Novo obilježje mikrookruženja glioma u izbjegavanju imuniteta: Osnovni koncept, 2. dio

Anergija T-stanica

Pokazalo se da GBM iscrpljuje T stanice i desenzibilizira ih na prisutnost tumora [103]. Ova se teorija temeljila na nalazima u slučajevima infekcije virusom kroničnog limfocitnog koriomeningitisa (LCMV) [104, 105], ali je sada dokazano da se javlja i kod raka [106]. Brojni inhibitorni receptori bili su pojačano regulirani nakon kronične izloženosti antigenu [107]. Inhibitori kontrolnih točaka blokiraju inhibitorne signale koji reguliraju limfocite; među pojačano reguliranim inhibitornim receptorima imunoloških kontrolnih točaka su citotoksični protein 4 povezan s T-limfocitima (CTLA-4), PD-1 i PD-L1 (slika 2), koje je odobrio FDA kao liječenje raka temeljeno na T-stanicama [108].

Prvo, imunitet je jedan od glavnih obrambenih sustava našeg tijela protiv infekcija i bolesti. Kada naš imunološki sustav radi ispravno, može učinkovito identificirati i uništiti viruse i bakterije, štiteći naše tijelo od njih. Međutim, kada je naš imunološki sustav oslabljen, postajemo osjetljivi na razne bolesti, uključujući koriomeningitis.

Stoga je održavanje odgovarajućeg imuniteta vrlo važno za prevenciju koriomeningitisa. Postoje neki načini za poboljšanje imuniteta, kao što su dobre prehrambene navike, adekvatan odmor, umjerena tjelovježba, smanjenje stresa, prestanak pušenja i tako dalje. Osim toga, cijepljenjem možemo spriječiti određene bolesti, uključujući koriomeningitis.

Naravno, ako već imate koriomeningitis, rano liječenje također je vrlo važno. Poduzimanjem pravovremenih mjera liječenja može se skratiti trajanje bolesti i smanjiti pojava posljedica. U isto vrijeme pripazite na odmor, održavajte dobru prehranu i dijetu kako biste pomogli tijelu da se brzo oporavi.

Zaključno, koriomeningitis je usko povezan s imunitetom. Održavanje odgovarajućeg imuniteta i preventivne mjere važni su načini prevencije koriomeningitisa. U isto vrijeme, za pacijente koji su već bolesni, rano liječenje je također ključno. Pazimo na zdravlje, održavajmo dobar način života, sprječavajmo i liječimo bolesti i pozdravimo svijetlu budućnost. S ove točke gledišta, naš Xu Ya može poboljšati imunitet, a cistanche može značajno poboljšati imunitet jer mesna pasta ima i antivirusno i antikancerogeno djelovanje, što može ojačati sposobnost imunološkog sustava da se bori i poboljšati imunitet organizma.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

PD-1 je površinski receptor koji služi kao imunološka kontrolna točka. Ovaj receptor se eksprimira na površini aktiviranih T stanica, NK stanica, B limfocita, makrofaga, DC i monocita [109]. PD-1 suzbija upalne aktivnosti imunoloških stanica kada je vezan za svoj ligand, PD-L1 [110]. Nduom i kolege ispitivali su ekspresiju PD-L1 u 94 pacijenta i otkrili da je to loš prediktivni faktor za GBM [111]. Međutim, Wang i kolege upotrijebili su podatke o transkriptomu za procjenu 976 uzoraka glioma i otkrili da je ekspresija PD-L1 pozitivno povezana s višom klasifikacijom glioma Svjetske zdravstvene organizacije (Slika 3) [112].

Čini se da fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K), AKT [113] i meta rapamicina kod sisavaca (mTOR) utječu na ekspresiju PD-L1 (put PI3K/AKT/mTOR) [114]. Osim toga, poznato je da ovaj put modulira razne druge karakteristike raka kako bi se optimiziralo preživljavanje tumora [115]. Kao što je pokazalo istraživanje o gastrointestinalnim stromalnim tumorima, smatra se da PD-1/PD-L1 potiče CD8 plus apoptozu [116]. MAPK signalni put je signalni mehanizam koji pridonosi imunosupresivnim svojstvima glioma. Nedavno istraživanje posvetilo je više pozornosti odnosu između osi PD-1/PD-L1 i MAPK puta. Stutvoet i suradnici pokazali su da inhibicija MAPK puta smanjuje indukciju PD-L1 proteina u stanicama raka pluća pomoću epidermalnog faktora rasta (EGF) i interferona (IFN) [117]. Doista, IFN- koji oslobađaju limfociti koji napuhavaju tumor (TIL) snažan je aktivator ekspresije PD-L1 u gliomu [108].

