Učinkovitost Remdesivira za hospitalizirane COVID-19 pacijente sa završnom fazom bubrežne bolesti Ⅱ
Dec 04, 2023
Prikupljanje podataka
Podaci su dobiveni iz sustava Epic Electronic Medical Record i zabilježeni u standardiziranom obliku. Demografski podaci, laboratorijski nalazi, maksimalne potrebe za kisikom uLitre u minuti(LPM),duljina boravka(LOS), te su utvrđena komorbidna stanja. Mjere ishoda procijenjene su na temelju datuma završetka studije, otpusta iz bolnice ili smrti; što god je bilo prije.
CISTANCHE DODATAK PREHRANI ZA SEKSUALNO POJAČANJE FENILETANOIDNI GLIKOZID 75% EHINAKOZID 30% AKTEOZID 12%
Statistička analiza
Za usporedbu stope korištenja kisika i ventilatora korišteno je generalizirano linearno modeliranje. Procjena je izvršena prema najvećoj vjerojatnosti pomoću softvera SAS proc genmod[5]. Prosječna potrošnja kisika modelirana je prvo kao normalna distribucija s identičnom vezom, a napredovanje do mehaničke ventilacije modelirano je kao binomna distribucija s logit vezom. Za duljinu boravka i raspoloženje bolesnika korištena je analiza preživljenja s procjenom pomoću SAS proc phreg[6]. Ovdje je duljina boravka modelirana kao omjer pacijenata koji su otpušteni u odnosu na pacijente koji nisu preživjeli. Potpuni podaci o ishodu bili su dostupni i za slučajeve i za kontrole do smrti ili otpusta iz bolnice. Rizik od pogoršanja zdravlja pacijenta kao funkcija vremena modeliran je s obzirom na kovarijable. Odabir modela temeljio se na stručnom medicinskom znanju kao i vizualnom pregledu rezidualnih ploha.
Iskustvo pacijenata odCOVID-19 upala plućaje vrlo varijabilan, razlike među pacijentima su modelirane kao uvjetovane zdravstvenim statusom pacijenata. Napravljene su usporedbe između pacijenata s dijabetesom jer je to poznata rizična populacija koja bi bila vrlo osjetljiva na bolest. Osim toga, kako bi se identificirali specifični pacijenti s teškim stanjima, usporedbe su također napravljene na temelju d dimera. Odabrano je grupiranje pacijenata prema stopi d dimera jer su postojale jasne grupiranja među ispitanicima. Histogram je pokazao bimodalnu distribuciju, pri čemu su neki pacijenti imali vrlo malo d dimera, a neki mnogo (koso=2.64, kurtoza=7.30). Kako bi se to objasnilo, pacijenti iznad prosjeka klasificirani su kao "visoki d dimer", a pacijenti ispod prosjeka klasificirani su kao "niski d dimer". Trosmjerna interakcija tada bi se mogla modelirati kao 2 (remdesivir ili kontrola) × 2 (dijabetičar ili nedijabetičar) × 2 (visoki ili nizak d dimer) ANOVA stil dizajna s interakcijama. Iako su bili dostupni podaci o kortikosteroidima, promatračka priroda studije izazvala je zabrinutost da bi to mogla biti pristrana procjena jer tretmani nisu davani nasumično. Budući da se istraživačko pitanje uglavnom usredotočilo na kliničke ishode uz upotrebu remdesivira, samo su zdravstvene karakteristike pacijenata korištene kao kontrolne varijable, umjesto uvođenja složenosti različitih interakcija lijekova unutar malog uzorka studije.
Prije analize podataka, napravljena je kratka analiza snage kako bi se kalibrirala ograničenja veličine uzorka. To je postignuto pomoću softvera G × Power i jednadžbi koje je dao Schoenfeld[7]. Za opće regresijske modele (kisik, korištenje ventilatora), procijenjeno je da je učinak remdesivira trebao biti velik da bi bio značajan, čineći 28% varijance (2% se smatra malim, 13% srednjim, a 26% velikim ). Učinci dodatnih kovarijabli također bi trebali biti veliki, uključujući dodatnih 25% varijance. Analiza preživljenja imala je veću moć, bila je osjetljiva na malu do umjerenu veličinu učinka, omjer rizika 2,32 (konvencija je 1,68 mali, 3,47 srednji, 6,71 veliki)[8]. Iako je uzorak manji nego što bi se željelo, hitnost ovog istraživačkog pitanja nadmašuje rizik statističke snage.
