Istraživanje farmakoloških tretmana za kronični idiopatski zatvor kod odraslih: pogled unatrag u budućnostⅡ

3. Komercijalno dostupni lijekovi s dokazima o djelotvornosti na CIC

3.1. Magnezijeve soli

Farmaceutski pripravci koji sadrže magnezij (magnezijev nitrat, magnezijev sulfat, magnezijev oksid, magnezijev hidroksid i magnezijev citrat) u upotrebi su u istočnim i zapadnim zemljama barem od 8. stoljeća [13]. Međutim, uporaba magnezijevih soli više se temeljila na anegdotskim nego na stvarnim znanstvenim dokazima [14]. Neke male pedijatrijske studije pokazale su da je magnezijev hidroksid jednako učinkovit kao makrogol u ublažavanju simptoma kod djece [15,16], ali nisu bili dostupni podaci o odraslim pacijentima s CIC-om. U novije vrijeme, zbog njegove sigurnosti, dostupnosti i znatno niske cijene (barem u usporedbi s drugim laksativima), obnovljeno je zanimanje za magnezijeve soli.

Kliknite za ublažavanje zatvora

U literaturi su se nedavno pojavila dva randomizirana klinička ispitivanja o učincima magnezijevog oksida kod odraslih bolesnika s CIC-om. U dvostruko slijepom randomiziranom kontroliranom ispitivanju pacijenti su primali magnezijev oksid (0.5 g tri puta dnevno) ili placebo tijekom 28 dana; prva skupina imala je značajno poboljšanje ukupnih rezultata konstipacije u usporedbi s placebom (70.6% naspram 25%, p=0.015), značajan ukupni porast spontanog pražnjenja crijeva (SBM , 6,07 ± 2,26 u odnosu na 2.86 ± 2,42, p=0,002) i poboljšanje kvalitete života, kao i vremena prolaska kroz debelo crijevo [17]. U drugom randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju, pacijenti su primali magnezijev oksid (1,5 g per os), senu (1 g) ili placebo tijekom 28 dana. Analiza podataka studije otkrila je da je ukupno poboljšanje simptoma zabilježeno kod 68,3% pacijenata koji su primali magnezijev oksid, 69,2% onih koji su primali senu i 11,7% onih koji su primali placebo (p < 0,0001) [18].

U usporedbi s placebom, SBM se značajno povećao kod pacijenata koji su uzimali magnezij i senu (p < {{0}}.001), a isto je dokumentirano za potpuni SBM (p < 0.01). Nadalje, značajna poboljšanja u kvaliteti života zabilježena su za senu (p < 0,05) i magnezij (p < 0,001) u usporedbi s placebom. Za oba laksativa nisu zabilježeni značajni nuspojave. Zanimljivo je da unatoč dugoj povijesti liječenja CIC-a prirodnim mineralnim vodama bogatim magnezijevim sulfatom [19] sve do nedavno nisu bile dostupne kontrolirane studije na ovu temu. Neke nedavne studije, međutim, pokazale su dobrobiti ovog tretmana kod osoba koje pate od zatvora. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 244 žene s konstipacijom (Rimski kriteriji III) bile su randomizirane da piju 1,5 L prirodne vode s niskim sadržajem minerala (kontrolne skupine), 0,5 L prirodne mineralne vode bogate magnezijevim sulfatom (Hépar) plus 1 L prirodne niskomineralne vode ili 1 L Hépar plus 0,5 L prirodne niskomineralne vode dnevnočetiri tjedna [20].