Imunosupresivno regrutiranje T-stanica pomoću kemokina

CXCR2 i CXCL8 dva su najzastupljenija kemokina u mikrookruženju glioma [118]. Utvrđeno je da je pojačana regulacija oba kemokinska receptora povezana s lošim ishodom [118]. GBM izražavaju visoke razine CXCR2 koji je uglavnom poznat po svojoj ulozi u angiogenezi [119]. CXCL8, s druge strane, dovodi do lokalne i sustavne imunosupresije [120] što omogućuje GBM-u da izbjegne imunološki nadzor domaćina. Sistemska imunosupresija povezana s GBM-om povezana je s povećanjem imunosupresivnih T-stanica, kao što su Tregs i mijeloidne supresorske stanice (MDSC) [121, 122]. MDSC svoj učinak ispoljavaju supresijom proliferacije i aktivacije T-stanica. MDSC reguliraju upalne reakcije u normalnoj populaciji, čime se sprječavaju autoimune bolesti [123, 124]. Pokazalo se da ekspresija CXCL8 putem GBM regulira ulazak MDSC u okolinu tumora preko CXCR2 receptora [125].

Regulacijske T-stanice (Tregs) i apoptoza T-stanica

Brojne studije o mnogim oblicima raka utvrdile su da su Tregs uključeni u imunosupresiju [126, 127]. Tregovi su fiziološka frakcija CD4 plus T stanica koje inhibiraju funkciju T i B stanica [128, 129], šest različitih DC [130-132], monocita ili makrofaga [132] i NK stanica [133, 134]. Funkcionalni Tregs izražavaju CD4 plus, CD25 plus i Foxp3 [126]. Unutar mikrookruženja glioma, i broj i funkcija CD4 plus T stanica su smanjeni, s abnormalno visokim udjelom Tregs [135].

Vremenski ovisan porast Tregs-a uočen je u tumorima mozga u in vivo istraživanju [136]. Hussain i kolege izolirali su i označili imunološke stanice iz tkiva ljudskog glioblastoma kako bi odredili njihove fenotipove [26]. Otkrili su da je CTL specifičan za gliom fenotipski CD8 plus i CD25−, što ukazuje da su bili neaktivni. Većina T stanica u gliomu bile su CD4 plus, što ukazuje na dominaciju Treg, kao što je pokazano pozitivnim intracelularnim bojanjem za Foxp3 [26]. Druga studija uspoređivala je GBM i normalno moždano tkivo i otkrila da su CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus Tregs prisutni samo u GBM tkivu [137]. Kemokin CXCR2 inducira Treg migraciju u mikrookruženje glioma [138].

Pokazalo se da tregs pokreću smrt T-stanica in vitro. T-stanice su uzgajane s Tregs-om 72 sata, a apoptoza je pokazana pomoću transmisijske elektronske mikroskopije [139]. Iznesene su brojne hipoteze kako bi se objasnilo kako Tregs pokreću smrt T-stanica, uključujući neodgovarajuću aktivaciju T-stanica [140-142] i lišavanje T-stanica citokina [139]. Prva metoda favorizira agresivnu apoptozu, dok druga favorizira tihu apoptozu. Apoptoza izazvana nedostatkom citokina otkrivena je preklinički kada su citokini za preživljavanje zaštitili T stanice od apoptoze. Osim toga, pokazalo se da T stanice umiru postupno tijekom 3-4 dana, a ne trenutno kao u citolizi. Osim toga, istraživanje in vitro pokazalo je da je koncentracija citokina niža u kulturama koje sadrže Tregs nego u kulturama koje sadrže kontrolne T stanice [139].

