Istraživanje obećanja biomarkera za akutnu ozljedu bubregaⅢ

3. Proboji biomarkera: istraživanje kliničkih primjena

Biomarkeri AKI postupno nalaze svoje mjesto u preciznim kliničkim primjenama kako bi pomogli kliničarima u identificiranju specifičnih rizičnih skupina, usmjeravanju liječenja i predviđanju prognoze i napredovanja do KBB-a. Iako još nisu uključeni u definiciju AKI, trenutno je dostupno nekoliko metoda otkrivanja i postignut je značajan napredak u raznim područjima. U ovom odjeljku istražujemo kako primjena biomarkera može promijeniti kliničku praksu prema personaliziranijem pristupu. Biomarkeri imaju potencijal identificirati pacijente prije nego što dođe do bilo kakvog gubitka funkcije, otvarajući vrata preventivnim i prilagođenim tretmanima za AKI. Modeli rizika također mogu igrati ključnu ulogu u predviđanju bolničkih i dugoročnih komplikacija i smrtnosti, voditi razvoj kratkoročnih personaliziranih planova praćenja nakon otpusta iz bolnice i pridonijeti dugoročnom upravljanju rizikom. Ovdje pružamo opsežan sažetak kliničkih primjena i randomiziranih kliničkih ispitivanja koja su u tijeku.

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

3.1. Akutna ozljeda bubrega nakon kardiokirurškog zahvata

Učestalost AKI u kardiokirurških bolesnika iznosi 14% do 30%, što pogoršava ukupnu prognozu, povećava rizik od smrti, produljuje duljinu liječenja i povećava medicinsko opterećenje. Stoga je rano otkrivanje štete ključno. Povećanje SCr ili smanjenje izlučivanja urina ukazuje da je ozljeda ušla u uznapredovali stadij. Translational Research in Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) ima za cilj istražiti ulogu postoperativnih biomarkera u predviđanju kratkoročnih ishoda, poput akutne ozljede bubrega, potrebe za dijalizom i povećanog rizika, u kontekstu kardiokirurgije. duljina boravka u bolnici i dugoročni ishodi kao što su ukupna smrtnost i progresija u CKD.

Godine 2013. 1199 pacijenata iz 6 različitih centara testirano je na 5 urinarnih biomarkera (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP i albumin) unutar 3 dana nakon operacije srca, s medijanom praćenja -do vremena je 3 godine. Utvrđeno je da su ti biomarkeri neovisno povezani s 2-3.2-puta povećanim rizikom od smrti kod bolesnika s kliničkim AKI i izmjereni su na najvišem percentilu kombinacije. IL-18 i KIM-1 također su bili neovisno povezani sa smrtnošću u bolesnika bez kliničke AKI. Koncentracije pet urinarnih biomarkera također su bile povezane s dužim trajanjem AKI, trajanjem dužim od 7 dana i 5-struko povećanjem 3-godišnje smrtnosti. Treba naglasiti da hematurija, proteinurija, leukocitna esteraza i nitrit mogu utjecati na koncentraciju urinarnih biomarkera u testu s mjernom trakom. Taj je učinak bio očit u post hoc analizama koje su uključivale četiri specifična biomarkera (NGAL, IL-8, KIM-1 i L-FABP), gdje su spomenuti čimbenici pridonijeli lažno negativnim rezultatima. U ovom slučaju, ti biomarkeri ne odražavaju točno oštećenje tubula.

U istoj kohorti, NGAL u plazmi mjeren je prije operacije i 3 dana nakon operacije u 1191 bolesnika podvrgnutih kardiokirurškom zahvatu, s medijanom praćenja od 3 godine. Također je utvrđeno da prijeoperativne razine NGAL u plazmi predviđaju smrtnost 3 godine nakon operacije srca, što ukazuje na prognostičku vrijednost. U isto vrijeme, postoperativni NGAL gubi ovu korelaciju kada je u korelaciji sa SCr, naglašavajući različitu patofiziologiju urinarnog i plazma NGAL kao što je prethodno objašnjeno.