Dobiveni su podaci o broju i vrsti stolica (prema Bristol ljestvici), bolovima u trbuhu, nuspojavama i lijekovima za spašavanje. Analiza rezultata pokazala je da nakon prvog tjedna nije došlo do promjena u parametrima crijeva. Nakon dva tjedna, konstipacija se popravila u oko 20% kontrolnih ispitanika, u oko 31% grupe koja je primala Hépar 0.5 L i oko 38% u skupini koja je primala Hépar 1 L; obje Hépar skupine pokazale su značajne razlike u usporedbi s kontrolama. Skupina koja je primala Hépar 1 L također je pokazala značajno smanjenje konzistencije fecesa i upotrebe lijekova za spašavanje u usporedbi s kontrolnom skupinom. Sigurnost ovog pristupa istraživači su ocijenili kao vrlo dobru i nisu prijavljeni nikakvi ozbiljni nuspojave [20]. Ovi rezultati su potvrđeni naknadnim istraživanjem koje je provela ista skupina na 226 pacijenata, randomiziranih da piju 1,5 L prirodne vode s niskim sadržajem minerala (kontrole), ili 1 L Hépar plus 0,5 L prirodne vode s niskim sadržajem minerala tijekom dva tjedna [ 21].

Opet, nikakva zabrinutost za sigurnost nije izražena, a vrijeme odgovora za poboljšanje simptoma bilo je tjedan dana. Druga randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija na 100 pacijenata s CIC-om (Rimski kriteriji III) procijenila je učinke mineralne vode bogate magnezijevim sulfatom (Ensinger Schiller Quelle), 1 L dnevno, u usporedbi s istom količinom gazirane vode iz slavine. vode (kao placebo) tijekom šest tjedana [22]. Primarna krajnja točka bila je promjena u učestalosti evakuacija/tjedan između početne vrijednosti i kraja studije, dok je sekundarna krajnja točka bila promjena u učestalosti evakuacija/tjedan između početne vrijednosti i tri tjedna.

Analiza rezultata pokazala je da nakon šest tjedana liječenja nisu uočene značajne razlike između dvije skupine; međutim, nakon tri tjedna pronađene su značajne razlike u aktivnoj liječenoj skupini u usporedbi s placebom (2.02 ± 2,22 naspram 0,88 ± 1,67 defekacija/tjedan, p=0,005), što sugerira da je učinak ove mineralne vode bio je vremenski ograničen. Druga randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija ispitivala je učinke druge mineralne vode bogate magnezijevim sulfatom (Donat) na 106 pacijenata s CIC-om (Rimski kriteriji III) tijekom šest tjedana [23].

Pacijenti su randomizirani u četiri skupine, dvije su pile 300 mL/dan Donata ili gazirane vode s niskim sadržajem minerala (placebo), a dvije su pile ili 500 mL/dan Donata ili placebo kao gore. Analiza podataka nije pokazala značajnu korist Donata u skupini od 300 mL, koja je zatvorena nakon međuanalize, dok su u skupini od 500 mL pacijenti koji su pili Donat pokazali značajna poboljšanja na kraju razdoblja ispitivanja u usporedbi s placebom u broju potpuno spontano pražnjenje crijeva (p=0.036), konzistenciju stolice (p < 0.01) i subjektivno percipirane simptome zatvora (p=0.005).

Istraživači su liječenje općenito smatrali sigurnim. Do danas se upotreba magnezijevog oksida u liječenju bolesnika s CIC-om spominje samo u japanskim smjernicama, uz „jaku“ preporuku [13,24]. Druge soli magnezija spominju se u drugim smjernicama, ali sa "slabom" preporukom zbog niske razine dokaza za te kombinacije [13].

3.2. Kolhicin

Kolhicin je prirodni alkaloid s dugom povijesnom upotrebom u medicini za liječenje upalnih bolesti, poput gihta; njegovi učinci na ubrzanje gastrointestinalnog tranzita dokumentirani su stoljećima [25]. Nedavni sustavni pregled potvrdio je da kolhicin povećava stopu gastrointestinalnih nuspojava, osobito proljeva [26]. Potonja činjenica, dobro poznata među liječnicima, potaknula je interes istraživača kao potencijalno koristan učinak kod bolesnika s CIC-om.

