Endogeni mehanizmi neuroprotekcije: Pojačati ili ne biti 2. dio

3.3. Apoptoza "ne danas".

Apoptoza je programirana stanična smrt (PCD) ovisna o kaspazi koja održava cjelovitost stanične plazma membrane i organela [113]. Njegova disregulacija je uzrok mnogih vrsta raka i neurodegenerativnih ili upalnih patologija.

Apoptoza je normalan proces stanične smrti koji igra važnu ulogu u održavanju ravnoteže organizma, uklanjanju oštećenih stanica i održavanju zdravlja tkiva. Apoptoza također igra ključnu ulogu u mnogim bolestima.

Pamćenje je vrlo važno istraživačko polje u ljudskoj fiziologiji i psihologiji, koje uključuje naš mozak, živčani sustav i psihološke procese. Naše pamćenje određuje našu sposobnost učenja, mišljenja i rada.

Studije su pokazale da apoptoza ima važan utjecaj na pamćenje, osobito kod starijih osoba. Stopa apoptoze moždanih stanica kod starijih osoba značajno je ubrzana, što dovodi do pada njihove kognitivne sposobnosti, sposobnosti učenja i pamćenja.

Međutim, mnogi su istraživači također otkrili da neke metode mogu pospješiti regeneraciju i rast moždanih stanica te spriječiti apoptozu. Te metode uključuju pravilno vježbanje i prehranu, liječenje, aktivno suočavanje sa stresom itd.

Ukratko, odnos između apoptoze i pamćenja je vrlo blizak. Odgovarajuće metode mogu spriječiti apoptozu moždanih stanica, potaknuti regeneraciju i rast moždanih stanica te poboljšati pamćenje i kognitivne sposobnosti. Pazimo na svoje zdravlje, suočimo se sa životom pozitivno i imajmo zdraviji i pozitivniji stav prema životu! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčani sustav. Osim toga, Cistanche također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Smrt izazvana kaspazom je visoko kontrolirani proces koji zahtijeva koordinirano aktiviranje nekoliko igrača da izazove konačnu smrt stanice [114]. Znakovi smrti slični apoptozi nalaze se u mišjim modelima amiotrofične lateralne skleroze (ALS), AD ili PD, iako nije jasno je li to konačni izvršitelj neuronske smrti [115].

Tijekom evolucije stanice su razvile nekoliko mehanizama za sprječavanje njihove smrti kada to nije potrebno ili za izbjegavanje preuranjenog PCD-a. Stanice pokreću učinkovitu apoptotičku smrt samo kada ih ravnoteža između pro- ili anti-apoptoznih strojeva gura prema smrti.

Na temelju naših in vivo modela, primijetili smo da RA inducira sapoptotičke puteve, ali i antiapoptotičke puteve, a njihova ravnoteža dovodi do alternativne i nepoznate smrti koja nije klasična apoptoza [2].

Posljednje publikacije u ovom području sugeriraju da kaspaze također djeluju preoblikovanjem živčanog sustava bez promicanja stanične smrti [116], a njihova aktivnost ovisi o njihovom substaničnom položaju. Stoga, aktivni oblici kaspaza koji se nalaze u neurodegenerativnim tkivima mogu imati ulogu koja nije povezana sa smrću, a konačna smrt neurona dolazi kroz druge fatalne mehanizme.

Apoptozu mogu spriječiti anti-apoptotski putevi, koje pokreću tri obitelji proteina: FLICE-inhibitorni proteini, Bcl-2, i inhibitori proteina apoptoze (IAP). IAP provode neuroprotekciju u modelu ishemije [27] ili izbjegavaju smrt MN-a nakon ozljede živca tijekom neonatalnih faza [28]. Predlaže se da su IAP odgovorni za blokadu smrti neurona nakon aksotomije tijekom odrasle dobi [29].

U istom smjeru, apost-translacijska modifikacija X-vezanog IAP (XIAP), koja blokira njegovu anti-kaspazu3 funkciju, opisana je kao doprinos patogenezi PD [117].

Ishemijsko predkondicioniranje, koje djelomično smanjuje štetne učinke ishemije, djeluje kroz IAP i omogućuje stanicama da prežive nakon aktivacije kaskade kaspaze [30].

IAP također posreduje u učinku neurotrofnog čimbenika koji potiče iz glijalnih stanica (GDNF) na preživljavanje na MN nakon neonatalne aksotomije [28]. Drugi molekularni putovi koji izbjegavaju staničnu smrt modulacijom pro-apoptotskih proteina su kinaze regulirane izvanstaničnim signalom (ERK) i AKT.

U tom smislu, AKT put je opisan kao igrač za preživljavanje blokiranjem apoptoze [31]. AKT inhibira induktor apoptoze p53 potičući njegovu razgradnju i stoga blokira njegove pro-apoptotičke sposobnosti [32-34].

Inače, kaspaze mogu inhibirati AKT njegovim cijepanjem, što ukazuje na fino podešenu modulaciju preživljavanja i smrti stanica [118]. S druge strane, aktivnost AKT-a fosforilira transkripcijske faktore O(FOXO) proteina Forkhead box-a. Povezani su s apoptozom [119] i njihova modifikacija rezultira povećanim preživljavanjem stanica [35].