Nakon toga, udruga je istraživala perioperativne razine MCP-1 u plazmi kod 972 pacijenta koji su bili podvrgnuti kardiokirurškim zahvatima. Bolesnici s višim prijeoperacijskim razinama MCP-1 imaju veći rizik od razvoja AKI, duljeg trajanja AKI i veće bolničke smrtnosti. U ovom slučaju, prijeoperacijske razine mogu predvidjeti kod kojih pacijenata postoji rizik od razvoja AKI, usmjeravajući tako liječnike da stratificiraju visokorizične pacijente kojima su potrebne ranije preventivne mjere i intervencije. Prijeoperacijski urinarni 1-M također je dodan na popis biomarkera za koje je utvrđeno da su povezani s većim rizikom od postoperativne AKI, kao i progresije CKD-a i ukupne smrtnosti.

U istoj kohorti TRIBE-AKI, 1444 odrasle osobe podvrgnute kardiokirurškom zahvatu imale su VEGF i PGF u plazmi i anti-angiogenetski marker VEGFR1 izmjeren prije i unutar 6 sati nakon operacije. Procjena je pokazala da su viši proangiogenetski markeri nakon operacije povezani s manjom incidencijom i trajanjem AKI i smanjenom 1--godišnjom smrtnošću. Nasuprot tome, povišene razine VEGFR1 nakon operacije povezane su s povećanim rizikom od AKI. Značajno, kombinirani markeri povezani s angiogenezom, uključujući kombinaciju tri od ovih biomarkera, premašili su snagu pojedinačnih rezultata. Ovi se nalazi ne mogu ekstrapolirati na bolesnike s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD), kod kojih su više razine VEGF-a i PGF-a povezane s nepovoljnim ishodima kod dijabetičke nefropatije, odnosno kardiovaskularnih događaja. Ova razlika odražava različite fiziološke odgovore na angiogenezu kod akutne ozljede, a rezultirajući odgovor popravka, u usporedbi s CKD, često rezultira fibrozom.

3.2. Pojava kardiorenalnog sindroma i hepatorenalnog sindroma tijekom akutne hospitalizacije

Identificiranje uzroka AKI značajan je izazov u bolesnika s cirozom, koji često imaju više komorbiditeta i osjetljivi su na infektivne komplikacije i potencijalne štetne učinke liječenja kao što su diuretici. Uzroci AKI uključuju prerenalnu azotemiju, akutnu tubularnu ozljedu (ATI) i hepatorenalni sindrom (HRS). Brza i točna dijagnoza je ključna jer AKI značajno povećava rizik od smrti kod ovih pacijenata, a pristupi liječenju variraju.

Iako smjernice za liječenje preporučuju dva uzastopna dana intravenoznog testiranja albumina počevši od dnevne doze od 1 g/kg tjelesne težine kako bi se vratio učinkovit volumen arterijske krvi u ciroznih bolesnika s AKI, primjena velikih količina albumina ne mora uvijek biti korisna i može izazvati plućni edem. Nadalje, trenutne definicije hepatorenalnog sindroma dijelom se oslanjaju na kreatinin u plazmi, čije je tumačenje u cirozi ograničeno oštećenjem jetre i smanjenom mišićnom masom i unosom proteina. Nadalje, izlučivanje natrija mokraćom je neučinkovito u ovom stanju.

Na terapijskoj razini, u studiji CONFIRM, bolesnici s hepatorenalnim sindromom s višim razinama kreatinina manje su reagirali na vazokonstriktore kao što je terlipresin, što naglašava potrebu za ranim početkom ovog liječenja.