Stoga je, nakon preliminarnog izvješća o njegovoj učinkovitosti u tri pacijenta s teškim zatvorom Parkinsonove bolesti [27], kolhicin testiran u maloj nekontroliranoj/pilot studiji za liječenje pacijenata s CIC-om otpornih na konvencionalnu medicinsku terapiju. Verne i kolege liječili su sedam od ovih pacijenata kolhicinom, 0.6 mg per os tri puta dnevno tijekom dva mjeseca, dokumentirajući značajan porast SBM-a u usporedbi s početnom vrijednošću (6,4 ± 0,7 naspram 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Nakon toga, provedena su dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja na pacijentima s teškim zatvorom koji nisu reagirali na liječenje. U prvoj studiji, 16 pacijenata je randomizirano da prima 0,6 mg kolhicina triput dnevno ili placebo tijekom mjesec dana [29].

U usporedbi s placebom i početnom vrijednošću, kolhicin je značajno povećao broj tjednih pražnjenja crijeva (2,7 ± 1,8 u odnosu na 9,9 ± 5,3,p < {{0}}.0001) i ubrzanog prolaska kroz debelo crijevo (63,1 ± 12,9 u odnosu na 29,1 ± 19,1 h, p < 0,0001). U drugoj studiji, 60 pacijenata (30 u svakoj skupini) randomizirano je da prima kolhicin (1 mg qid) ili placebo tijekom dva mjeseca [30]. Na kraju razdoblja ispitivanja, rezultat simptoma (Knowles–Eccersley–Scot rezultat) bio je značajno smanjen za kolhicin u usporedbi s placebom (11,7 ± 4 naspram 18,7 ± 4, p=0.0001).

3.3. misoprostol

Analog prostaglandina E1, misoprostol se ponekad koristi u gastroenterologiji kao preventivno sredstvo protiv nuspojava nesteroidnih protuupalnih lijekova [31]. Zbog svojih učinaka na ubrzavanje gastrointestinalnog tranzita [32,33], misoprostol često uzrokuje proljev, osobito u višim dozama, a taj se učinak iskorištava kao mogući tretman za CIC [34]. Provedene su dvije male studije na pacijentima s teškim simptomima koji su otporni na druge tretmane. Prva je bila trotjedna dvostruko slijepa, randomizirana, križna studija na devet pacijenata [35]. U usporedbi s placebom, misoprostol (1200 mcg/dan) značajno je povećao broj tjednih evakuacija (6,5 ± 1,3 u odnosu na 2,5 ± 0,11, p=0,001), ukupnu tjednu težinu stolice ( 976,5 ± 289 g naspram 434,6 ± 190,5 g, p=0.001), i vrijeme prolaska debelog crijeva (66 ± 10,2 h naspram 109,4 ± 8 h, p=0.0005).

Druga otvorena studija trajala je četiri tjedna i provedena je na 18 bolesnika s CIC-om s refraktornim simptomima, kojima je davan misoprostol (600-2400 mcg/dan) kao dodatna terapija [36]. Kako je šest pacijenata ispalo iz studije zbog nuspojava (grčevi i nelagoda u trbuhu), podaci su dobiveni od preostalih 12; u tih je bolesnika zabilježeno značajno smanjenje srednjeg intervala između učestalosti defekacija u usporedbi s početnom vrijednošću (4,8 naspram 11,2 dana, p=0.0004). U maloj podskupini pacijenata (N=4) u ovoj studiji procijenjen je učinak jedne doze (400 mcg/dan) lijeka na postprandijalnu motoričku aktivnost debelog crijeva i uspoređen s rezultatima dobivenim u pet zdravih kontrole.

Misoprostol je značajno povećao motorički odgovor debelog crijeva na obrok u cijelom debelom crijevu, s većim odgovorom u lijevom nego u desnom segmentu debelog crijeva. Unatoč potencijalnoj korisnosti misoprostola za liječenje konstipiranih subjekata, zbog njegovih abortivnih učinaka [37] i činjenice da su većina pacijenata bile žene, ovaj lijek nije dalje iskorišten u drugim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima za liječenje CIC-a.

