvije skupine, iako su stope događaja bile niske. Nadalje, u usporedbi sa Sjedinjenim Državama, Japan ima niži unos kalcija hranom, veću upotrebu arteriovenskih fistula za pristup dijalizi i različite prakse kardiovaskularnog probira, što bi moglo ograničiti široku primjenjivost rezultata. Ukratko, podaci se sukobljavaju u vezi s tim jesu li intestinalni vezivi fosfata koji se ne temelje na kalciju bolji od veziva na bazi kalcija u sprječavanju vaskularne kalcifikacije i kardiovaskularnih događaja.

Antiresorptivna sredstva za kosti

Pirofosfati (bisfosfonati), najčešće korištena skupina lijekova za sprječavanje resorpcije kostiju, inhibiraju aktivnost osteoklasta, a neki od tih lijekova potiču i apoptozu. Bisfosfonati se ili zadržavaju u kostima ili se uklanjaju putem bubrega.

Postoje čvrsti podaci za korištenje ove skupine lijekova u poremećajima kostiju u bolesnika u ranim stadijima kronične bubrežne bolesti (eGFR > 35 mL]min/1,73 m2), ali podaci su značajno ograničeni u onih sa stadijem 4 ili 5 kronične bubrežne bolesti ili krajnje -fazu bubrežne bolesti i postoje teoretski sigurnosni problemi. Bisfosfonati se rjeđe propisuju u ovim potonjim populacijama, vjerojatno zbog zabrinutosti o toksičnosti, jer se ti lijekovi izlučuju putem bubrega. Izvješća o pogoršanju bubrežne bolesti ili ozljede bubrega postoje za većinu lijekova u klasi bisfosfonata, ali su veća promatračka ispitivanja otkrila da su oralni bisfosfonati relativno sigurni u uznapredovaloj kroničnoj bubrežnoj bolesti, iako su korisnici bisfosfonata imali 14 posto veći rizik od progresije kronične bubrežne bolesti .

Zoledronatnu kiselinu, jaku intravenoznu formulaciju, treba izbjegavati ako je eGFR manji od 30 ml/min/1,73 m², s obzirom na jaču povezanost s izravnim oštećenjem tubula,akutna ozljeda bubrega, i pogoršana eGFR.s Pamidronat je općenito poželjna intravenozna formulacija za bolesnike s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolešću, obično se daje u nižoj dozi ili se daje infuzijom kroz dulje vrijeme. Rijetko se može pojaviti kolaps žarišne segmentne glomeruloskleroze.

Pokazalo se da bisfosfonati smanjuju i ukupnu vaskularnu kalcifikaciju i smrtnost od svih uzroka u određenim skupinama (npr. pacijenti s osteoporozom ili rakom), ali ne i stopu kardiovaskularnih događaja.* Etidronat, bisfosfonat prve generacije koji je sada ukinut zbog visokih stopa osteomalacije, korišten je za liječenje kalcifikata mekog tkiva, f-9 Eti donates je također smanjio vaskularnu kalcifikaciju u štakorskim modelima kronične bubrežne bolesti, dok su studije na ljudima pokazale smanjenu kalcifikaciju koronarnih arterija u bolesnika s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolešću i krajnjim stadijem bolesti bubrega.4-5i Noviji bisfosfonati imaju ograničene podatke o svojim učincima na vaskularnu kalcifikaciju u završnom stadiju bubrežne bolesti, s jednom studijom alendronata koja nije pokazala poboljšanje u rezultatu kalcifikacije koronarne arterije.

Denosumab, inhibitor liganda RANK (RANK označava aktivator receptora nuklearnog faktora kapa B) koji sprječava sazrijevanje osteoklasta, nije ispitivan u kalcifikaciji mekog tkiva. Male pilot studije proučavale su učinke denosumaba na vaskularnu kalcifikaciju kod ljudi i sugerirale da bi mogao usporiti kalcifikaciju koronarne arterije, ali to je osporeno u drugim studijama. Potrebno je više studija kako bi se odredio klinički značaj ovih nalaza. Nisu nam poznate nikakve studije koje su proučavale denosumab u kalcifikaciji mekog tkiva ili kalcifilaksiji.

Teriparatid je sintetski pripravak PTH. Jedini dokaz za njegovu upotrebu u liječenju tumorske kalcinoze dolazi iz izvješća o slučajevima, a nijedna veća studija nije proučavala njegovu upotrebu u završnom stadiju bubrežne bolesti za sprječavanje vaskularne kalcifikacije.