Zbog svih ovih razloga, postoji hitna potreba za identificiranjem valjanih biomarkera koji bi pomogli u razlikovanju dijagnoze hepatorenalnog sindroma, tubularne ozljede ili prerenalne azotemije. Rana istraživanja biomarkera usredotočila su se na njihovu upotrebu kao alata za identifikaciju bolesnika s oštećenjem bubrežnih tubula i stoga ih treba isključiti iz vazokompresijske terapije. Kliničari mogu poboljšati svoju dijagnozu uključivanjem biomarkera u kombinaciji s kliničkom prosudbom i drugim argumentima. Jedna studija koja je kombinirala uNGAL, IL-18, L-FABP i albumin, definirajući specifične granične vrijednosti za svaki biomarker, pokazala je da je udio pacijenata sa svim biomarkerima iznad graničnih vrijednosti koji su razvili ATN bio 91%; Broj pacijenata bez ijednog pozitivnog markera bio je 7%. Kasnije se fokus više pomaknuo na sposobnost identifikacije bolesnika s HRS-om kojima bi specifične terapije bile od koristi, pa čak i predviđanja koji bi pacijenti mogli dodatno imati koristi od takvih terapija. U tom kontekstu, studija je uključila 162 bolesnika s cirozom i akutnom ozljedom bubrega i pratila ih je do smrti, transplantacije jetre ili 90 dana nakon uključivanja; Hepatorenalni sindrom imalo je 39,5% bolesnika. Važno je napomenuti da je uNGAL mjeren isključivo u pacijenata kojima je dijagnosticirana prema kriterijima Međunarodnog kluba za ascites koji se nisu poboljšali nakon 48 sati od početnog liječenja. Iako su razine uNGAL bile više u bolesnika s težim AKI, razine uNGAL ostale su značajno povišene u bolesnika s ATN u usporedbi s pacijentima s HRS-om, bez obzira na stadij AKI. Razina uNGAL od 220 ng/mL bila je optimalni prag, s osjetljivošću od 89% i specifičnošću od 78%. Što je još zanimljivije, u podskupini pacijenata koji su razvili HRS, pacijenti koji su imali potpuni odgovor na liječenje terlipresinom i albuminom imali su niže razine uNGAL u usporedbi s pacijentima koji su imali djelomičan ili nikakav odgovor. Nadalje, uNGAL je bio neovisni prediktor bolničkog i 90-dnevnog mortaliteta.

IL-18 je također proučavan u ovom kontekstu, ali je utvrđeno da je manje točan u predviđanju ATN. Međutim, HRS je povezan s većom bolničkom smrtnošću. Korištenje ovih biomarkera također može pružiti dodatni argument pri donošenju odluke između same kombinacije bubrega i jetre ili transplantacije jetre.

Kardiorenalni sindrom još je jedno kliničko stanje u kojem donošenje odluka nije tako jednostavno, a kardiolozima i nefrolozima često nedostaju konkretni argumenti da uravnoteže potrebu za diureticima i povišeni kreatinin. Trenutačni tretmani uključuju diuretike za vraćanje učinkovitog bubrežnog perfuzijskog tlaka i povećanje hemokoncentracije, što je povezano sa smanjenom smrtnošću i ponovnom hospitalizacijom zatajenja srca, čak i u uvjetima pogoršanja bubrežne funkcije tijekom hospitalizacije. Budući da sami klinički parametri možda nisu dovoljni za utvrđivanje odgovora na liječenje, biomarkeri bi mogli poslužiti kao dodatni čimbenik u ovoj postavci i baviti se heterogenošću patofizioloških mehanizama kardiorenalnog sindroma. Utvrđeno je da su NGAL i IL-18 u urinu neovisno povezani s progresijom AKI u bolesnika s akutnim dekompenziranim zatajenjem srca. Dodavanje ovih biomarkera zajedno s urinarnim angiotenzinogenom u kliničke modele poboljšalo je stratifikaciju rizika i identificiralo nepovoljne bubrežne bolesti kod populacija s najvećim rizikom za ishode. Također je utvrđeno da su osnovne razine L-FABP u urinu u hospitaliziranih pacijenata s akutnim dekompenziranim zatajenjem srca neovisni prediktor razvoja AKI u tih bolesnika. Parikh i suradnici predložili su paradigmu prema kojoj niske razine urinarnog NGAL-a, N-acetil-BD-glukozidaze i KIM-1 podržavaju nastavak terapije diureticima unatoč povišenom SCr. Iako su mnogi biomarkeri proučavani u ovom kontekstu i pokazalo se da dobro koreliraju s rizikom od hospitalizacije zatajenja srca, AKI i smrti, malo je potrebe za usporedbom ovih biomarkera i izvođenjem izravnih rezultata za promicanje njihove rutinske upotrebe. Još je mnogo posla učiniti o njegovoj primjeni u donošenju kliničkih odluka.