3.4. Antibiotici

Iako postoje nedavni dokazi da mikrobiom crijeva može biti abnormalan i igrati važnu kliničku ulogu u bolesnika s CIC-om [38-40], učinci njegove neravnoteže uzrokovane različitim čimbenicima (uključujući antibiotske terapije [41]) istraženi su samo u ograničen broj studija. U maloj nekontroliranoj studiji, osam žena s CIC-om otpornim na dijetalna vlakna dobilo je ispaghulu dva tjedna, nakon čega je oralno vankomicin (250 mg tri puta dnevno) još dva tjedna dok su nastavile primati dodatak vlaknima [42].

Dnevni simptomi crijeva (dnevnik) i stolice prikupljani su tijekom dva razdoblja istraživanja. Cijelo vrijeme prolaska crijeva i vrijeme prolaska oro-cekuma (test vodika u dahu) nakon standardnog obroka izmjereno je na kraju svakog razdoblja zajedno s gastrointestinalnim simptomima (vizualna analogna ljestvica). Davanje vankomicina značajno je povećalo učestalost i poboljšalo konzistenciju stolice, olakšalo defekaciju i količinu stolice koju su pacijenti osjećali da proizvodi. Međutim, objektivna mjerenja težine stolice i vremena prolaska cijelog crijeva ili oro-cekuma nisu pokazala značajne razlike.

U kontroliranoj pilot studiji, 30 bolesnika s CIC-om koji nisu reagirali na dijetalna vlakna randomizirana su da primaju oralni linkomicin (500 mg) i vlakna ili placebo plus vlakna tijekom 10 dana, nakon čega je uslijedilo 10-dnevno razdoblje u od kojih su dobivali samo vlakna [43]. U grupi liječenoj linkomicinom učestalost tjednih defekacija porasla je s 2,6 na 4,4 (p < 0,02), dok je u skupini liječenoj placebom ostala nepromijenjena (2,9). Druga pilot studija, randomizirana i placebom kontrolirana, istraživala je učinak rifaksimina (400 mg tri puta dnevno) na prolazak kroz debelo crijevo i proizvodnju metana kod 23 bolesnika s CIC-om [44].

Nakon 14 dana liječenja, pacijenti liječeni rifaksiminom imali su značajno smanjenu količinu debelog crijevatranzita u usporedbi s placebom, dok su tjedna učestalost stolice (dnevnik) i oblik (Bristolska ljestvica stolice) imali tendenciju poboljšanja, a proizvodnja metana smanjena. Dvije studije koje je provela ista skupina pokazale su da iskorjenjivanje Helicobacter pylori u bolesnika s pridruženim CIC-om može poboljšati simptome zatvora. U kratkotrajnoj studiji, 166 pacijenata podvrgnuto je eradikaciji (vonoprazan plus amoksicilin/klaritromicin ili amoksicilin/metronidazol, ili amoksicilin/sitafloksacin), a simptomi povezani sa zatvorom procijenjeni su na ljestvici za ocjenjivanje gastrointestinalnih simptoma [45].

U bolesnika s uspješnom eradikacijom, rezultati su značajno poboljšani dva mjeseca nakon eradikacije, u usporedbi s početnom vrijednošću (8.00 ± 2,8 naspram 6,16 ± 3, p < 0,01), dok su rezultati u bolesnika s neuspjela eradikacija bili su slični prije i poslije eradikacije. Ista skupina provela je još jednu takvu studiju tijekom dugoročnog razdoblja (2 i 12 mjeseci) [46]. Dvjesto sedamdeset i osam pacijenata pozitivnih na Helicobacter pylori podvrgnuto je eradikaciji kao u prvoj studiji.

Rezultati povezani sa konstipacijom, mjereni kao gore, pokazali su da su se uspješno iskorijenjeni pacijenti značajno poboljšali u usporedbi s početnom vrijednošću dva mjeseca (7,91 ± 3,15 naspram 6.07 ± 2,75, p < 0,01) i godinu dana nakon liječenja (6,85 ± 3.46, str=0.04). Kod pacijenata s poboljšanim rezultatima dva mjeseca nakon liječenja, primijećeno je poboljšanje godinu dana nakon liječenja. Nasuprot tome, pacijenti bez poboljšanja nakon dva mjeseca nisu pokazali poboljšanje nakon godinu dana.

