Estrogen i estrogenski receptori kod bolesti bubrega 1. dio

SAŽETAK

Akutna ozljeda bubrega (AKI) i kronična bolest bubrega (CKD) predstavljaju veliku prijetnju globalnom zdravlju u ovom stoljeću. Studije su pokazale da estrogen i estrogenski receptori (ER) igraju važnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima u bubrezima. Na primjer, ključni su u održavanju mitohondrijske homeostaze i modulaciji endotelinskog-1 (ET-1) sustava u bubrezima. Estrogen preko svojih receptora sudjeluje u obnavljanju i regeneraciji bubrega. Estrogen također sudjeluje u regulaciji homeostaze fosfora preko svojih receptora u proksimalnom tubulu. Polimorfizmi ERa povezani su s osjetljivošću i ishodima nekoliko bubrežnih bolesti. Kao posljedica toga, promijenjeni ili disregulirani estrogenski/ERs signalni putovi mogu doprinijeti raznim bubrežnim bolestima, uključujući različitim uzrocima induciranu AKI, dijabetičku bubrežnu bolest (DKD), lupusni nefritis (LN), IgA nefropatiju (IgAN), komplikacije KBB-a , itd. Eksperimentalne i kliničke studije pokazale su da ciljanje signalnih putova estrogena/ER-a može imati zaštitne učinke protiv određenih bubrežnih poremećaja. Međutim, još uvijek postoje mnogi neriješeni problemi u znanju o ulozi estrogena i ER-a u različitim bolestima bubrega. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se rasvijetlilo ovo područje i omogućilo otkrivanje terapija za bubrežne bolesti specifične za put.

POVIJEST ČLANKA

Primljeno 18. prosinca 2020. Revidirano 3. ožujka 2021. Prihvaćeno 6. ožujka 2021.

KLJUČNE RIJEČI

Estrogen; estrogenski receptori (ER); bolesti bubrega; akutna ozljeda bubrega (AKI); kronična bolest bubrega (CKD)

Uvod

Iako se estrogen klasično smatra reproduktivnim hormonom kod vrsta sisavaca, on također igra važnu ulogu u mnogim drugim fiziološkim procesima (npr. rast stanica, razvoj i diferencijacija, homeostaza lipida i glukoze, endokrina funkcija bubrega, imunološka funkcija itd.) [ 1–5]. Učinci estrogena u fiziološkim i patofiziološkim stanjima posredovani su dvjema različitim strukturnim klasama receptora, naime, estrogenskim receptorom (ER) a/b i G protein-spregnutim estrogenskim receptorom (GPER) [6]. Estrogen i njegovi receptori uključeni su u razvoj i progresiju raznih bolesti, uključujući rak, osteoporozu, endometriozu, neurodegenerativne poremećaje, kao i kardiovaskularne, metaboličke i autoimune bolesti [7-12].

Akutna ozljeda bubrega (AKI) i kronična bubrežna bolest (CKD) predstavljaju značajnu prijetnju globalnom zdravlju. Međuovisni odnos između AKI i CKD dodatno usložnjava kliničku sliku [13]. Nedavne eksperimentalne i kliničke studije sugeriraju da estrogen i ER imaju patofiziološke uloge u bubrežnim bolestima, uključujući AKI, dijabetičku bubrežnu bolest, lupusni nefritis, IgA nefropatiju, komplikacije CKD-a, itd. Ovaj pregled uglavnom ispituje uloge estrogena i njegovih receptora u određenim bolesti bubrega. Također raspravljamo o strukturama, funkcijama, mehanizmima i modulaciji ER-a, pružajući osnovu za potencijalne terapijske intervencije.

Prema relevantnim studijama, cistanča je tradicionalna kineska biljka koja se stoljećima koristi za liječenje raznih bolesti. Znanstveno je dokazano da posjeduje protuupalna, anti-age i antioksidativna svojstva. Istraživanja su pokazala da je cistanča korisna za bolesnike koji boluju od bolesti bubrega. Poznato je da aktivni sastojci cistanche smanjuju upalu, poboljšavaju rad bubrega i obnavljaju oštećene bubrežne stanice. Stoga, integracija cistanche u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike prednosti pacijentima u upravljanju njihovim stanjem. Cistanche pomaže smanjiti proteinuriju, snižava BUN i razine kreatinina te smanjuje rizik od daljnjeg oštećenja bubrega. Osim toga, cistanche također pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida što može biti opasno za pacijente koji boluju od bolesti bubrega.

Antioksidativna svojstva i svojstva protiv starenja Cistanche pomažu u zaštiti bubrega od oksidacije i oštećenja uzrokovanih slobodnim radikalima. Ovajpoboljšava zdravlje bubregate smanjuje rizik od razvoja komplikacija.Cistanchetakođer pomaže u jačanju imunološkog sustava, što je ključno u borbi protiv bubrežnih infekcija i promicanju zdravlja bubrega. Kombinacijom tradicionalne kineske biljne medicine i moderne zapadne medicine, oni koji pate odbolest bubregamogu imati sveobuhvatniji pristup liječenju stanja i poboljšanju kvalitete života. Cistanche treba koristiti kao dio plana liječenja, ali se ne smije koristiti kao alternativa konvencionalnim medicinskim tretmanima.

Kliknite na Gdje mogu kupiti Cistanche za bolesti bubrega

Zatraži više:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Struktura i funkcije ER-a

Kao članovi obitelji nuklearnih receptora, ER se nalaze uglavnom u jezgri, ali također i u citoplazmi i mitohondrijima [14]. Klasična potfamilija ER uglavnom se sastoji od ERa i ERb [15]. Obje se sastoje od šest funkcionalnih domena A–F. NH2-terminalna A/B domena sadrži funkciju transaktivacije neovisnu o ligandu-1 (AF-1). Važno je napomenuti da transaktivacijska moć AF-1 varira ovisno o ligandu, tipu stanice i promotoru [3]. C domena (DNA vezna domena) veže se na DNA motive koji se nazivaju elementi estrogenskog odgovora (ERE). Također igra ulogu, u manjoj mjeri, u stabilnosti dimerizacije ER [3]. D domena je zglobna regija između C i E domena. Uključen je u konformacijske promjene ER-a, interakciju s drugim transkripcijskim faktorima, nuklearnu translokaciju i posttranslacijske modifikacije [16-18]. E domena je identificirana kao domena vezanja liganda (LBD) i glavno dimerizacijsko sučelje receptora, koje sadrži aktivacijsku funkciju ovisnu o ligandu AF-2 [19,20]. F domena je najmanje očuvana regija s velikom varijabilnošću, a mnogi nuklearni receptori ne sadrže takvu regiju [3]. ERa i ERb dijele visok stupanj očuvanosti u svojim C i E domenama, dok su ostale domene divergentnije [21]. Sinergistički učinak AF1 i AF2 potreban je u transkripcijskoj regulaciji posredovanoj oba receptora [22,23]. Međutim, još uvijek nije jasno kako se aktivnosti AF-1 i AF-2 reguliraju kooperativno pomoću liganda. Nedavne studije su pokazale da AF-2 sadrži funkcionalni element supresije AF-1 i da je AF-1 reguliran na način ovisan o AF-2- [24,25].