3.3 Dijagnoza akutnog intersticijalnog nefritisa

Dijagnosticiranje akutnog intersticijalnog nefritisa (AIN) i diferencijacija od akutne tubularne nekroze i drugih akutnih bolesti bubrega može biti izazov. Kako postoje učinkoviti načini liječenja, ključno je pravovremeno postavljanje dijagnoze AIN-a, što zahtijeva zaustavljanje uzročnika ili liječenje osnovne bolesti. Korištenje biomarkera također bi koristilo ovoj postavci, pružajući alternativu bubrežnoj biopsiji u slučajevima kada dijagnoza nije jasna. Kako bi se identificirali potencijalni biomarkeri, studija je uključila 218 pacijenata iz dva različita centra koji su bili podvrgnuti biopsiji bubrega zbog akutne ozljede bubrega. Histološka dijagnoza AIN-a nalazi se u 15% biopsija, odražavajući njegov stvarni udio kao uzroka akutne ozljede bubrega. Od 12 testiranih biomarkera u urinu i 10 plazme, urinarni TNF- i IL-9 bili su neovisno povezani s AIN-om, a njihove su razine bile više u biopsijama koje pokazuju ozbiljnije histološke lezije AIN-a (kao što su mikrovaskulitis ili limfadenitis ). stanica i eozinofilna infiltracija) bile su veće u bolesnika. Treba napomenuti da su stvorena dva modela: jedan koji uspoređuje ove biomarkere s procjenom kliničara i drugi koji ih uspoređuje s modelom koji se sastoji od kliničkih varijabli koje se obično povezuju s AIN-om. Dodavanje ovih biomarkera u oba modela značajno je poboljšalo njihovu sposobnost predviđanja dijagnoze, poboljšavajući klinički AUC sa 0.62 na {{10}}.84 i klinički model s 0.69 na 0.84. Ovo je primjer kako se biomarkeri mogu ugraditi u kliničke ili druge biološke modele, čime se povećava njihova korisnost. Nadalje, CXCL9 je nedavno identificiran kao biomarker za AIN. U proteomskoj analizi mokraće 88 bolesnika s AKI, to je bio najviši proteinski biomarker među 180 proteina mokraće povezanih s AIN-om, od kojih je 35% potvrđeno biopsijom bubrega. Urinarni CXCL9 također korelira s težinom histoloških lezija. To je u skladu s time da je CXCL9 kemokin koji, vezanjem za CXCR-3, čiju ekspresiju inducira IFN-, vodi aktivirane T limfocite do mjesta upale, uglavnom u regiji bubrežnih tubula. Dodavanje CXCL9 gore navedenom modelu dodatno poboljšava performanse modela. Konačno, utvrđeno je da kombinacija CXCL9 s TNF-om i IL-9 ima najveću dijagnostičku točnost. Tubulointersticijski nefritis sa sindromom uveitisa još je jedan primjer tubulointersticijske bolesti koja savršeno oslikava kliničko okruženje u kojem je biomarker uključen u kriterije klasifikacije i može čak pomoći kliničarima da izbjegnu biopsiju bubrega. Dokaz tubulointersticijalnog nefritisa može se dokazati biopsijom bubrega s povišenim beta2-mikroglobulinom u mokraći, abnormalnom analizom urina ili povišenim serumskim kreatininom.

3.4 AKI povezan s kontrastnim sredstvom

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) i unutar 90 dana smrt (MAKE-D). IL-18, MCP-1 i YKL-40 s korekcijom kreatinina u urinu također su bili povezani s višim MAKE-D. Osim toga, KIM-1 u plazmi bio je značajno povišen u pacijenata s AKI-om povezanim s kontrastnim sredstvom, definiranim kao povećanje kreatinina u serumu od većeg ili jednakog 25% ili većeg ili jednakog 0,5 mg/dL u odnosu na početnu vrijednost 3 do 5 dana nakon injekcije kontrastnog sredstva.