3.5. piridostigmin

Inhibitori acetilkolinesteraze, kao što su neostigmin i piridostigmin, odgađaju razgradnju acetilkolina u sinaptičkoj pukotini. Pokazalo se da ovo povećanje acetilkolina povećava motilitet crijeva, što je dovelo do njihove upotrebe kod dismotiliteta gastrointestinalnog trakta [47], uključujući CIC. U nekontroliranoj pilot studiji, 10 pacijenata s CIC-om s autonomnom neuropatijom liječeno je placebom dva tjedna, a zatim im je davan piridostigmin do maksimalno podnošljive doze (180 do 540 mg/dan) tijekom šest tjedana [48]. Analiza rezultata pokazala je da se lijek dobro podnosi kod većine pacijenata, ali su se simptomi (ocjene težine zatvora) poboljšali u samo 40% pacijenata, a tranzit kroz debelo crijevo ubrzan je u samo 30% slučajeva. U drugoj maloj nekontroliranoj studiji, šest pacijenata s CIC-om u početku je dobilo 10 mg piridostigmina dva puta dnevno, a doza je povećana na 30 mg dva puta dnevno nekoliko tjedana ako je početna doza bila neučinkovita [49].

Samo je jedan pacijent s konstipacijom pokazao prolaznu korist od liječenja. U daljnjem randomiziranom kontroliranom ispitivanju, 30 pacijenata sa CIC konstipacijom i dijabetes melitusom (18 tip 1, 12 tip 2) dobilo je ili placebo ili piridostigmin (60 mg tri puta dnevno na početku i povećano za 60 mg svaki treći dan do maksimalne podnošljive doze ili 120 mg tri puta dnevno, održavajući ovu dozu tjedan dana) [50].

Bolesnici su procijenjeni klinički i scintigrafijom gastrointestinalnog trakta i kolona na početku te tijekom posljednja tri i sedam dana liječenja. Analiza rezultata pokazala je da je piridostigmin značajno poboljšao dnevnu učestalost stolice ({{0}}.95 ± 0.2 naspram 1.5 ± 0.2, p=0 .02), dosljednost (Bristolska ljestvica, 2,5 ± 0.3 naspram 3,4 ± 0.2, p < 0.0{{ 33}}5) i lakoću tranzita stolice (3,5 ± 0.2 u odnosu na 3,8 ± 0.5, p < 0,04). Osim toga, lijek je značajno ubrzao prolazak kroz debelo crijevo nakon 24 sata (1,96 ± 0,18 u odnosu na 2,45 ± 0,20, p < 0,01), ali nije pokazao značajne učinke u usporedbi s placebom na prolazak kroz želudac ili tanko crijevo.

Novija dvostruko slijepa studija uspoređivala je učinke piridostigmina i bisakodila u bolesnika s CIC-om otpornih na konvencionalne tretmane. U tu svrhu, 68 od ovih pacijenata (34 po skupini) nasumično je raspoređeno na piridostigmin (60 mg tri puta dnevno) ili bisakodil (5 mg tri puta dnevno) tijekom četiri tjedna [51]. U usporedbi s početnom vrijednošću, broj tjednih defekacija značajno se poboljšao u skupini koja je primala piridostigmin (1,55 ± 1,28 naspram 5,96 ± 1,84, p=0.005) i skupini koja je primala bisakodil (2,26 ± 1,48 naspram 5,16 ± 1,95, p=0.005).

3.6. trimebutin

Trimebutin maleat je spazmolitik koji djeluje na gastrointestinalni trakt agonističkim učinkom na periferne mu, kapa i delta opioidne receptore, otpuštanjem gastrointestinalnih peptida (motilin) ​​i modulacijom otpuštanja drugih peptida (gastrin,glukagon i vazoaktivni intestinalni peptid) [52].