Doba

Kod ljudi, ERa je kodiran genom ESR1, koji se nalazi na kromosomu 6, lokus 6q25.1 [26]. ERa se prvenstveno izražava u spolnim organima (dojkama, maternici i jajnicima, testisima, epididimisu, stromi prostate), kostima, jetri, masnom tkivu, kardiovaskularnom i središnjem živčanom sustavu (SŽS) [27,28]. Klasični ERa pune duljine od 67 kDa uključuje domenu za vezanje DNA, domenu za vezanje liganda i dvije transkripcijske aktivacijske funkcije (AF-1 i AF-2) [3]. Osim toga, identificirane su dvije kraće izoforme (46 kDa ERa46 i 36 kDa ERa36). ERa46 nema N-terminalnu regiju koja sadrži AF-1, dok ERa36 nema ni AF-1 ni AF-2 i kodira jedinstvenu sekvencu od 29 aminokiselina [29,30].

Funkcionalna uloga ERa prvi put je otkrivena u kliničkoj situaciji u kojoj je muškarac nositelj mutacije u genu ERa razvio preuranjeni i teški metabolički sindrom [31]. Sada je poznato da je ERa ključni regulator energetske homeostaze i metabolizma glukoze te da put ERa može predstavljati potencijalnu terapijsku metu za prevenciju ili liječenje inzulinske rezistencije, dijabetes melitusa tipa 2 i nealkoholnih bolesti masne jetre [16]. ,32]. S druge strane, ERa je povezan s različitim vrstama raka i metastazama, uključujući rak dojke, rak vrata maternice, karcinom pluća i rak prostate [33-36].

ERb

Kod ljudi je ERb kodiran genom ESR2 koji se nalazi na kromosomu 14 (14q23–24) i ima pet izoformi (ERb1-5) [37]. Ovih pet izoformi postoji kao rezultat alternativnog spajanja posljednjeg kodirajućeg egzona (egson 8). Važno je napomenuti da je ERb1 jedina izoforma s potpunom funkcijom s prirodnim LBD-om i da druge izoforme nemaju urođene aktivnosti u svojim homodimernim oblicima, ali se mogu heterodimerizirati s ERb1 i pojačati ERb1- induciranu transaktivaciju u ligandu ovisnom način [38,39]. ERb i njegovi izoformi imaju širu tkivnu distribuciju od ERa i eksprimiraju se prvenstveno tijekom embrionalnog razvoja i u epitelu prostate, mokraćnom mjehuru, jajniku, debelom crijevu, plućima, masnom tkivu, imunološkom sustavu, kardiovaskularnom sustavu i CNS-u [27,40,41] .

Slično ERa, ERb je uključen u staničnu diferencijaciju, bioenergetiku mitohondrija, metabolizam lipida i glukoze, potrošnju energije itd. [42-44]. Općenito se smatra da je ERb gen supresor tumora i njegova ekspresija je disregulirana u različitim vrstama raka [45-47]. Sve je veća svijest da bi selektivno ciljanje ERb signalnih putova moglo biti korisno u liječenju nekoliko upalnih i proliferativnih bolesti [48,49]. Studije podržavaju ideju da se ERb agonisti mogu razumno koristiti u hormonskoj nadomjesnoj terapiji, ranom stadiju raka prostate i debelog crijeva, supresiji imunološkog sustava bez negativnih učinaka na kosti i neuroprotekciji [50].

GPER

Posljednjih desetljeća studije su pokazale da osim klasičnih steroidnih receptora ERa i ERb, estrogenski receptor povezan s G proteinom (GPER, prije poznat kao GPR30) također posreduje učinak estrogena u brzom signalnom putu [51-53] . Kao član superobitelji G-protein spregnutih receptora, GPER je lokaliziran uglavnom unutar unutarstaničnih membrana u većini tipova stanica [54]. Široko je izražen u brojnim tkivima i organima, uključujući krvne žile, skeletne mišiće, mozak, srce, bubreg, gušteraču i reproduktivne organe [55,56]. Studije su pokazale da je GPER uključen u mnoge fiziološke reakcije, uključujući održavanje vaskularnog toničnosti i krvnog tlaka, reprodukciju, metabolizam lipida i glukoze, imunološke i upalne odgovore itd. [57-60]. Na primjer, miševi bez GPER-a pokazali su metaboličke sindrome, kao što su pretilost, oslabljena tolerancija glukoze ili dislipidemija [59,61]. Farmakološka modulacija GPER-a mogla bi pospješiti preživljavanje stanica gušterače i poboljšati toleranciju glukoze [62,63]. Učinci GPER-a posredovani su višestrukim signalnim putovima, uključujući aktivaciju adenilil ciklaze (AC)/protein kinaze A (PKA), receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), PI3 kinaze, kao i izvanstanične kinaze regulirane signalom (ERK) putova i putova povezanih s G proteinom [64].

Mehanizmi djelovanja estrogena

Mehanizmi djelovanja estrogena dijele se na klasične (genomske) i brze (negenomske). U klasičnom putu, estrogen se veže za ER u citoplazmi, što dovodi do dimerizacije ER i translokacije u jezgru, gdje kompleks estrogen-ER stupa u interakciju s ERE sekvencama u ciljnim genima [16]. Taj se proces obično odvija unutar nekoliko sati [65]. U posljednjih nekoliko desetljeća, međutim, prijavljeni su brzi ili 'negenomski' učinci estrogena (također nazvani nenuklearnim ili membranskim steroidnim signaliziranjem) [66]. To se događa preko ER-a koji se nalazi u plazma membrani ili uz nju, ili preko drugih proteina koji vežu estrogene koji nisu povezani s plazmatskom membranom, što obično traje nekoliko sekundi ili minuta [67]. GPER je identificiran kao jedan od glavnih receptora osjetljivih na estrogen odgovoran za brzo negenomsko djelovanje estrogena [68]. Klasični (genomski) i negenomski estrogenski signalni putovi ilustrirani su na slici 1 [22,69].

Modulacija ER-a

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM) su antiestrogeni dizajnirani da se natječu s estrogenom i moduliraju aktivnost ER na tkivno specifičan način [70,71]. Na primjer, tamoksifen može pokazivati ​​antagonistički učinak na tkivo dojke, dok može imati agonistički učinak na druga tkiva kao što su maternica, kosti i srce [72]. Raloksifen djeluje kao agonist estrogena u kostima i antagonist estrogena u tkivima maternice i dojke [73]. Slično, bazedoksifen djeluje kao čisti antagonist u dojkama i kao agonist u kostima [74]. Budući da su ER čimbenici nuklearne transkripcije uključeni u regulaciju raznih fizioloških i patoloških procesa kod ljudi, modulacija receptora bilo pomoću SERM-a ili agonista/antagonista mogla bi biti korisna za prevenciju i liječenje raznih bolesti [27].