Kalcimimetici

Kalcimimetici su lijekovi koji se alosterički vežu na receptor koji osjeti kalcij na paratiroidnim stanicama kako bi suzbili otpuštanje PTH za određenu razinu kalcija u serumu.

Cinakalcet, najčešći lijek u ovoj klasi, opsežno je proučavan kod sekundarnog hiperparatireoidizma u 2 ispitivanja, EVOLVEs (Procjena terapije cinakalcet hidrokloridom za smanjenje kardiovaskularnih događaja) i ADVANCE (Randomizirana studija za procjenu učinaka cinakalceta plus Low -Dozirajte vitamin D na vaskularnu kalcifikaciju kod osoba s kroničnom bolešću bubrega koje su na hemodijalizi). Nije pokazao poboljšanje u kalcifikaciji aorte ili smanjenje kardiovaskularnih ishoda ili smrtnosti od svih uzroka unatoč poboljšanju razina PTH u serumu. Nasuprot tome, novija meta-analiza upotrebe cinakalceta u završnom stadiju bubrežne bolesti pronašla je korist u smislu nižih stopa smrtnosti od svih uzroka i kardiovaskularne smrtnosti. Ostali kalcimimetici proučavani su samo na životinjskim modelima, pa stoga njihov klinički učinak u ljudi nije utvrđen.

Natrijev tiosulfat

Natrijev tiosulfat je stariji lijek saantioksidanssvojstva koja su se godinama koristila nenavedeno kod poremećaja kalcija uključuju. ing vaskularne kalcifikacije i kalcifilakse. Nedavno je sustavno pregledan u liječenju kalcifilaksije, s proturječnim rezultatima.

Nedavno je randomizirano kliničko ispitivanje pokazalo smanjenje kalcifikacije ilijačne arterije i arterijske krutosti s natrijevim tiosulfatom u usporedbi s placebom u kalcifilaksiji. Nadamo se da će prospektivna i randomizirana ispitivanja koja su u tijeku razjasniti korist natrijevog tiosulfata u vaskularnoj kalcifikaciji i kalcifilaksiji. U maloj seriji slučajeva, lijek je pokazao poboljšanje u opterećenju simptomima kalcifikacije mekog tkiva ramena i kuka, s djelomičnim smanjenjem veličine.

Vitamin K

Vitamin K je bitan kofaktor za karboksilaciju brojnih proteina, uključujući neke koji inhibiraju vaskularnu kalcifikaciju, kao što je matrični Gla protein.82 Dokazi da nedostatak vitamina K može biti uključen u vaskularnu kalcifikaciju uključuje visoku prevalenciju nedostatka vitamina K u ovoj populaciji i poboljšanje karboksilacijskih surogatnih markera s dodatkom.

Varfarin, antagonist vitamina K, ubrzava medijalnu arterijsku kalcifikaciju, osobito u završnoj fazi bubrežne bolesti.65 Nadalje, varfarin je ionski identificiran kao čimbenik rizika za kalcifilaksiju, a niske razine karboksilacije matričnog Gla proteina povezane su s kalcifilaksije u završnom stadiju bubrežne bolesti. Mehanizam kojim se sumnja da varfarin može pridonijeti kalcifilaksiji je inhibicija karboksilacije matričnog Gla proteina ovisne o vitaminu K, izvanstaničnog matričnog proteina koji veže minerale i koji sprječava taloženje kalcija u arterijama.

Provodi se nekoliko ispitivanja faze 3 kako bi se odredile dobrobiti suplementacije vitaminom K u vaskularnoj kalcifikaciji i kalcifilaksiji, iako nedavno ispitivanje na pacijentima sa stadijem 4 kronične bubrežne bolesti nije pokazalo poboljšanje vaskularne krutosti s suplementacijom vitamina K. Trenutno ne postoje studije koje se bave tumorskom kalcinozom i dodatkom vitamina K.

Nove terapije, nemedicinski tretman SNF472, mioinozitol heksafosfat koji inhibira rast hidroksiapatita, obećava u ranim kliničkim ispitivanjima u smanjenju volumena kalcija u koronarnoj arteriji, dok su tkivno nespecifični inhibitori alkalne fosfataze u ranijim fazama razvoja.

Suplementacija magnezija i vitamina D u kroničnoj i završnoj fazi bubrežne bolesti imala je različite stupnjeve uspjeha u sprječavanju vaskularne kalcifikacije, iako su potrebna dodatna istraživanja da bi se potvrdila njegova klinička korisnost.70,7i S posebnim značajem za kalcifikaciju mekog tkiva, kirurški debridman , a hiperbarične terapije kisikom značajno obećavaju kao pomoćne terapije gore spomenutim medicinskim terapijama.