Lijek je učinkovit u stimulaciji motiliteta debelog crijeva u pokusnih životinja [53]. Učinci trimebutina u bolesnika s CIC-om analizirani su u dvostruko slijepoj unakrsnoj studiji na 24 bolesnika. Učestalost stolice, vrijeme prolaska kroz debelo crijevo i elektromiografska aktivnost debelog crijeva procijenjeni su na početku i nakon primanja trimebutina (200 mg na dan) ili placeba tijekom jednog mjeseca [54].

U usporedbi s placebom, (a) učestalost stolice nije se razlikovala nakon liječenja trimebutinom, iako su oba značajno povećala učestalost stolice, što ukazuje na učinak placeba na ovu varijablu; (b) vrijeme prolaza kroz debelo crijevo značajno se smanjilo (s 105 ± 19 na 60 ± 11 h) samo u bolesnika s odgođenim prolazom; (c) trimebutin, opet kod pacijenata s odgođenim prolazom, značajno je povećao broj postprandijalnih propagirajućih eksplozija (s 2.1 +/− 0,3 eksplozije/h na 3.5 +/− 0,6 eksplozije/ h), događaji povezani s transportom sadržaja u debelom crijevu i podražajima defekacije [55].

Prirodni biljni lijek za ublažavanje zatvora - Cistanche

Cistanche je rod parazitskih biljaka koji pripada obitelji Orobanchaceae. Ove su biljke poznate po svojim ljekovitim svojstvima i stoljećima se koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM). Vrste Cistanche uglavnom se nalaze u sušnim i pustinjskim regijama Kine, Mongolije i drugih dijelova središnje Azije. Cistanche biljke karakteriziraju mesnate, žućkaste stabljike i vrlo su cijenjene zbog svojih potencijalnih zdravstvenih dobrobiti. U TCM-u se vjeruje da Cistanche ima tonična svojstva i obično se koristi za hranjenje bubrega, povećanje vitalnosti i podržavanje seksualne funkcije. Također se koristi za rješavanje problema povezanih sa starenjem, umorom i općom dobrobiti. Iako Cistanche ima dugu povijest upotrebe u tradicionalnoj medicini, znanstvena istraživanja o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti su u tijeku i ograničena su. Međutim, poznato je da sadrži različite bioaktivne spojeve poput feniletanoidnih glikozida, iridoida, lignana i polisaharida, koji mogu pridonijeti njegovim ljekovitim učincima.

Wecistancheovcistanche prašak, cistanche tablete, cistanche kapsule, i drugi proizvodi razvijeni su korištenjem desertne cistanche kao sirovine, a svi oni imaju dobar učinak na ublažavanje zatvora. Specifični mehanizam je sljedeći: vjeruje se da Cistanche ima potencijalne koristi za ublažavanje zatvora na temelju tradicionalne upotrebe i određenih spojeva koje sadrži. Dok su znanstvena istraživanja posebno o učinku Cistanche na zatvor ograničena, smatra se da ima više mehanizama koji mogu pridonijeti njegovom potencijalu za ublažavanje zatvora. Laksativni učinak:Cistanchedugo se koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini kao lijek za zatvor. Vjeruje se da ima blagi laksativni učinak, što može pomoći u promicanju pokreta crijeva i izazvati zatvor. Ovaj se učinak može pripisati raznim spojevima pronađenim u Cistancheu, poput feniletanoidnih glikozida i polisaharida. Vlaženje crijeva: Na temelju tradicionalne upotrebe, smatra se da Cistanche ima hidratantna svojstva, posebno usmjerena na crijeva. Poticanje hidratacije i podmazivanja crijeva može pomoći omekšati alate i olakšati prolaz, čime se ublažava zatvor. Protuupalni učinak: Zatvor ponekad može biti povezan s upalom u probavnom traktu. Cistanche sadrži određene spojeve, uključujući feniletanoidne glikozide i lignane, za koje se vjeruje da imaju protuupalna svojstva. Smanjenjem upale u crijevima može poboljšati redovitost pražnjenja crijeva i ublažiti zatvor.