Estrogen i ER kod bolesti bubrega

Akutna ozljeda bubrega (AKI)

Spolne razlike u epidemiologiji AKI

Učestalost AKI u stalnom je porastu, osobito među starijim hospitaliziranim pacijentima [75]. Epidemiološke studije sugerirale su da su stope smrtnosti pacijenata s AKI u bolničkim okruženjima (uključujući jedinice intenzivne njege) u rasponu od 17,5 posto do 64,7 posto [75,76]. Kao širok klinički sindrom koji obuhvaća različite etiologije, AKI je karakteriziran naglim padom brzine glomerularne filtracije, što je povezano s visokim morbiditetom i mortalitetom [77]. Različite etiologije uključuju prerenalnu azotemiju, akutnu tubularnu nekrozu, akutni glomerularni/intersticijski nefritis, akutne vaskulitičke bolesti bubrega, akutnu postrenalnu opstruktivnu nefropatiju i miješane oblike [78].

Kliničke studije su pokazale da spolne razlike mogu utjecati na osjetljivost, progresiju i terapijski odgovor na AKI [79-81] te da ženski spol može imati zaštitni učinak na razvoj AKI [79,82]. Iako je nedavna retrospektivna kohortna studija AKI koja komplicira kardiogeni šok povezan s akutnim infarktom miokarda sugerirala da je ženski spol neovisno povezan s višom bolničkom smrtnošću, spomenuto je da su žene s AKI bile starije (74 ± 12 godina), što je istaknulo potencijalnu ulogu estrogena u AKI [83]. Drugi zanimljiv fenomen je da su u usporedbi sa ženama, muškarci bili obdareni nižim respiratornim kapacitetom mitohondrija i slabim antioksidativnim obrambenim sustavom, pokazujući fragmentirane i manje mitohondrije [84,85]. S obzirom da poremećena mitohondrijska homeostaza igra istaknutu ulogu u patogenezi AKI [86], to bi moglo djelomično objasniti spolne razlike u AKI. Spolni dimorfizam također je primijećen u pokusima na životinjama gdje su mužjaci miševa/štakora pokazivali teže manifestacije AKI nego njihovi ženski parnjaci kroz različite mehanizme [87-91].

Uloga tihog informacijskog regulatora tipa parenja 2 homologa 1 (SIRT1) u posredovanju renoprotektivnih učinaka estrogena na AKI nedavno je sustavno pregledana [92]. Eksperimentalne studije su pokazale da SIRT1 ima zaštitni učinak protiv AKI reguliranjem oksidativnog stresa, mitohondrijske biogeneze, energetskog metabolizma, upale i apoptoze [93-97]. Funkcionalna interakcija između estrogena/ER i SIRT1 istražena je u različitim modelima bolesti. Estrogen ima zaštitne učinke protiv upale i mitohondrijske disfunkcije putem ERa/SIRT1 puta [98,99]. SIRT1 djeluje kao ERa koaktivator i potreban je za modulaciju ERa-signalnih putova [100]. U tom smislu, predlaže se da bi estrogen kroz SIRT1 mogao zaštititi od AKI [92].

Estrogen i ER u postavkama AKI

Bubrežna ishemija-reperfuzijska ozljeda (IRI). Bubrežni IRI karakterizira privremeni nedostatak i naknadna obnova opskrbe krvlju i kisikom do bubrega, čime se pokreće kaskada štetnih staničnih odgovora koji dovode do stvaranja ROS-a, upale i smrti tubularnih stanica, što dovodi do AKI [101,102]. Kao jedan od vodećih uzroka AKI, bubrežni IRI često se javlja kod transplantacije bubrega, postoperativne hipotenzije, traumatskog krvarenja, kardiovaskularne operacije, srčanog zastoja i kardiopulmonalne reanimacije [103-108].

Kliničke studije vezane uz povezanost spola s ishodima alografta bubrega dale su različite rezultate. Dok su neka klinička opažanja sugerirala da su žene primatelji općenito imale bolju funkciju presatka i preživljavanje od muškaraca, druga su pokazala da rizik od razvoja neuspjeha presatka varira u žena stratificiranih prema dobi i spolu davatelja [109-112]. Iako je učinak spolne razlike u osjetljivosti i patogenezi IRI u transplantiranom bubregu manje dobro utvrđen kod ljudi, većina eksperimentalnih studija pokazuje da su žene imale bolji ishod transplantacije bubrega od muškaraca zbog povećane tolerancije na IRI [113]. Ove spolno povezane razlike u AKI izazvanom IRI-om mogu se pripisati depresiji bubrežnog simpatičkog živčanog sustava s endogenim estrogenom i posljedičnom smanjenom regionalnom razinom niti adrenalinom [89,114,115]. Kao što se očekivalo, dodatak estrogena prije indukcije IRI-ja zaštitio je funkciju bubrega kod ženki miševa i kastriranih mužjaka. Studije su također otkrile da je primjena estrogena nakon srčanog zastoja i reanimacije ublažila AKI i kod mužjaka i kod ženki miševa [116,117]. Nasuprot tome, testosteron povećava osjetljivost bubrega na IRI inhibiranjem aktivacije sintaza dušikovog oksida (NO) i Akt signalizacije [118]. Značajno, bubrežni IRI je pogoršan u ženki ERa nokaut miševa [113].

Prijavljene su uloge estrogena i ER-a u signalnim mehanizmima AKI izazvane IRI. Estrogen je oslabio bubrežni IRI aktivacijom receptora c aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPARc), nuklearnog receptora koji ima vitalnu ulogu u održavanju metaboličke homeostaze bubrega [119-121]. Prekomjerna proizvodnja bubrežnog endotelina-1 (ET-1), koji igra ključnu ulogu u inicijaciji AKI i kasnijem prijelazu u CKD putem svoja dva receptora ETA i ETB, potisnuta je primjenom estrogena u štakora izazvanih IRI [122-125]. Taj je učinak vjerojatno posredovan ERb i GPER1 u bubregu [126,127]. Estrogen je također smanjio upalu i ubrzao regeneraciju ozlijeđenih tubularnih stanica u mužjaka štakora nakon AKI izazvane IRI [128]. U modelu IRI kod štakora s jednom nefrektomijom, renoprotektivni učinak estrogena bio je posredovan aktivacijom puta PI3K/Akt nakon čega je uslijedila povećana fosforilacija endotelne sintaze dušikovog oksida (eNOS) u zahvaćenim bubrezima [129]. Drugi mehanizam bi mogao biti antagonizam posredovan estrogenom na N-metil-D-aspartat receptorima (NMDAR) koji su bili eksprimirani u nefronima [130]. Aktivacija GPER1 također je zaštitila bubreg od IRI pojačavanjem funkcije glomerularne endotelne barijere i reguliranjem sadržaja NO u glatkim mišićima bubrežne interlobularne arterije i endotelnim stanicama [131,132]. Bubrežna Naþ/Kþ-ATPaza dobro je poznata natrijeva pumpa ovisna o energiji koja pomaže u održavanju ravnoteže elektrolita i tekućine manipulirajući transportom određenih otopljenih tvari [133,134]. U okolnostima renalnog IRI-ja, oslabljena aktivnost Naþ/Kþ-ATPaze pridonijela je abnormalnom statusu hidroelektrolita [135,136]. Spolne razlike u promjenama ovog enzima primijećene su nakon bubrežnog IRI, favorizirajući zaštitnu ulogu estrogena u stabilnosti i modulaciji Naþ/Kþ-ATPaze nakon različitih bubrežnih insulta [137,138].