Fosforilacija FOXO-a ovisna o AKT-u izbjegava ulaz u jezgru, sprječavajući indukciju pro-apoptotskih gena kao što je Bcl-2-interakcija posrednik stanične smrti (BIM) ili Bcl-2 protein koji interaguje s devetnaest kilodaltona 3 (Bnip3) [119–121].

S druge strane, posttransdukcijske modifikacije FOXO fino podešavaju njihovu transkripcijsku mrežu unutar stanice, pokrećući je prema indukciji autofagije umjesto apoptoze [54,121-123].

Stoga je specifična modulacija obitelji FOXO novi put za promicanje preživljavanja neurona inhibicijom apoptoze [54,124]. Konačno, neuronska aktivnost je također promotor anti-apoptoze pomoću NMDA-ovisne anti-apoptotičke genske regulacije [125,126].

Neki od ovih pojačano reguliranih gena omogućuju mitohondrijima da postanu otporniji na stres [126], pomažući stanici da preživi uvredu.

3.4. Ponovno pričvršćivanje od strane Anti-Anoikisa

Interakcija između stanice i izvanstaničnog matriksa (ECM) bitna je za njegovu pravilnu funkcionalnu integraciju unutar tkiva. Kada se izbjegne ovo preslušavanje, stanica umire kroz PCD nazvan anoikis, koji dijeli putove s apoptozom.

Zanimljivo je da slom intrinzičnih programa anoikisa daje malignost tumorskim stanicama, dajući im dovoljno stanične otpornosti da pobjegnu i ponovno se pričvrste za druga tkiva bez umiranja [127,128].

Glavni efektori ovih interakcija su integrinski proteini, koji nastaju kombinacijom i podjedinica. Ova kombinacija će odrediti specifičnost liganda i unutarstaničnu signalizaciju. ECM signali se prenose do neurona preko integrina, koji su bitni za oblik stanice, preživljavanje, pokretljivost, proliferaciju, razvoj, neuronsku povezanost i sinaptičku plastičnost [129].

Integrini su također važni za unutarstaničnu signalizaciju čimbenika rasta [130], koji su dobro poznati modulatori preživljavanja neurona blokiranjem mehanizama pro-smrti.

1 podjedinica integrina ključna je za interakciju stanica-ECM, a njezina je blokada dovoljna da pokrene anoikis [36] i neuronsku apoptozu [131]. Osim toga, unutarstanična signalizacija ove podjedinice povezana je s preživljavanjem retinalnih ganglijskih stanica [132], i njihovi nedostaci prisutni su u neurodegenerativnim poremećajima [133].

Usprkos tome, stanice su razvile anti-anoikis potprograme za suzbijanje smrti, koje pokreću tirozin kinaze, male GTPaze [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protoonkogena tirozin-protein kinaza (Src) ili ERK osi, i autofagija [135,136].

NF-κB modulira anti-anoikis pokrećući anti-apoptotičke proteine ​​kao što su Bcl-2 i IAP1 [135], dok je uloga PI3K/AKT u preživljavanju stanica široko dokumentirana i doprinosi preživljavanju diferenciranih stanica [36,37] . Odvajanje ECM-a također izaziva autofagiju, koja je samozaštitni mehanizam koji dovodi do premosnice apoptoze [135]. Ovi dokazi ponovno sugeriraju zamršenu mrežu između samozaštitnih mehanizama. Anoikis je također prisutan u smrti neurona nakon TBI zbog povećanja matrične metaloproteinaze (MMP) koja uništava ECM proteine ​​[137].

Ekspresija i razine MMP modificiraju se nakon neurotraume i imaju različite uloge u degeneraciji aksona, formiranju glijalnih ožiljaka i sinaptičkom preoblikovanju. Što se tiče preživljavanja neurona, inhibicija MMP9 ispoljava zaštitne učinke kod cerebralne ishemije smanjenjem razgradnje laminina [38]. MMP su također uključeni u neurodegeneraciju [138].

Nedavne studije su opisale da inhibicija MMP9 ima zaštitne učinke u motornoj jedinici iz modela ALS miševa [39,40] i u modelima AD [41]. Stoga će tretmani za inhibiciju specifičnih MMP neizravno održavati anti-anoikis program unutar neurona olakšavajući njegov opstanak.

3.5. Citoskelet i motorni transporteri

Neuronski citoskelet sastoji se od tri različita strukturna kompleksa: mikrotubula (MT), intermedijarnih filamenata (IF) i aktinskih mikrofilamenata. Imaju različite stanične funkcije: MT regulira dinamiku neurita i dendrita [139], aktin je zadužen za morfologiju stanice [140], a IF pokreće mehaničku i stabilnost strukture citoskeleta [141].

Defekti u strukturnim kompleksima opaženi su u neurodegenerativnim bolestima, perifernim neuropatijama i sinaptičkoj disfunkciji i dovode do zrelog gubitka kralježnice [141-146].