REZULTATI
Ukupno je pregledano 108 karata, od kojih je samo 45 zadovoljilo kriterije za uključivanje. Remdesivir je primalo ukupno 20 pacijenata, dok je 25 pacijenata bilo u kontrolnoj skupini. Početni statistički podaci navedeni su u tablici 1. Nije bilo značajne razlike u duljini boravka u bolesnika koji su primali remdesivir (M=13.00 ± 7,35 d) u usporedbi s pacijentima koji nisu primali remdesivir (M { {9}}.16 ± 8.38 d). Tablica 2 sadrži procjene parametara glavnog učinka za primarna istraživačka pitanja i kovarijable, a tablica 3 daje procijenjene srednje vrijednosti po rizičnim skupinama za sve tri krajnje točke. Prvo je razmatrana upotreba kisika. Glavni učinak remdesivira bio je značajan, a parametar je bio negativan, što ukazuje da su među pacijentima oni koji su bili na remdesiviru imali tendenciju da koriste manje kisika (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Ipak, izraz trosmjerne interakcije bio je značajan (X2 (1)=6.37, P=0.0116), što ukazuje da su srednje vrijednosti varirale ovisno o rizičnim stanjima pacijenta. Uspoređujući remdesivir i kontrolne skupine unutar rizičnih skupina, razlike su bile značajne samo među pacijentima koji nisu imalidijabetes(vidi tablicu 3).
Ispitujući kovarijable, jedini značajan nalaz na alfa=0.05 bio je za spol, tako da su žene u prosjeku imale manju potrebu za kisikom (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Osim toga, postojao je trend veće upotrebe kisika kod starijih pacijenata i pacijenata koji puše (dob: beta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; uporaba duhana: beta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Očekujemo da bi s većim uzorkom ovi rezultati dosegnuli prag statističke značajnosti.
PE je kratica za procjenu parametra. Za Max O2, ovo je prosječna razlika između navedene skupine i ukupne srednje vrijednosti. Za ventilaciju, ovo predstavlja logaritamsku razliku šansi između navedene skupine i ukupne šanse da ste na respiratoru. Što se tiče vremena do smrti, to predstavlja razliku u riziku od smrtnosti kao funkciji vremena za navedenu skupinu u odnosu na ukupni rizik od smrtnosti za oboljele od koronavirusne bolesti 2019. Budući da je dob navedena kao kontinuirana vrijednost, vrijednosti u PE predstavljaju promjenu srednje vrijednosti, izglede ili rizik za jednogodišnje povećanje ili smanjenje dobi.
Zatim je razmatran prijelaz na mehaničku ventilaciju. Kao i prije, upotreba remdesivira bila je povezana s mnogo boljim ishodom (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Izraz trosmjerne interakcije nije bio značajan, smanjujući cjelokupno podudaranje modela, međutim, interakcije između remdesivira i svakog od dijabetesa i statusa visokog d dimera bile su značajne (P <0,0001), što ukazuje na ovisnost između karakteristika bolesnika i zdravstvenih ishoda. Ispitujući uvjetne vjerojatnosti potrebe za mehaničkom ventilacijom, pokazalo se da je remdesivir koristan za pacijente koji nisu dijabetičari i imaju niske vrijednosti d dimera (P < 0,0001). Niti jedna kovarijanta nije pokazala statistički značajnu povezanost s rizikom potrebe za respiratorom; ženski spol dostigao je vrlo blizu statističke značajnosti (X2 (1)=3.80, P=0.0511), što ukazuje na manji rizik od korištenja ventilatora u prosjeku (beta=2.94) .
Konačno, ispitano je vrijeme do smrtnosti, dajući rezultate slične prethodnim analizama. Glavni učinak remdesivira bio je značajan (X2 (1)=7.41, P=0.0065) što ukazuje da su prosječni pacijenti na remdesiviru imali bolju prognozu (beta {{6} }.03). Trosmjerna interakcija nije bila značajna (X2 (1)=0.63, P=0.4262), međutim, sve su dvosmjerne interakcije bile značajne ili blizu značajne (dimeri visoke vrijednosti za ponovno isporuku : X2 (1)=3.56, P=0.0591; ponovna isporuka dijabetesa: X2 (1)=4.59, P=0.0322; visoki d dimeri -dijabetes: X2 (1)=4.58, P=0.0324) što ukazuje na ovisne rizike s obzirom na karakteristike bolesnika. Opet, upravo su pacijenti koji nisu imali dijabetes i imali niske dimere d ti za koje je remdesivir pokazao značajno smanjeni rizik (P=0.0032, omjer rizika < 0,01). Nijedna kovarijanta nije pokazala značajnu povezanost s prognozom upale pluća kod COVID-19.