Zajedno, ovi rezultati pokazuju da postoji spolni dimorfizam u AKI izazvanoj IRI. Međutim, nedosljednost između kliničkih opažanja i eksperimentalnih nalaza u vezi s ovim aspektom tek treba istražiti. Estrogen i ER mogu imati potencijalne terapijske implikacije u liječenju bubrežne IRI, ali nedavne studije su ukazale da renoprotektivni učinak egzogenog estrogena postaje vidljiv samo kada se primjenjuje u dozi iznad fiziološke razine [139]. Također se sumnjalo mogu li se posljedice bubrežne IRI (tj. kasnija fibroza bubrega) zaustaviti estrogenom. Stoga, terapijski učinak estrogena i njegovih analoga izveden iz postojećih studija na životinjama treba pažljivo tumačiti kada se primjenjuje na pacijente.

Septička AKI.AKI izazvan sepsom vodeći je uzrok AKI u jedinici intenzivne njege (JIL) i čini gotovo polovicu svih događaja AKI, što je povezano s povećanom smrtnošću i morbiditetom [106,140]. Multicentrična prospektivna studija koja je uključivala 1177 pacijenata na intenzivnoj njezi sa sepsom u 24 europske zemlje izvijestila je o incidenciji AKI od 51,2 posto sa stopom smrtnosti od 41,2 posto [141]. Multicentrična retrospektivna studija [146,148]. Kinezi hospitalizirani odrasli pronašli su AKI u 47,1 posto slučajeva sepse [142].

Studije o ulozi estrogena u septičkom AKI imaju proturječne rezultate. Feng i sur. otkrili su da su razine estrogena u serumu bile u korelaciji s ozbiljnošću bubrežne disfunkcije i da povećane razine estrogena predviđaju razvoj novonastale AKI unutar mjesec dana [143]. Nedavna posthoc analiza bolesnika sa sepsom iz ispitivanja Randomizirane evaluacije normalne u odnosu na povećanu razinu bubrežne nadomjesne terapije (RENAL) sugerira da je ženski spol povezan s boljim preživljenjem septičkih bolesnika s teškim AKI [82]. Trentzsch i sur. otkrili su da pacijentice imaju nižu stopu sepse i zatajenja bubrega nego muškarci nakon traumatske ozljede i hemoragičnog šoka [144]. Studije na životinjama također su pokazale da estrogen i njegov selektivni modulator raloksifen imaju zaštitne učinke na funkciju bubrega kod ovarijektomiranih štakora sa sepsom putem aktivacije autofagije [145,146]. Nekoliko pretkliničkih studija pokazalo je da aktivacija ER-a (uglavnom ERa i ERb) može regulirati upalne odgovore i kontrolirati multiorgansku disfunkciju izazvanu sepsom [147-149].

Točni mehanizmi odgovorni za ulogu estrogena i ER-a u septičkom AKI tek treba razjasniti. Potrebne su daljnje studije kako bi se otkrile potencijalne uloge estrogena i ER-a u posredovanju spolnih razlika u septičkom AKI. Iako je većina eksperimentalnih studija pokazala blagotvorne učinke estrogena i ER agonista na ishod višestrukog zatajenja organa izazvanog sepsom, uključujući AKI, klinička istraživanja nisu postigla konsenzus u tom pogledu. Preostali razmak između klupe i kreveta potiče nas da uzmemo u obzir različite protokole kliničkih studija. Na primjer, hormonalni status ili razina estrogena pacijentice u vrijeme sepse mogu utjecati na klinički ishod [150,151]. Potiču se studije koje daju informacije o hormonskom statusu (oralni kontraceptivi, menstrualni ciklus i hormonska nadomjesna terapija) u vrijeme upisa pacijenta. Važno je napomenuti da je bubreg samo jedan od mnogih organa uključenih u sepsu i da se treba pozabaviti ukupnim učincima estrogena na druge organe ili sustave. Također, reanimacija tekućine i antibiotici još uvijek su glavni oslonci liječenja pacijenata sa sepsom, pa se stoga terapije povezane s estrogenom mogu razviti u najboljem interesu pojedinog pacijenta.

AKI uzrokovan lijekovima.AKI izazvan lijekovima čini 0.7 posto do 26 posto slučajeva s AKI među hospitaliziranim pacijentima [152-154]. Različiti lijekovi koji se metaboliziraju u bubrezima i uklanjaju glomerularnom filtracijom i/ili tubularnom sekrecijom mogu inducirati AKI iz različitih mehanizama [155]. U proksimalnim tubulima, apikalni transport aminoglikozida i bazolateralni transport cisplatina povećavaju rizik od AKI [156]. Akutni intersticijski nefritis još je jedan oblik AKI izazvanog lijekovima, koji se obično razvija zbog lijekova koji potiču alergijsku reakciju (npr. antibiotici, inhibitori protonske pumpe, nesteroidni protuupalni lijekovi, itd.) [157-159].

Studije o spolnim razlikama u osjetljivosti na AKI izazvanu lijekovima imaju proturječne rezultate. Dok su neki sugerirali da su žene osjetljive na nefrotoksičnost izazvanu aminoglikozidima i cisplatinom, drugi nisu pronašli takve rodne razlike [160-162]. Barem u području lijekom izazvanog akutnog intersticijalnog nefritisa, epidemiološke karakteristike pokazale su prevagu kod žena [159,163]. To se može pripisati spolnim razlikama u ekspresiji prijenosnika lijekova na proksimalnim bubrežnim tubulima [164]. Međutim, pitanje spolnih razlika u osjetljivosti na nefrotoksine daleko je nijansiranije. Nema utjecaja spola na razine proteina nekih ključnih prijenosnika lijekova u uzorcima ljudskih bubrega, kao što je otkriveno ciljanom proteomikom koja se temelji na tekućinskoj kromatografiji i tandemu spektrometrije mase [165,166]. S druge strane, spolne razlike u ekspresiji bubrežnih gena odgovornih za metabolizam pojedinih lijekova potvrđene su eksperimentalnim studijama [164,167]. Na primjer, ženke bi se mogle bolje nositi s tubularnom ozljedom izazvanom živinim kloridom zbog odgovarajuće povećane bubrežne ekspresije transportera organskih aniona 1/3 (OAT1/3) i proteina 2 povezanog s rezistencijom na više lijekova, što dovodi do većeg izlučivanja žive i manje vjerojatnosti AKI [168]. Obrazac ekspresije OAT2 ovisan o spolnim hormonima također je primijećen u bubrezima miševa i štakora (tj. estrogen i progesteron mogu regulirati OAT2) [169].