Drugi način na koji T stanice prolaze kroz apoptozu je preko Fas-posredovanog puta. GBM eksprimira Fas ligand (CD95L) na svojoj površini, što inducira smrt T-stanica nakon vezanja na Fas (CD95/APO-1) na T-stanicama [143]. Fas-posredovana apoptoza dobro je utvrđen koncept stanične smrti. Kada se Fas veže za svoj ligand, on regrutira proteine ​​povezane s Fas-om u DD (FADD). Taj je protein odgovoran za smrt stanica regrutiranjem kaspaze-8 i kaspaze-10 [144]. Druga metoda apoptoze T-stanica događa se kada CD70 na GBM stanicama stupa u interakciju s CD27 na T-stanicama. Dokazano je da inhibicija ove veze djelomično štiti T stanice od smrti izazvane GBM stanicama [145].

Izvanstanični matriks

Brojni čvrsti tumori sadrže obilje molekula izvanstaničnog matriksa (ECM), uključujući fibrilarne kolagene, fibronektin, elastin i laminine [146]. Do 60 posto mase mnogih tumora sastoji se od izvanstaničnog matriksa [146]. Same tumorske stanice, ali u još većoj mjeri fibroblasti povezani s rakom (CAF) izvor su ovih ECM molekula [147]. CAF-ovi podržavaju tumorske stanice putem parakrinog faktora -1 (SDF1) i transformirajućeg čimbenika rasta beta (TGF) koji potječe iz parakrinih stromalnih stanica, pridonoseći ne samo fenotipu zloćudnijeg tumora poticanjem tranzicije epitela u mezenhim (EMT), ali i induciranje proizvodnje kolagena i drugih ECM molekula [148].

Profil molekularne ekspresije može podijeliti brojne vrste raka koji potječu iz istog tkiva [148]. Ove molekularne podvrste daju mnogo informacija o metabolizmu tumora, disregulaciji putova preživljavanja i apoptoze te prisutnosti ili odsutnosti specifičnih proteina [148]. U mnogim vrstama raka, profil ekspresije gena povezanih s ECM-om također je vrijedan prognostički čimbenik [148]. Uz markere imunosupresije, visoka ekspresija Col3a1, Col4a1 i Col5a2 povezana je s lošom prognozom kod glioblastoma [148].

Neizbježno, pojava metastaza utječe na mogućnosti liječenja i terapijske rezultate. EMT je povezan s povećanjem metastaza i kemorezistencije. EMT kod raka povezan je s razvojem svojstava sličnih matičnim stanicama [149]. Gubitak epitelne polarizacije, koji je povezan s usidrenjem epitelnih slojeva na bazalnoj membrani, karakterističan je za EMT [149]. Povrh toga, ECM je imao ulogu u invaziji glioma. Glikozilirani kondroitin sulfat proteoglikani (CSPG), glavna komponenta ECM-a u mozgu, doprinose indukciji invazije glioma.

egzosomi

Egzosomi igraju vitalnu ulogu u izbjegavanju imuniteta i induciranju progresije tumora. Egzosomi, koje oslobađaju DC, eksprimiraju tumorske ili stimulirajuće antigene da aktiviraju citotoksične T-stanične odgovore [32]. Prethodne studije istraživale su kritičnu ulogu egzosoma izvedenih iz tumora protiv imuniteta. Egzosomi, koje oslobađaju oslabljeni DC, imaju veći utjecaj pod hipoksijom. Egzosomi koje oslobađaju hipoksične mezenhimalne matične stanice (BMSC) dobivene iz koštane srži u TEM induciraju invaziju stanica raka i prijelaz epitel-mezenhim [150]. Egzozomi također doprinose proliferaciji, invaziji i migraciji endotelnih stanica ljudske vene pupčane ćelije u karcinomu skvamoznih stanica jednjaka pod hipoksijom [151]. U gliomima je nedavna studija pokazala da egzosomalni koneksini 43 (Cx43) doprinose angiogenezi glioma posredovanoj egzosomima pod hipoksijom [152]. Štoviše, egzosomi koji potječu od hipoksičnog glioblastoma ometaju propusnost krvno-moždane barijere (BBB) ​​[153].

Rasprava

Općenito, greške u genomu stanice uzrok su razvoja i stvaranja neoplastičnih stanica. Mikrookruženje tumora sadrži nekoliko čimbenika koji potiču i održavaju njegov rast. Osim toga, otpornost na primijenjene terapije također je rezultat heterogenosti tumora i njegovih stalnih promjena [154, 155]. Unatoč tome, rak je razvio nekoliko mehanizama izbjegavanja imunološkog nadzora. To uključuje izbjegavanje prepoznavanja smanjenom regulacijom MHC-a, oslabljenu funkciju DC-a, imunosupresivne TAM-ove, inhibiciju stanica prirodnih ubojica (NK), anergiju T-stanica, regrutiranje imunosupresivnih T-stanica pomoću kemokina, regulacijske T-stanice (Tregs), Apoptoza T-stanica i izvanstanični matriks. Nekoliko tih mehanizama pogoduje progresiji, stvaranju okoline za razvoj stanica i stanične smrti u njihovom povoljnom okruženju [156-158]. Slično drugim vrstama raka, gliomi slabe imunološki sustav na različite načine.