RASPRAVA
Naša je studija pokazala trend prema smanjenoj potrebi za kisikom uskupina ESRDpacijenatana HD koji je primao remdesivir za liječenjeCOVID-19 upala pluća. Također je postojao trend manjeg prelaska na mehaničku ventilacijupacijenti s COVID-om-19koji su primali remdesivir u usporedbi s kontrolnom skupinom. Postojao je trend bolje prognoze u smislu mortaliteta kod pacijenata koji su primali remdesivir u usporedbi s pacijentima u kontrolnoj skupini. Međutim, zbog manjeg broja ovaj trend nije dosegao statističku značajnost. Nijedan od pacijenata nije prekidao liječenje zbog hepatotoksičnosti. Koliko znamo, dosad su objavljene samo serije slučajeva o sigurnosti remdesivira uCOVID-19 pacijenti s ESRD-om.
Remdesivir je monofosforamidatni prolijek nukleozidnog analoga i inhibitor virusne RNA-ovisne RNA polimeraze (RDRP). Intracelularno, predlijek se brzo pretvara u GS-704277 i nakon toga u monofosfatni oblik koji se konačno pretvara u aktivni trifosfatni oblik. Defosforilacija monofosfatnog oblika proizvodi nukleozidnu jezgru (GS-441524), koja postaje dominantni cirkulirajući metabolit u plazmi. Trifosfatni oblik djeluje kao analog adenozin trifosfata (ATP) i natječe se za ugradnju pomoću RDRP-a, uzrokujući prerano prekidanje lanca i inhibiciju replikacije virusa. Izvorno razvijen kao lijek za ispitivanje virusa ebole, redeliver ima snažnu in vitro inhibitornu aktivnost protiv SARS-CoV1, MERS koronavirusa i SARS-CoV2. Remdesivir se obično primjenjuje intravenozno u dozi od 200 mg jednom, nakon čega slijedi 100 mg dnevno tijekom ukupno 5-10 dana u odraslih i djece veće ili jednake 40 kg. Plazma t1/2 roditeljske ponovne isporuke je 1-2 sati, međutim t1/2 GS-441524 je približno 20-25 sati[9,10]. .
Cohenova d veličina učinka konvencionalno se definira kao mala=0.2, srednja=0.5 i velika=0.8. Veličine učinka za omjere rizika konvencionalno se definiraju kao male=0.60 ili 1.68, srednje=0.29 ili 3.47 i velike=0.15 ili 6.71.
Intravenski pripravak remdesivira također sadrži sredstvo za solubilizaciju, SBECD. Svakih 100 mg remdesivira sadrži 3-6 g SBECD (maksimalna preporučena granična doza 250 mg/kg dnevno)[11]. Studije na životinjama pokazale su da nakupljanje SBECD-a može uzrokovati toksičnost za jetru i bubrege samo pri dozama 50 do 100 puta većim od trenutne izloženosti pacijenata tijekom 5-do-10-dnevnog ciklusa uzimanja remdesivira[12,13]. SBECD ne prolazi značajnu tubularnu reapsorpciju i ostaje u ioniziranom stanju nakon glomerularne filtracije. Samo manje od 10% remdesivira se izlučuje bubrezima, dok se 49% nalazi u urinu kao GS-441524. U seriji slučajeva Davisa i suradnika, poluvrijeme eliminacije remdesivira u 66% pacijenata s COVID-19 i ESRD bilo je dvostruko duže nego u zdravih dobrovoljaca. Iako je došlo do pada koncentracija remdesivira do kraja intervala doziranja, razine GS-441524 također su bile znatno više od referentnih vrijednosti. Unatoč tome, koncentracije GS-441524 nakon HD bile su 45%-49% niže od mjerenja prije HD[14].