Istraživana je uloga estrogena i ER-a u AKI izazvanoj lijekovima. Pretkliničke studije pokazale su da su mlade žene pokazale smanjenu osjetljivost na AKI izazvanu cisplatinom, naglašavajući potencijalnu ulogu estrogena [154,170,171]. Štoviše, estrogen i GPER1 agonist G-1 imali su zaštitne učinke protiv ozljeda ljudskih tubularnih epitelnih stanica izazvanih metotreksatom [172]. U štakorskom modelu AKI izazvanog teškim metalima, tamoksifen je spriječio toksičnost izazvanu živom na mitohondrijske funkcije bubrega koje ovise o energiji [173]. Nasuprot tome, fulvestrant, ERa down-regulator, pogoršao je ozljedu bubrega u štakora s AKI izazvanu gentamicinom [174,175]. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdila uloga estrogena i ER-a u AKI izazvanoj lijekovima.

Dobro je utvrđeno da su bubrežni tubuli vrlo osjetljivi na razne insultacije uključujući niz često korištenih lijekova [176]. Međutim, postoje jasne razlike u pogledu osjetljivosti na određene lijekove među različitim segmentima tubula ili regijama bubrega. Još uvijek nije poznato da li estrogen ili ERs pružaju sveobuhvatnu zaštitu unutar bubrega. Osim toga, nefropatija izazvana lijekovima također može biti popraćena drugim poremećajima organa kao što su hepatotoksičnost i trombocitopenija [177,178]. Liječenje ovih komorbiditeta stoga je jednako važno. Liječnik bi trebao imati visok indeks sumnje na čimbenike rizika povezane s AKI izazvanom lijekovima jer temeljna zdravstvena stanja pacijenata mogu imati veliki utjecaj na klinički ishod. Treba naglasiti ispravljanje čimbenika rizika i liječenje temeljnih bolesti.

Kronična bolest bubrega (CKD)

Spolne razlike u epidemiologiji CKD

Prema smjernicama KDIGO-a iz 2017. KBB se definira kao abnormalnosti strukture ili funkcije bubrega, prisutne dulje od 3 mjeseca, s zdravstvenim implikacijama [179]. Glavni uzroci CKD uključuju dijabetičku nefropatiju, IgA nefropatiju, lupusni nefritis i membransku nefropatiju [180,181].

Epidemiološke studije su pokazale da je kod žena sporiji pad bubrežne funkcije nego kod muškaraca, vjerojatno zbog zaštitnog učinka estrogena ili štetnog učinka testosterona [182,183]. Studije su također otkrile da su žene u predmenopauzi (osobito one mlađe od 45 godina) koje su bile podvrgnute obostranoj ooforektomiji bile izložene većem riziku od razvoja KBB-a [184], naglašavajući renoprotektivni učinak estrogena [185,186]. S druge strane, KBB je sama po sebi povezana s disfunkcijom hipotalamus-hipofiza-jajnici, što rezultira ranijim početkom menopauze u žena s uremijom [187]. Čini se da nadomjesna hormonska terapija koja se temelji na estrogenu poboljšava bubrežnu disfunkciju i odgađa napredovanje kronične bubrežne bolesti kod bolesnica u postmenopauzi, što bi djelomično moglo biti posljedica povećane proizvodnje NO u bubrezima i smanjenog oksidativnog stresa [188-190]. Slično tome, studije na životinjama također su pokazale da je napredovanje bolesti bubrega sporije kod ženki.

Estrogen i ERs u uvjetima CKD

Dijabetička bolest bubrega (DKD). Kao glavna mikrovaskularna komplikacija dijabetes melitusa, DKD je najčešći uzrok završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD) u razvijenim zemljama. DKD ima teške individualne i društvene posljedice, zbog visokog morbiditeta, mortaliteta i troškova zdravstvene skrbi [191]. Kliničke studije koje se odnose na spolno specifične razlike u prevalenciji i progresiji DKD-a nedosljedne su. Dok su neke studije izvijestile o višoj incidenciji DKD-a i kasnijeg ESRD-a u muškoj populaciji, druge su sugerirale prevladavanje žena ili da nema takvih razlika [192-194]. Različiti protokoli ispitivanja (npr. dob, rasa, tipovi dijabetesa, itd.) i zbunjujući čimbenici mogu objasniti ovu neuvjerljivu vezu između spola i DKB-a [195]. Uloga spolnih hormona, uključujući estrogen, u postavljanju DKD-a još nije utvrđena. Ipak, većina studija pokazala je da neravnoteža spolnih hormona postoji i kod muškaraca i kod žena s dijabetesom [196,197]. S druge strane, studije na životinjama poduprle su koncept zaštite bubrega kod DKD s estrogenom [198-200].

Uloge estrogena i ER-a u DKD-u su istražene. Zabilježeno je da bi nedostatak estrogena (ovariektomija) mogao pogoršati bubrežne patološke manifestacije (npr. glomerulosklerozu i tubulointersticijsku fibrozu) kod štakora s dijabetesom izazvanim streptozotocinom (STZ). Dodatak estrogena ili raloksifena ublažio je te promjene smanjenjem peroksidacije lipida i oksidativnog stresa [199, 201, 202]. Slično, u muških dijabetičkih miševa sa ili bez orhiektomije, estrogen je učinkovito inhibirao progresiju DKD (npr. smanjenu glomerulosklerozu, albuminuriju i glomerularnu hiperfiltraciju) [198]. U modelu spontanog DKD-a, liječenje estrogenom oslabilo je mezangijalnu ekspanziju i zadebljanje glomerularne bazalne membrane (GBM), ali nije uspjelo ublažiti proteinuriju i glomerulosklerozu u mužjaka štakora Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty [203]. Mehaničke studije pokazale su da estrogen ima svoj renoprotektivni učinak na DKD putem pojačane regulacije matrične metaloproteinaze (MMP)-2 i MMP-9 kako bi ubrzao razgradnju izvanstaničnog matriksa (ECM) [204]. Osim toga, estrogen je smanjio albuminuriju i taloženje ECM-a reguliranjem ekspresije transformirajućeg faktora rasta-b1 (TGF-b1) i njegovog nizvodnog signalnog puta [205]. Štoviše, i estrogen i raloksifen ublažili su albuminuriju i mezangijalnu ekspanziju kod db/db miševa s ovarijektomijom, vjerojatno putem inhibicije transkripcije fibronektina izazvane TGF-b1-i aktivnosti proteina aktivatora-1 (AP-1) [ 206].

Polimorfizmi gena ERa povezani su s rizicima od razvoja CKD-a s dijabetesom melitusom tipa 2 u afroameričkoj populaciji i razvoja DKB-a u djevojčica s dijabetesom tipa 1 [207,208]. ERa i njegove spojene varijante pokazale su zaštitne učinke protiv DKD-a induciranog STZ-om u ženki miševa, što je dokazano smanjenom veličinom glomerula, hiperfiltracijom, infiltracijom makrofaga i proteinurijom [209]. ERa signalizacija je predložena kao jedan od bubrežnih signalnih putova uključenih u patogenezu DKD-a i mogla bi biti obećavajuća meta za liječenje nefropatije u dijabetičara [210].