Imunosupresivna sposobnost glioma igra vitalnu ulogu u preživljavanju glioma. Utvrđeno je da su IL-10, IL-6, TGF i PGE-2 imunosupresivni čimbenici u mikrookruženju glioma. Osim toga, prisutnost GARP-a, površinske molekule, omogućuje gliomu da preživi duže vrijeme aktiviranjem Treg stanica [53, 112]. Povrh toga, progresija tumora izazvana gliomom slabljenjem integriteta BBB. To će dovesti do ubrzane vaskulogeneze i oštećenja arterija što rezultira hipoksijom i potiče razvoj tumora [153, 159]. Glioma je također poremetila EC kao rezultat VEGF [43, 44]. Svi ovi putovi često su međusobno povezani, što rezultira začaranim krugom koji potiče preživljavanje i progresiju glioma. Razumijevanje onoga što se događa unutar mikrookruženja glioma i koji su mehanizmi odgovorni za razvoj i progresiju glioma otkrit će kako se gliom može zaštititi od imunološkog sustava.

Koncept imunoterapije GBM

Smanjena ekspresija MHC-a u GBM-u često je u korelaciji s lošijom prognozom. Niža regulacija MHC-I prethodno se pripisivala epigenetskim i transkripcijskim disregulacijama uključenim u stabilizaciju NFkB, interferonskih regulatornih čimbenika (IRF) i proteina 5 koji sadrži CARD domenu obitelji NOD-like receptora (NLRC5). Ove disregulacije su moguće reverzibilne, što ukazuje na mogućnost poništavanja regulacije MHC-I u karcinomu. Osim toga, inhibicija STAT3, aktivacija STING-a, kemoterapija i zračenje mogu stimulirati ekspresiju MHC-I [160]. Međutim, nekoliko je studija usmjerenih na MHC-I u gliomima.

Kao što je prethodno navedeno, oslabljena proliferacija DC-a dodatno će narušiti funkciju CTL [45]. DC cjepiva (DCV) su vrsta imunoterapije koja ima za cilj pojačati DC cjepiva. DCV-ovi su sadržavali imunostimulirajuće APC-ove stvorene in vitro upotrebom CD14 monocita uzgojenih s GM-CSF i IL-4. Ukratko, DCV su DC napunjeni tumorskim antigenima i ubrizgani u pacijenta [161]. Kao antigeni korišteni su autologni tumorski lizat, uzgojene tumorske stanice iz kirurških uzoraka, ozračene autologne tumorske stanice, tumorska RNA ili peptidi povezani s tumorom. U fazi II eksperimenta s GBM cjepivom, Wheeler i kolege izvijestili su da je 53 posto pacijenata s GBM pokazalo 1.5-struko povećanje odgovora citokina nakon cijepljenja. Osobe koje su odgovorile na cijepljenje imaju duži medijan preživljenja od onih koje nisu odgovorile (642 dana i 430 dana) [162]. Potrebno je veliko kliničko ispitivanje faze III kako bi se potvrdila učinkovitost i sigurnost DCV-a u liječenju glioma, jer su također objavljeni rezultati koji negiraju njegovu korist [162].

U gliomima, TAM infiltracijom dominiraju M2 makrofagi koji podržavaju tumor. Budući da TAM-ovi zahtijevaju čimbenik stimulacije kolonija (CSF) za diferencijaciju i preživljavanje, BLZ945, inhibitor CSF-1, korišten je za ciljanje TAM-ova u modelima GBM miševa. Inhibicija CSF-1 može smanjiti količinu M2 makrofaga, što rezultira regresijom tumora [163]. PLX3397 je CSF-1 inhibitor koji može prijeći BBB i smanjiti TAM, što rezultira smanjenjem invazivnosti tumora u mišjim modelima GBM [163]. TAM-ciljana imunoterapija može biti korisna u liječenju GBM-a. Međutim, trenutno je ovaj terapijski modalitet još uvijek ograničen na in vivo modele [162].