3.5 Biomarkeri Aki nakon transplantacije bubrega

Biomarkeri također igraju ulogu u području transplantacije bubrega, gdje mogu pomoći u donošenju odluka o odabiru donora i praćenju transplantacije bubrega. Oni također imaju potencijal za poboljšanje predviđanja rizika preživljavanja transplantata, kao što je pokazano u nedavnoj studiji na 709 stabilnih primatelja presađenog bubrega. Razine NGAL i kalprotektina u urinu i plazmi mjerene su najmanje 2 mjeseca postoperativno, a praćenje je produženo na 58 mjeseci. Studije su pokazale da NGAL u plazmi neovisno predviđa gubitak alografta bubrega.

U okruženju nakon transplantacije, još jedan vrijedan alat za procjenu transplantata bubrega je DNA bez stanica (dd-cfDNA) dobivena od donora, budući da se njezino poluvrijeme otpuštanja u krv u slučaju ozljede presatka kreće od 30 do 120 minuta. . Ono što se čini klinički relevantnim je njegova visoka negativna prediktivna vrijednost, koja pomaže kliničarima da izbjegnu invazivne biopsije kod visokorizičnih pacijenata. U retrospektivnoj opservacijskoj studiji 317 primatelja presađenog bubrega s očuvanom funkcijom alografta, bolesnici s visokim dd-cf DNA (većim ili jednakim 1%) u usporedbi s onima s niskim dd-cf DNA (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Nadalje, urinarni CXCL9 i CXCL10 integrirani su s eGFR, antitijelima specifičnim za davatelja i polioma viremijom u kliničke modele, te je otkriveno da urinarni CXCL9 i CXCL10 mogu učinkovito predvidjeti odbacivanje transplantata. Ova integracija rezultirala je značajnim smanjenjem broja protokolarnih biopsija, osobito kada je predviđeni rizik odbacivanja bio manji od 10%, s 59 protokolarnih biopsija koje su izbjegnute na 100 pacijenata. Ono po čemu se ovi biomarkeri razlikuju od drugih neinvazivnih markera, kao što su DNA ili mRNA markeri bez stanica, jest pristupačnost i jednostavnost tehnologije mjerenja. S druge strane, nedavna meta-analiza pokazala je da studijama biomarkera u transplantaciji bubrega nedostaje validacija, rigorozan dizajn i usporedba sa standardnim praćenjem presatka, čime se naglašava potreba za većim naporima u ovom području.

Kako Cistanche liječi bubrežne bolesti?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje raznih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobiva se iz osušenih stabljikaCistancheDeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanhe sufeniletanoidglikozidi, ehinakozid, iakteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bolest bubrega, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcioniraju ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih tvari i toksina u tijelu, što dovodi do raznih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i sprječavanju nakupljanja toksina. Poticanjem diureze, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, česte komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativne učinke. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i tjelesne antioksidativne obrane, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. pomažu neutralizirati slobodne radikale i smanjuju oksidativni stres, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoidni glikozidi pronađeni u cistanči posebno su učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala i inhibiciji peroksidacije lipida.

Osim toga, otkriveno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni čimbenik u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanche pomažu u smanjenju proizvodnje proupalnih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih putova upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, pokazalo se da cistanche ima imunomodulatorne učinke. Kod bolesti bubrega, imunološki sustav može biti disreguliran, što dovodi do pretjerane upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže regulirati imunološki odgovor modulirajući proizvodnju i aktivnost imunoloških stanica, poput T stanica i makrofaga. Ova imunološka regulacija pomaže smanjiti upalu i spriječiti daljnje oštećenje bubrega.

Štoviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne stanice bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega te se stanice mogu oštetiti, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Sposobnost Cistanche da promiče regeneraciju ovih stanica pomaže vratiti ispravnu funkciju bubrega i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega.

Osim ovih izravnih učinaka na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave u tijelu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer stanje često utječe na više organa i sustava. dokazano je da che ima zaštitne učinke na jetru, srce i krvne žile, koji su obično pogođeni bolešću bubrega. Promicanjem zdravlja ovih organa, cistanche pomaže poboljšati cjelokupnu funkciju bubrega i spriječiti daljnje komplikacije.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, što pomaže u poboljšanju funkcije bubrega i štiti bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.