Budući da su ozljede glomerularnih mezangijalnih stanica (MC) i podocita uključene u progresiju proteinurije i DKD-a, dosta je studija usmjereno na učinke estrogena i ER-a na modulaciju ovih staničnih procesa [211]. I ERa i ERb eksprimiraju se u ljudskim/mišjim MC i podocitima [212,213]. Pokazalo se da estrogen ima zaštitnu ulogu u regulaciji proliferacije i apoptoze ovih stanica preko svojih receptora. Na primjer, estrogen bi mogao povećati razgradnju ECM-a kako bi usporio progresiju DKD-a kroz regulaciju MMP-9 u MC-ima [213]. Također je inhibirao apoptozu podocita kroz vezanje na ERb, što je bilo povezano s aktivacijom JAK2/STAT3 signalnog puta [214]. Štoviše, estrogen ili tamoksifen mogli bi poboljšati izlučivanje albumina, smanjiti veličinu glomerula i smanjiti nakupljanje matriksa preko pojačane ekspresije ERb i niže regulacije TGF-b u podocitima iz db/db miševa [215]. Podociti izolirani iz ovih miševa imali su višu razinu F-aktina i nižu razinu kaspaze -9, što ukazuje da bi estrogen mogao zaštititi od ozljeda podocita u DKD-u reguliranjem aktinskog citoskeleta i apoptoze [216]. U ERa nokautiranih miševa razvili su se oštećenje podocita (povećan desmin i smanjen nefrin i Wilmsov tumor-1) i apoptoza, a liječenje estrogenom moglo je spriječiti te promjene putem aktivacije signalnog puta protein kinaze (ERK) regulirane izvanstaničnim signalom [217,218].

Studije o ulozi GPER1 u DKD su ograničene. Zabilježeno je da agonist GPER1 ikariin ima zaštitne učinke protiv oksidativnog stresa i fibroze u mužjaka štakora s DKD izazvanom STZ [219]. GPER1 je bio ključan u regulaciji migracije MC i proizvodnje ECM kao odgovor na TGF-b1 [220]. Upravo putem GPER1 ikariin je smanjio taloženje kolagena tipa IV i fibronektina izazvano visokom glukozom u ljudskim/štakorskim MC-ima inhibicijom TGF-b/Smad i ERK1/2 signalnih putova [221]. Aktivacija GPER1 također je inhibirala apoptozu podocita izazvanu visokom glukozom modulacijom ekspresije Bcl-2 i mitohondrijske translokacije [222].

Promijenjeni sustav renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu u kontekstu DKD-a. Muški miševi s dijabetesom izazvanim STZ-om kojima je davan angiotenzin II imali su izraženiju albuminuriju, glomerularnu hipertrofiju i mezangijalnu ekspanziju od ženki [223]. Ženke štakora imale su niže razine albuminurije i mRNA bubrežnog angiotenzinogena (AOGEN) u usporedbi s mužjacima štakora u razvoju STZ-induciranog DKD-a [224]. Ovo ukazuje na spolni dimorfizam u vezi s RAS-om u DKD-u, naglašavajući potencijalnu ulogu estrogena u ovoj bolesti.

U mišjim modelima lupusa, ženke miševa bile su osjetljivije na razvoj glomerulonefritisa [248], a liječenje estrogenom ubrzalo je napredovanje LN [249]. Ova spolna razlika sugerira potencijalnu ulogu estrogena u ovoj autoimunoj bolesti. Većina studija na životinjama zaključila je da bi estrogen mogao imati štetnu ulogu u patogenezi LN-a. Liječenje estrogenom moglo bi inducirati fenotip lupusa s oštećenjem bubrega u miševa divljeg tipa i rezultirati u više imunoloških stanica koje eksprimiraju ERa (npr. CD4þ i CD8þ T stanice, dendritične stanice i makrofagi) u miševa sklonih autoimunim bolestima [250]. Davanje estrogena miševima sklonim lupusu povećalo je razine BAFF, kao i anti-C1q i anti-dsDNA protutijela, te proširilo populaciju samoreaktivnih idiotipskih B i T stanica, čime se ubrzalo napredovanje glomerulonefritisa u lupusu [249,251 ]. Kroz vezanje na ER, estrogeni iz okoliša (npr. dietilstilbestrol i bisfenol-A) koji oponašaju estrogenu aktivnost također su poboljšali proizvodnju autoantitijela i taloženje imunog kompleksa IgG u bubrezima kod miševa sklonih lupusu nakon orhiektomije [252].

Studije ER-a u patogenezi LN-a i drugih imunološki posredovanih glomerularnih bolesti imaju mješovite rezultate. Oni koji podržavaju štetnu ulogu ER-a tvrdili su da je ERa djelovao na način intrinzičan B-stanicama kako bi pospješio aktivaciju B-stanica posebno kod ženki miševa sklonih lupusu i da je njegovo brisanje u B-stanicama oslabilo proizvodnju autoantitijela i glomerularnih imunoloških kompleksa [253]. Nadalje, ERa nokautirane ženke miševa razvile su manje teški nefritis izazvan nefrotoksičnim serumom, dok su pokazale normalan autoimuni humoralni odgovor [12]. Slično, druge studije su pokazale da nedostatak ERa daje zaštitu od proteinurije i ozljede tubula kod ženki miševa sklonih lupusu [254,255]. Međutim, Scott i sur. istaknuo je da prethodno prijavljeni 'ERa nokautirani miševi' zapravo nisu bili ERa nulti, nego su izražavali N-terminalno skraćeni ERa (ERa kratki, sličan endogeno izraženoj ERa46 varijanti), te da su ti miševi bili zaštićeni od LN-a nakon ovariektomije samo ako su bili suplementirani s estrogenom [256,257]. To je sugeriralo da kratki protein ERa ima zaštitnu ulogu u LN-u i da bi endogene varijante ERa mogle predstavljati potencijalnu terapijsku metu. Isto tako, Shim et al. sugerirali su da su miševi kojima nedostaje ERa umjesto ERb razvili autoimuni glomerulonefritis, proteinuriju i infiltraciju plazma stanica u bubregu bez izazivanja antigena [258]. Klinički podaci pokazali su da je ERa polimorfizam povezan s osjetljivošću na SLE u cjelokupnoj i azijskoj populaciji, kao i s oštećenjem bubrega i kože [259-261].

Mehanističke studije o ulozi estrogena i ER-a u LN-u i imunološki posredovanoj ozljedi glomerula ograničene su. Zabilježeno je da estrogen pojačava aktivaciju konvencionalnih DC modulirajući putove ovisne o IFN-u i neovisne u miševa divljeg tipa i miševa sklonih lupusu [262]. ERa je bio potreban za upalu izazvanu receptorima sličnim Tollu (TLR) i stvaranje plazmacitoidnih DC i stanica koje proizvode interleukin- 17 (IL-17), a sve su bile uključene u SLE [263,264] . Drugi mogući mehanizam bio je taj da je preko ERa došlo do estrogenom inducirane ekspresije slabog induktora apoptoze (TWEAK) i pogoršanja LN [265].