Dinamika MT-a visoko je kontroliran proces, a njegova neravnoteža može dovesti do razornih posljedica za preživljavanje neurona ili izvedbu aksona [142], dok njegova stabilizacija blokira smrt neurona [147] i ubrzava rast aksona u središnjem živčanom sustavu [148].

Detaljnije, citoskeletne strukture su željeznice, dok su motorni proteini kinezin i dinein vlakovi koji prenose teret anterogradnim odnosno retrogradnim transportom. Stoga su motorički kompleksi također bitni za preživljavanje neurona.

Obitelj kinezina čine članovi kinezin-1 (povijesno nazvan KIF5c) i kinezin-3 (KIF1A, KIF1B i KIF1B) [149]. KIF5c je obogaćen MN [150], a njegova genetska ablacija povezana je s MN bolestima i paralizom [149,151].

Nedavno je implicirano u patogenezi ALS-a [152]. Oštećenje njegove interakcije s MT dovodi do degeneracije aksona i naknadne smrti neurona [153].

Poremećaj KIF5c dovodi do poremećaja mitohondrijske dinamike, što rezultira preživljavanjem ili smrću neurona ovisno o podražaju. Štoviše, KIF5c fino podešava funkciju mitohondrija, pretvarajući se u zdravlje stanice (vidi dolje, odjeljak 3.6.) [42], a njegova modulacija može promicati neuroprotekciju. Proteinski agregati, kao što je amiloid-, imaju štetan učinak na stabilnost KIF5a, što dovodi do oslabljenog kretanja i funkcije mitohondrija [154].

Retrogradni proteini također vrše neuroprotekciju. Oni su dineini i multiproteinski kompleksi koje tvore različiti proteini, pri čemu je p150 ljepilo (dynactin1/DCNT1) najzastupljenija podjedinica.

Disfunkcionalna podjedinica dinaktina 1 (DCTN1) korištena je kao mišji model ALS-a, a njegova mutacija uzrokuje neispravan aksonski transport koji dovodi do fenotipa sličnog ALS-u kod miševa [155,156].

KO miševi pokazuju MN-smrt ovisnu o dobi, koja je popraćena blokadom autofagije [157]. DCTN1 ima jasnu ulogu u transportu autofagne vakuole unutar neuronskog tijela, a njegov poremećaj uzrokuje nakupljanje samfizoma u distalnim aksonima, što dovodi do fenotipa sličnog AD [158].

Dineinadaptor Rab-interacting lysosomal protein (RILP) igra ključnu ulogu u autofagosomebiogenezi i transportu, a njegova inhibicija uzrokuje akumulaciju autofagičnog procesa [44]. Sve u svemu, uočeno je da disfunkcija MT, zajedno s kinezinom i dyneinaberantnom lokalizacijom, dovodi do lizosomske disfunkcija, koja izaziva akumulaciju autofagosoma i presinaptičku distrofiju u AD [159].

Prekomjerna ekspresija inosteoklasta DCTN1 sprječava apoptotičku smrt, što sugerira da motorički proteini također imaju ulogu u izbjegavanju stanične smrti u drugim vrstama stanica i tkivima [43]. Ukratko, smanjenje aksonalnog transporta prisutno je u mnogim neurodegenerativnim bolestima i nakon ozljede živčanog sustava. Taj defekt će rezultirati promjenama u strukturi MT i/ili molekularnim motorima potrebnim za transport aksona [5].

Ispravan aksonski transport ključan je za normalno funkcioniranje neurona, a oštećenja u ovom procesu pridonose propadanju neurona. Poticanje prijenosnog mehanizma stanice, bilo stabilizacijom citoskeleta ili povećanjem razine/aktivnosti motoričkih proteina, pokazalo se neurozaštitnim ponovnim uspostavljanjem ispravnog toka autofagije unutar neurona [5].

3.6. Dobro funkcioniranje mitohondrija

Funkcija neurona ovisi o ravnoteži energije i kalcija (Ca2+), stoga je rad mitohondrija ključan za njih. Mitohondriji nisu statične organele. Oni mijenjaju oblik, veličinu, broj ili lokalizaciju unutar stanice i mogu se spajati ili dijeliti fisijom kako bi se prilagodili staničnoj potražnji.

Oni proizvode energiju kroz ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) i oksidativnu fosforilaciju (OXPHOS) preko lanca prijenosa elektrona (ETC). Aktivacija OXPHOS-a dovest će do ROS-a, koji ima širok raspon funkcija (diferencijacija, autofagija, imunološki odgovor) u fiziološkim razine [160] i regeneraciju aksona [60].

Unatoč tome, na suprafiziološkim razinama, ROS su štetni jer uzrokuju oštećenje lipida, DNA i proteina.

Ove su promjene povezane s neurodegenerativnim bolestima, SCI i TBI. Mitohondriji također djeluju kao glavni regulator preživljavanja neurona kroz njihovu uključenost u puteve koji moduliraju smrt neurona.

For more information:1950477648nn@gmail.com