NK stanice imaju značajne antitumorske učinke, osobito kada je funkcija CTL smanjena. Iako se broj NK stanica u GBM smatra niskim, one su zadržale citotoksičnu aktivnost [80]. Povećanje onkolitičkog kapaciteta NK stanica može se postići suzbijanjem njihove inhibicije, to jest prekidom vezanja između molekula MHC i receptora imunoglobina ubojica (KIR) [95]. Ishikawa i kolege pokazali su smanjenje volumena tumora korištenjem autolognih NK stanica. Osim toga, sugerirali su da bi se ovaj odgovor mogao pojačati kombinacijom autolognih NK stanica s dozom IL-2 ili terapijom zračenjem [164]. Druga mogućnost je korištenje alogenih NK stanica, koje potječu od nesrodnog donora i opremljene su KIR receptorom koji nije u stanju prepoznati molekule MHC klase I. U alogenim NK stanicama, KIR receptor ne prepoznaje tumorske MHC molekule, što rezultira odsutnošću inhibicije NK stanica [95].

Terapije protiv CTLA-4 i anti-PD-1 primarno su proučavane na T stanicama zbog njihovih izravnih imunoloških implikacija (slika 2). Zbog njihove uloge kao imunološke kontrolne točke, pretpostavlja se da terapije koje ciljaju CTLA-4 i PD-1 mogu "osloboditi" T stanice od inhibicije u borbi protiv tumorskih stanica. CTLA-4 (CD152) je inhibitorni receptor koji smanjuje funkciju T-stanica [165, 166]. Ovaj receptor se uglavnom eksprimira na Tregovima, ali može biti pojačan na drugim podskupinama T stanica u patološkim stanjima, kao što je rak. CTLA-4 potiskuje imunološki sustav neizravno inhibicijom signala preko kostimulacijskog receptora CD28. CTLA-4 smanjuje imunološke odgovore na slabe antigene kao što su vlastiti i tumorski antigeni povećanjem aktivacijskog praga T stanica [167]. Vezanje PD-1 na PD-L1 pretežno je uključeno u inhibitornu imunološku signalizaciju. Iako većina cirkulirajućih T stanica nema PD-1, njihovu ekspresiju može potaknuti izloženost citokinima, kao što su IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}} i TGF- [167].

Neoantigeni, koji nastaju iz mutacija kodirajućih proteina specifičnih za tumor, stimuliraju imunitet i mogu djelovati kao pravi antigeni koji pomažu u odbacivanju tumora. Aktivacija T-stanica i naknadna liza tumora potaknuta neoantigenskim cjepivima nudi privlačnu strategiju precizne medicine. Proces razvoja personaliziranog neoantigenskog cijepljenja započinje usporedbom genetskih podataka dobivenih iz pacijentovih mononuklearnih stanica periferne krvi (PBMC) i izrezanog tumorskog tkiva [168]. Nakon primjene prilagođenog cijepljenja, APC-ovi dolaze u kontakt s neoantigenima sadržanim u cjepivu, čime započinju proces prezentacije neoantigena MHC [169]. Imunološki odgovori posredovani T-stanicama pokreću se kada određeni T-stanični receptor prepozna određeni neoantigen. Osim toga, ovi neoantigen-specifični limfociti T se šire, kreću prema mjestu tumora i zatim ulaze u tumor. Imuni odgovori mogu biti pozitivni na CD4 (što pojačava imunološki odgovor) ili pozitivni na CD8 (koji ima citotoksični učinak). Tumorske stanice koje su eliminirane stvaraju adaptivni imunološki odgovor pamćenja otpuštanjem neoantigena [170].

Adoptivna T-stanična terapija, koja uključuje selekciju i razvoj antigen-specifičnih T-staničnih klonova ex vivo, omogućuje poboljšanje antigen-specifičnog imuniteta bez in vivo ograničenja povezanih s tehnikama temeljenim na cjepivu. Iako su neki klinički odgovori pronađeni u ispitivanjima cjepiva, amplituda induciranog odgovora T-stanica često je bila mala ili nemjerljiva i imala je slabu korelaciju s kliničkim odgovorima. U usporedbi s metodama cijepljenja, postupci usvojenog liječenja mogu zaobići in vivo ograničenja koja ograničavaju amplitudu i avidnost ciljanog odgovora. T stanice s određenom specifičnošću, funkcijom i afinitetom za tumor mogu se odabrati in vitro i zatim proširiti kako bi se postigle in vivo frekvencije periferne krvi koje su više od onih koje se postižu trenutnim režimima imunizacije i u skladu su s razinama za koje se predviđa da su potrebne za posreduju u eliminaciji tumora u modelima terapije mišjih tumora [171].