Zaključno, epidemiološke studije i većina studija na životinjama naglašavaju mogućnost uključenosti estrogena/ER u patofiziologiju LN. Specifični mehanizmi na kojima se temelji njegova uloga zahtijevaju daljnje istraživanje. Nedavna studija otkrila je da je nenormalna posttranslacijska modifikacija steroidnih receptora uključujući ERa u T stanicama pridonijela rodnoj pristranosti SLE i da bi ciljanje na ERa moglo poboljšati simptome pacijenata s lupusom [266]. Budući da ograničena klinička ispitivanja istražuju učinkovitost antagonizma ERa kod ovih pacijenata, ovo pionirsko otkriće moglo bi pružiti novu molekularnu osnovu za buduće precizno liječenje.

IgA nefropatija (IgAN).IgAN je najčešći glomerulonefritis koji globalno dovodi do ESRD [267]. Mesangijalna hipercelularnost s taloženjem imunoloških kompleksa koji sadrže IgA jedno je od ključnih patoloških obilježja.

Muški spol bio je neovisni čimbenik rizika za razvoj ESRD-a kod IgAN-a, a muški pacijenti imali su lošije kliničko-patološke manifestacije od žena [268, 269]. Dosljedno, studija na životinjama sugerira da je IgAN izazvan trihotecenskim vomitoksinom (VT) imao sklonost prema mužjacima kod B6C3F1 miševa i da su ti mužjaci imali ozbiljnije obrasce bolesti [270]. Kako bi se dalje istražila uloga estrogena u IgAN-u, studija je otkrila da je kastracija ženki B6C3F1 miševa povećala ozbiljnost VT-induciranog IgAN-a, ali suplementacija estrogenom nije ublažila ovaj učinak, već je povećala ozbiljnost bolesti [271].

Polimorfizam ERa gena mogao bi biti povezan s patogenezom IgAN [272]. Među nekoliko putova koji reguliraju proliferaciju MC-a u IgAN-u, ERa je djelovao kao glavni protein koji je mogao utjecati na skup proteina i transkripcijskih faktora uključenih u proces bolesti [273]. Nedavna studija koja je koristila bioinformatičku analizu temeljenu na bazi podataka Gene Expression Omnibus otkrila je da su neki od ključnih gena pojačano reguliranih u IgAN-u povezani sa signalnim putem estrogena [274]. Druga je studija objavila da se ekspresija glomerularnog ERa u bubrežnom tkivu IgAN smanjuje s povećanjem ozbiljnosti bolesti, predlažući ERa kao neovisni čimbenik koji utječe na prognozu bolesnika s IgAN [275]. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnila uloga estrogena i njegovih receptora u patogenezi IgAN-a.

Ostali CKD modeli.U životinjskim modelima kronične bubrežne bolesti, estrogen je pokazao zaštitne učinke protiv bubrežnih patologija (npr. glomerularne hipertrofije, atrofičnih tubula, gubitka podocita, itd.) kroz smanjenje oksidativnog stresa i upale [276-278]. U Dahlovih štakora osjetljivih na sol (DSS) koji su starili s ovariektomijom, estrogen je mogao ublažiti glomerulosklerozu i tubulointersticijsku fibrozu [279]. Štakori sklone spontano hipertenzivnom moždanom udaru (SHRSP) s uninefrektomijom liječeni estrogenom imali su smanjenu albuminuriju, glomerulosklerozu i tubulointersticijsku fibrozu [276]. Estrogen je također očuvao kontralateralnu funkciju bubrega u štakora s jednostranom ureteralnom opstrukcijom (UUO), što je otkriveno smanjenom ekspresijom TGF-b i a-aktina glatkih mišića (a-SMA) [280]. Kao SERM, tamoksifen je pružao zaštitu od bubrežne fibroze izazvane UUO putem modulacije TGF-b1/Smad puta posredovanog ERa [281]. Njegov antifibrotski učinak također je potvrđen u modelu kronične nefropatije (hipertenzivna nefroskleroza kroničnom inhibicijom sinteze NO) gdje su liječeni štakori imali manje albuminurije, glomeruloskleroze i intersticijske fibroze od neliječenih [282].

Uloga hitne pomoći također je istražena. U modelu CKD izazvanog adeninom, mužjaci štakora razvili su teže oštećenje bubrega od ženki, što bi moglo biti povezano sa smanjenom bubrežnom ekspresijom ERa [283]. Međutim, studija u kojoj su korišteni pamučni štakori za simulaciju spontanog CKD-a u starije populacije pokazala je da su i ERa i ERb snažno prisutni u bubrežnim tubulima, što je u korelaciji s bubrežnim cističnim lezijama, upalom i fibrozom [284]. Regeneracija i proliferacija epitelnih stanica bubrežnih tubula pridonosi kroničnoj bubrežnoj fibrozi, što u konačnici dovodi do kronične bubrežne bolesti [285,286]. Estrogen je sudjelovao u procesu regeneracije bubrežnih tubula modulacijom stanične proliferacije aktivacijom ERa i GPER1 receptora [287]. Uloga ERa u regeneraciji i rastu bubrega dodatno je potvrđena na životinjskom modelu, gdje su ženke miševa s nokautom ERa pokazale smanjen kompenzacijski rast bubrega [288].

Uzevši zajedno, većina studija sugerira da bi estrogen mogao imati zaštitne učinke protiv kronične bubrežne bolesti kroz ublažavanje bubrežne fibroze i da bi SERM mogli biti skupina lijekova od interesa za kroničnu bubrežnu bolest. Međutim, treba uzeti u obzir farmakokinetiku KBB-a zbog promijenjenog bubrežnog i nebubrežnog klirensa lijeka u ovoj populaciji [289]. Potvrđeno je da su SERM-ovi kao što su tamoksifen i raloksifen povezani s rizicima od duboke venske tromboze i plućne embolije [290,291]. Potrebno je ispitati dugoročnu sigurnost i učinkovitost ovih sredstava. Osim toga, do sada je postignut mali napredak u prevenciji i poništavanju fibroze bubrega. Još uvijek nije jasno da li ovi lijekovi pružaju zaštitu pacijentima s KBB-om.

Komplikacije CKD

Kronična bubrežna bolest - mineralni i koštani poremećaj (CKD-MBD)

CKD-MBD je glavna komplikacija CKD koju karakteriziraju biokemijske abnormalnosti, poremećaji kostiju i vaskularna/meka kalcifikacija tkiva, što pridonosi kardiovaskularnim bolestima i smrtnosti [292]. Abnormalni metabolizam kalcija, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH) i vitamina D ključni su poremećaji u CKD-MBD [293].

Fiziološki, estrogen sudjeluje u regulaciji homeostaze fosfora aktiviranjem ERa/ERb posredovanog transportera fosfata NaPi-IIa u proksimalnim tubulima bubrega [294]. Studije o utjecaju estrogena na metabolizam fosfata uglavnom su ograničene na opću populaciju. Razine endogenog estrogena u starijih muškaraca bile su obrnuto povezane s razinama fosfora u serumu [295]. Dosljedno, žene u postmenopauzi koje su primale terapiju estrogenom imale su niže razine fosfora u serumu povećanjem izlučivanja fosfora urinom [296]. Drugi SERM, bazedoksifen, mogao bi smanjiti razine fosfora u serumu, čime bi se poboljšala bubrežna funkcija u žena s osteoporozom u postmenopauzi bez teške bubrežne insuficijencije [297].