Rezultati naše studije izvodljivosti stvaraju hipoteze. Vidimo zanimljive trendove prema nižim potrebama za kisikom i smanjenom napredovanju do mehaničke ventilacije kod pacijenata s ESRD-om koji su primali remdesivir kao dio liječenja za COVID-19-19. Ako je remdesivir djelotvoran tretman kao što se pretpostavlja, moglo bi se očekivati da će pacijenti koji primaju ovaj tretman imati bolje rezultate. To je primijećeno u podacima, barem za pacijente s nižim rizikom (tj. nisu dijabetičari, niske stope dimera). Ovo pruža ranu podršku za remdesivir, iako bi veće studije mogle pokazati učinak remdesivira na ove ishode usmjerene na pacijenta.
Naša studija ima mnoga ograničenja. Prvo, samo 68% pacijenata u kontrolnoj skupini primilo je deksametazon. Međutim, svi pacijenti u skupini s remdesivirom primali su deksametazon. To je uglavnom zato što su se neki pacijenti u kontrolnoj skupini javili prije srpnja 2020. kada se uporaba deksametazona nije smatrala standardnom njegom. Umjesto deksametazona korišteni su alternativni tretmani poput hidroksiklorokina i rekonvalescentne plazme. Steroidi su korišteni u ovih pacijenata samo ako su bili u septičkom šoku koji je zahtijevao vazopresore. Drugo, veličina uzorka bila je relativno mala. Studija možda nije imala dovoljno snage za otkrivanje značajne razlike. Međutim, budući da je riječ o studiji izvedivosti, nismo očekivali da će rezultati biti statistički značajni. Na kraju, budući da je studija retrospektivna, dizajn studije ima svojstvene pristranosti kao što su odabir i zbunjujuće pristranosti.
ZAKLJUČAK
Primjena remdesivira kod pacijenata s COVID{0}} s ESRD pokazala je trend prema manjim potrebama za kisikom, manjem napredovanju do mehaničke ventilacije i duljem. Naša studija izvedivosti generira hipoteze i ove obrasce je potrebno dodatno istražiti s većim studijama. Također su potrebna daljnja istraživanja za proučavanje kliničkih učinakaremdesivir kod COVID-a-19pacijenata saCKD stadij 4 ili 5koji nisu na hemodijalizi.
ISTAKNUTO U ČLANKU
Pozadina istraživanja Malo je poznatih informacija o učinkovitosti remdesivira uCOVID{0}} pacijentisa završnom fazom bubrežne bolesti na dijalizi.
Motivacija istraživanja Uz sve veću upotrebu remdesivira uCOVID{0}} pacijentipotrebno nam je više informacija o određenim skupinama pacijenata koji bi mogli imati koristi od upotrebe ovog lijeka i njegovom sigurnosnom profilu.
Ciljevi istraživanja Procijeniti kliničke ishode primjene remdesivira u odraslih bolesnika s završnim stadijem zatajenja bubrega na hemodijalizi.
Metode istraživanja Provedena je multicentrična, retrospektivna studija na pacijentima s COVID-19 završnom fazom bubrežne bolesti na hemodijalizi koji su otpušteni iz bolnice između 1. travnja i 31. prosinca 2020. Primarni ishodi bili su potreba za kisikom, vrijeme do smrti , i eskalacija skrbi koja zahtijeva mehaničku ventilaciju.
REFERENCE
Beigel, JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 članovi studijske grupe. Remdesivir za liječenje Covida-19 - Završno izvješće.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Društvo za infektivne bolesti of America Smjernice o liječenju i upravljanju pacijentima s COVID-om- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/cid/ciaa478] 2
Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Žive smjernice WHO-a o lijekovima za covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]
3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Procjena akumulacije sulfobutileter- -ciklodekstrina (SBECD) i farmakokinetike vorikonazola u kritično bolesnih pacijenata koji su podvrgnuti kontinuiranoj nadomjesnoj bubrežnoj terapiji.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Hilbe JM. Generalizirani linearni modeli.Američki statističar1994; 48: 255-26
5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. Brza rutina za prilagođavanje Coxovih modela vremenski promjenjivim učincima kovarijabli.Računalne metode Programi Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Schoenfeld DA. Formula veličine uzorka za regresijski model proporcionalnih rizika.Biometrija1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 Cohen J. Snažni temeljni premaz.Psihološki bik1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Barić RS. Usporedna terapijska učinkovitost remdesivira i kombinacije lopinavira, ritonavira i interferona beta protiv MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir i klorokin učinkovito inhibiraju nedavno pojavio novi koronavirus (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0]
Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