U DC-ovima, zbog svoje sposobnosti stjecanja, obrade i prezentiranja antigena T stanicama, oni su kritična komponenta imunizacije. Dok nezreli DC u perifernim tkivima lako preuzimaju antigene, prezentacija antigena obično rezultira imunološkom tolerancijom zbog nedostatka kostimulacijskih molekula [172]. Imunološka tolerancija inducira se različitim metodama, uključujući deleciju T stanica i rast Treg stanica [173]. DC opterećeni antigenima koji su aktivirani (zreli) induciraju diferencijaciju antigen-specifičnih T stanica u efektorske T stanice s različitim ulogama i profilima citokina. Sazrijevanje DC-a povezano je s nizom staničnih promjena, uključujući (1) smanjenu aktivnost hvatanja antigena, (2) povećanu ekspresiju površinskih molekula MHC klase II i kostimulacijskih molekula, (3) stjecanje kemokinskih receptora kao što je CCR7 koji usmjeravaju njihovu migraciju i (4) sposobnost izlučivanja različitih citokina koji reguliraju diferencijaciju T stanica uključujući IL-12 [174].

Trenutno stanje imunoterapije glioma

DCVax-L® pokazao je benigni sigurnosni profil u studiji faze 3, kao što je dosljedno rađeno u prethodnim ispitivanjima u ranoj fazi i velikoj skupini pacijenata. Studija koju su proveli Liau i njegovi suradnici pokazala je da je samo 7 od 331 bolesnika s namjerom liječenja (ITT) doživjelo bilo kakve nuspojave stupnja 3 ili 4 koje su barem moguće bile povezane s liječenjem. S takvim sigurnosnim profilom, DCV izgleda obećavajuće i potencijalno se može kombinirati s nizom drugih tretmana, uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih točaka i ciljane terapije [175].

Pregled Kennedyja i njegovih kolega pokazuje da su TAM-ovi u gliomu zastrašujući neprijatelj, podržavajući izmijenjeno stanje aktivacije unutar lokalnog mikrookruženja tumora koje karakteriziraju nedostaci u antitumorskim efektorskim funkcijama, pojačana regulacija moćnih imunosupresivnih medijatora i sudjelovanje u tumorogenim petljama parakrine signalizacije [176]. ]. S obzirom na uvjerljive dokaze da TAM značajno pridonose stvaranju i održavanju imunosupresije i progresije tumora, malo je vjerojatno da će se postići klinički učinkovita imunoterapija protiv malignih glioma sve dok ne steknemo bolje razumijevanje o tome kako utjecati na funkciju TAM u lokalnom tumorskom mikrookruženju [ 176].

Golan i kolege zaključuju da se čini da je imunoterapija s NK stanicama obećavajuća strategija za liječenje pacijenata s GBM. Nadalje, uporaba tehnika koje povećavaju izravan međustanični kontakt između GBM stanica i NK stanica mogla bi pojačati antitumorski učinak [177].

Liu i kolege zaključili su da postoji povezanost između ekspresije CTLA-4 s kliničko-patološkim nalazima i IDH statusom mutacije u gliomima. Štoviše, CTLA-4 je bila u pozitivnoj korelaciji s drugim imunološki povezanim proteinima u gliomu. Potrebne su dodatne studije za daljnje istraživanje molekularnih mehanizama koji posreduju ekspresiju CTLA-4 u gliomima i odgovora na anti-CTLA-4 terapiju [178].

Terapija CAR T-stanicama postala je revolucionaran pristup liječenju hematoloških zloćudnih bolesti i ima veliki potencijal za tumore mozga. Land i kolege raspravljali su o različitim ciljevima terapije CAR T-stanicama, među kojima je EGFRvIII [179]. EGFRvIII je najčešća mutacija EGFR koja se javlja u oko 45 posto bolesnika s GBM [179]. In vivo, studija je pokazala da je ciljanje CAR T-stanica na EGFRvIII poboljšalo preživljavanje predmetne životinje, kao i smanjilo volumen tumora. Subjekt su bili miševi kojima je implantirana EGFRvIII-pozitivna stanična linija glioblastoma [180].