Osteoporoza povezana s CKD-om je izraženija u bolesnica s uremijom u postmenopauzi, naglašavajući potencijalnu ulogu estrogena u procesu bolesti [298,299]. Na primjer, raloksifen je bio učinkovit u poboljšanju mineralne gustoće kosti (BMD) u postmenopauzalnih osteoporotičnih žena s CKD [300-303]. Daljnje studije otkrile su da bi polimorfizam gena ERa mogao diktirati različite ishode BMD-a u postmenopauzalnih hemodijaliznih bolesnica koje su primale raloksifen [304]. Studije na životinjama pokazale su da je manjak estrogena (ovariektomija) pridonio poremećenoj fiksaciji titanskih implantata u femurima i daljnjem gubitku kosti u mandibulama uremijskih miševa (5/6 nefrektomija) [305,306]. U životinjskom modelu progresivne CKD (muški Cy/þ štakori s autosomno dominantnom cističnom bolešću bubrega), raloksifen je poboljšao svojstva skeletnog materijala (ona neovisna o koštanoj masi) i strukturna svojstva [307]. Mehaničke studije otkrile su da estrogen može inhibirati stvaranje stanica sličnih osteoklastima stimulirano PTH-om blokirajući i cAMP-ovisnu protein kinazu (PKA) i kalcij/PKC put [308,309].

Vaskularna kalcifikacija vrlo je raširena u populaciji KBB-a i povezana je s velikim štetnim kardiovaskularnim događajima. Hiperfosfatemija i abnormalnost renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava čimbenici su koji doprinose ovoj pojavi [310,311]. Studije usmjerene na učinke estrogena na proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica (VSMC) izazvanu fosfatom/angiotenzinom II otkrile su da estrogen i raloksifen sprječavaju mineralizaciju VSMC [312]. Daljnja analiza otkrila je da je ovaj zaštitni učinak posredovan transaktivacijom gena 6 (Gas6) specifičnog za zaustavljanje rasta i regulacijom jetrene kinaze B1 (LKB1) u prisutnosti ERa [313,314]. Randomizirano kontrolirano ispitivanje pokazalo je da bi estrogen, koji je imao povoljan učinak na oksidativni stres, mogao zaštititi od aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti u žena u postmenopauzi s ESRD na hemodijalizi [315].

Zaključno, ovi rezultati sugeriraju da su estrogen i SERM od kliničke važnosti u liječenju CKD-MBD kroz ublažavanje biokemijskih abnormalnosti, poremećaja kostiju i vaskularne kalcifikacije. Još uvijek treba upozoriti na potencijalne štetne učinke ovih sredstava, posebno u pacijenata na hemodijalizi. Iako gore spomenutim studijama nije zabilježen rak dojke ili tromboembolija povezana s primjenom raloksifena, dugoročnu sigurnost i učinkovitost SERM-a treba potvrditi većim prospektivnim studijama s dužim praćenjem. Štoviše, glavni oslonci terapije za CKD-MBD su restrikcija fosfora u prehrani, modifikacija recepata za dijalizu, vezači fosfata, kalcitriol ili analozi vitamina D i kalcimimetici [316]. Paratiroidektomija (PTX) dolazi u obzir kada bolesnici razviju rezistenciju na lijekove ili nuspojave [317]. Nedavne studije također su potvrdile izvedivost i učinkovitost tretmana mikrovalnom ablacijom za pacijente koji nisu podobni za PTX [318,319]. Stoga je potrebno provesti više studija kako bi se procijenilo postoji li dodatna korist od dodavanja estrogena ili SERM-ova utvrđenom režimu liječenja.

Uremijska koagulopatija

Epidemiološke studije otkrile su povećanu osjetljivost na pojavu velikih krvarenja u bolesnika na dijalizi [320,321]. Potencijalne etiologije uključuju disfunkciju trombocita, disfunkcionalni von Willebrandov faktor, smanjenu produkciju tromboksana, uremijske toksine i anemiju [322,323]. Sklonost krvarenju u bolesnika s uremicom bila je dodatno komplicirana ili pogoršana njihovim popratnim bolestima i lijekovima (npr. hipertenzija, fibrilacija atrija s terapijom varfarinom, cerebrovaskularna bolest s antikoagulansima) [318,324-326]. Za pacijentice koje nisu bile otporne na rutinske intervencije za uremičko krvarenje, konjugirani estrogeni mogu biti druga opcija [327-329]. Općenito, nedostaju konkretni podaci o učinkovitosti estrogena u prevenciji i liječenju krvarenja u bolesnika s KBB-om. Većina studija koje su istraživale hemostatski učinak estrogena bila je ograničena na opću populaciju, osobito u okruženju ponovljenih krvarenja iz arteriovenskih malformacija, a ipak je bilo proturječnih rezultata [330,331]. Nekoliko izvješća o slučajevima sugerira da bi estrogen, kao dio hormonske terapije, mogao biti učinkovit u liječenju ponovljenog krvarenja ili hematoma u bolesnika s uremijom [332-334]. Studija na životinjama pokazala je da bi estrogen mogao skratiti produljeno vrijeme krvarenja u uremičnih štakora i da je ovaj hemostatski učinak neutraliziran ER antagonistima [335]. Moguća hipoteza bila je da je oslabljena signalizacija Larginin-NO u uvjetima uremije dovela do akutne endogene deprivacije estrogena i rezultirala inhibicijom agregacije i adhezije trombocita [336-338].

Dugoročni učinci estrogena kao komponente hormonske terapije kod žena u postmenopauzi dobro su opisani u ispitivanju Women's Health Initiative i srodnim studijama, a postignut je konsenzus da žene koje započnu hormonsku terapiju unutar 10 godina od početka menopauze mogu imati manji rizik od tromboembolijskih komplikacija [339,340]. Međutim, ovo mišljenje treba uzeti oprezno u populaciji KBB-a, kao što sugeriraju KDOQI smjernice i nekoliko studija [341-343]. CKD je utvrđeni čimbenik rizika za vensku tromboemboliju [344,345]. Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti izloženi su visokom riziku od tromboembolijskih događaja zbog endotelne disfunkcije i zadržavanja indolnih otopljenih tvari [346,347]. Estrogen može uzrokovati trombozu podizanjem razine protrombotičkih čimbenika i smanjenjem razine proteina S i antitrombina [348]. Zbog promijenjene farmakokinetike lijeka u bolesnika s CKD-om, liječenje egzogenim estrogenom moglo bi biti povezano s povećanim rizikom od tromboze arteriovenskog pristupa [348-350]. Isto tako, istraživanje na životinjama pokazalo je da dodatak estrogena kod štakora s oštećenjem bubrega uzrokuje trombotične mikroangiopatske lezije u bubrezima [351].

Dvostruki učinak estrogena u uremičkoj koagulopatiji zahtijeva daljnje istraživanje. Klinička primjena estrogenih sredstava u liječenju uremičnog krvarenja zahtijeva dodatna istraživanja. Omjer rizika i koristi estrogena u žena u postmenopauzi s uznapredovalim KBB-om još uvijek nije poznat i potrebna su klinička ispitivanja koja bi se pozabavila ovim problemom.

Zatražite više: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501