Ograničenja i budući smjerovi

Mogućnosti višestrukih terapijskih kombinacija moraju biti potvrđene kliničkim istraživanjem, što bi određivanje učinkovitih terapijskih kombinacija učinilo znatno težim i skupljim jer se povećava broj tretmana koji ciljaju na različite aspekte TME-a. Kako bi se poboljšala prognoza glioma visokog stupnja, uz standardne tretmane mogu se primijeniti novi terapeutici koji ciljaju na višestruke aspekte TME.

Zaključak

Kroz niz mehanizama, gliomi visokog stupnja mogu izbjeći imunološki nadzor. Ova izvanredna sposobnost može biti jedan od razloga loše prognoze glioma unatoč redovitim tretmanima. Stoga bi budući napori da se razviju novi terapeutici koji istovremeno ciljaju na više područja interakcije glioma i TME visokog stupnja mogli dati bolje rezultate od trenutnog standarda. Nova terapija koja specifično cilja na mehanizme imunološke evazije glioma jedna je od najfascinantnijih i najperspektivnijih područja onkologije CNS-a.

Priznanja

Nije primjenjivo.

Autorski prilozi

Autorski doprinos studiji i pripremi rukopisa. Koncepcija i dizajn, svi autori; pisanje—izvorni nacrt, MRA, RM, YH i AF; pisanje, recenzija i redakcija, svi autori; nadzor, IBIH, RIS, JW i AF. Pribavljanje sredstava, AF. Svi autori imali su puni pristup podacima u studiji i preuzeli su odgovornost za cjelovitost podataka. Svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis.

Financiranje

AF je dobio stipendiju za akademsko vodstvo Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonezija. RM je dobitnik nagrade Indonezijskog fonda za obrazovanje (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) i stoga bi mogao dobiti financijsku nagradu za objavljivanje radova u časopisima indeksiranim u Scopus-u.

Dostupnost podataka i materijala

Svi podaci generirani ili analizirani tijekom ove studije uključeni su u ovaj objavljeni članak (i ​​njegove datoteke s dodatnim informacijama).

Deklaracije

Etičko odobrenje i pristanak za sudjelovanje

Nije primjenjivo.

Suglasnost za objavu

Nije primjenjivo.

Suprotstavljeni interesi

Autori izjavljuju da nemaju suprotstavljenih interesa.

Reference

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. Epidemiologija glioma u odraslih: pregled stanja znanosti. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. Klasifikacija tumora središnjeg živčanog sustava Svjetske zdravstvene organizacije iz 2016.: sažetak. Acta Neuropathol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Gliomi visokog stupnja. CONTINUUM Neurol za cjeloživotno učenje. 2015;21:332-44.

4. Walid MS, Smisson HF 3., Robinson JSJ. Dugotrajno preživljenje nakon multiformnog glioblastoma. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Supresivno tumorsko mikrookruženje: izazov u imunoterapiji raka. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Ciljna uloga matičnih stanica glioma za multiformni glioblastom. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Imunološko mikrookruženje glioma. Laboratorijska istraga. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, et al. Ciljanje pericita izvedenih iz matičnih stanica glioma remeti krvno-tumorsku barijeru i poboljšava kemoterapijsku učinkovitost. Matične stanice stanica. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Obilježja raka. Mobitel [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Obilježja raka: sljedeća generacija. Ćelija. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Iskorištavanje imunološkog sustava kod glioblastoma. Br J Rak. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastom: klinička prezentacija, dijagnoza i liječenje. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. Korisnost simptoma samih ili kombiniranih za liječnike opće prakse u razmatranju dijagnoze tumora na mozgu: studija kontrole slučaja korištenjem baze podataka istraživanja kliničke prakse (CPRD) (2000. – 2014.). BMJ Open. 2019; 9 (8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glioblastom u Engleskoj: 2007–2011. Eur J Rak. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Učinci radioterapije s istodobnim i adjuvantnim temozolomidom u odnosu na samo radioterapiju na preživljenje kod glioblastoma u randomiziranoj studiji faze III: 5--godišnja analiza ispitivanja EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com