Učinkovitost i sigurnost Edoxaban Tosylate Hydrate 15 mg u prevenciji venske tromboembolije u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nakon ortopedske operacije donjih ekstremiteta
Mar 28, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Sažetak
Pozadina:Iako nije indiciran u SAD-u, edoksaban tosilat hidrat od 15 mg koristi se za profilaksu venske tromboembolije (VTE) nakon ortopedske operacije donjih ekstremiteta u Japanu. Međutim, njegova učinkovitost i sigurnost u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nisu u potpunosti procijenjene. Želja nam je bila istražiti učinkovitost intervencije kod ovih pacijenata.
Metode:Od 2018. do 2020. procijenjeni su pacijenti koji su bili podvrgnuti totalnoj artroplastici kuka, totalnoj artroplastici koljena, operaciji prijeloma kuka ili zamjeni jedne granule artroplastike koljena i s bubrežnom disfunkcijom. Sigurnost je procijenjena prema pojavi krvarenja tijekom liječenja edoksabanom i krajnjim točkama funkcije jetre. Bolesnici su podijeljeni u 15- i 30-mg oralne skupine, uključujući 23 bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, odnosno 209 s normalnom bubrežnom funkcijom.
Rezultati:Učestalost VTE u skupinama {{0}} i 30-mg bila je 8,7 posto odnosno 8,6 posto; razlika među grupama bila je beznačajna (omjer izgleda [OR] 0.99; 95-postotni interval pouzdanosti [CI] 0.22–4.56; p=1.00). Krvarenje se nije pojavilo u skupini koja je primala 15- mg, a zabilježeno je u 9 pacijenata u skupini koja je primala 30- mg tijekom liječenja edoksabanom; međugrupna razlika bila je beznačajna (p=1.00). Povećanje razina aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze bilo je 30 posto u skupini 15-mg i 19 posto u skupini 30-mg, bez razlike između skupina (p=0.27) . Multivarijantna analiza pokazala je da doza edoksabana nije bila značajan čimbenik povezan s incidencijom VTE (prilagođeni OR 2,31; 95 posto CI 0,39-13,8; p=0.36).
Zaključci:Edoxaban 15 mg u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može biti jednako učinkovit kao edoxaban 30 mg u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, broj slučajeva uključenih u ovu studiju bio je malen, a snaga nedovoljna; stoga je poželjno istraživanje s većim uzorkom.
Ključne riječi:Edoksaban tozilat, heparin, duboka venska tromboza, artroplastika, plućna tromboembolija
Ekstrakt Cistanche deserticola: sprječava bolesti bubrega
Pozadina
Duboka venska tromboza (DVT) velika je komplikacija koja se može razviti nakon ortopedske operacije, au rijetkim slučajevima može dovesti do fatalne plućne tromboembolije (PTE). Stoga je prevencija DVT-a vrlo važna. U ortopediji, slučajevi totalne artroplastike kuka (THA), totalne artroplastike koljena (TKA), jednokompartmentalne artroplastike koljena (UKA) i operacije proksimalnog prijeloma kuka (HFS) za liječenje osteoporoze rastu sa starenjem stanovništva. Svi ovi kirurški zahvati klasificirani su kao zahvati s visokim rizikom od venske tromboembolije (VTE) [1].
Konvencionalno, niskomolekularni heparin i nefrakcionirani heparin korišteni su kao standardni lijekovi za profilaksu VTE nakon ortopedskih operacija donjih ekstremiteta. Međutim, primjena ovih lijekova je komplicirana jer se radi o injekcijama. U Japanu dabigatran, apiksaban i rivaroksaban nisu indicirani za prevenciju VTE nakon ortopedske operacije donjih ekstremiteta. Edoxaban tosilat hidrat (edoxaban) lansiran je 2011. i jedini je izravni oralni antikoagulans dostupan za profilaksu VTE nakon ortopedskih operacija donjih ekstremiteta u Japanu. Iako se edoksaban u dozi od 30 mg/dan obično koristi za profilaksu VTE nakon ortopedske operacije donjih ekstremiteta, uputa za pakiranje u Japanu navodi: "U bolesnika s klirensom kreatinina (Ccr) od 30 ml/min ili više, ali manje od 50 ml/min , dozu treba smanjiti na 15 mg jednom dnevno nakon procjene rizika od razvoja venske tromboembolije i krvarenja kod svakog bolesnika." Međutim, u studijama STARS-JV i STARS-E3 [2, 3], faza III ispitivanja edoksabana u bolesnika koji su bili podvrgnuti THA, odnosno TKA, edoksaban u dozi od 15 mg nije bio koristan, a njegova klinička učinkovitost nije mogla biti potvrđena.
Nekoliko je studija procijenilo učinkovitost edoksabana od 15 mg u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom [4, 5]. Međutim, koliko znamo, nijedna studija nije procijenila njegovu učinkovitost u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. Stoga smo u ovoj studiji ispitivali učinkovitost i sigurnost edoxabana od 15 mg za prevenciju VTE nakon ortopedskih operacija donjih udova u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
cistanche prah: liječenje bolesti bubrega
Metode
Ciljani pacijenti
Razmatrani su pacijenti koji su podvrgnuti THA, TKA, HFS ili UKA između 1. siječnja 2018. i 31. prosinca 2020. na Odjelu ortopedije Opće bolnice Kariya Toyota (dalje u tekstu "naša bolnica"). Od ovih pacijenata, oni s 30 mL/min manje od ili jednako Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">
Metoda istrage
Ova retrospektivna studija provedena je korištenjem elektroničkih medicinskih zapisa. Prikupljeni su podaci za sljedeće pozadinske karakteristike: dob, spol, težina, indeks tjelesne mase, bubrežna funkcija, povijest bolesti i popratni lijekovi. Car je izračunat pomoću Cockcroft–Gaultove jednadžbe: Ccr (mL/min) {{0}} (140–dob) × težina/ (72 × vrijednost kreatinina u serumu); za pacijentice, vrijednost je pomnožena s 0,85. Nadalje, istražena je povijest intrakranijalnog krvarenja, moždanog udara, gastrointestinalnog krvarenja, VTE i malignosti.
Lijekovi koji su istodobno uzimani uključivali su inhibitore P-glikoproteina (kinidin sulfat hidrat, verapamil hidroklorid, eritromicin, ciklosporin, azitromicin, klaritromicin, itrakonazol, diltiazem, amiodaron hidroklorid i inhibitore HIV proteaze), antiagregacijske lijekove (niske doze aspirina, tiklopidin hidroklorid). , klopidogrel, prasugrel hidroklorid, tikagrelor i cilostazol), inhibitori HMG-CoA reduktaze, preparati estrogena s niskim dozama, selektivni modulatori estrogenskih receptora (raloksifen hidroklorid i acetat), kortikosteroidi, traneksaminska kiselina, antidepresivi (inhibitori ponovne pohrane serotonina noradrenergički, selektivni ponovni unos serotonina inhibitori, noradrenergički i specifični serotonergički antidepresivi, triciklički antidepresivi, tetraciklički antidepresivi i litijev karbonat) i antipsihotici (fenotiazini, butirofenoni, benzamidi, antagonisti serotonina i dopamina, antipsihotici s višestrukim djelovanjem na receptore i aripiprazol).
Učinkovitost je procijenjena incidencijom novih VTE 7. dana nakon operacije na temelju ultrazvuka donjih ekstremiteta. Sigurnost je procijenjena na temelju prisutnosti ili odsutnosti krvarenja tijekom liječenja edoksabanom i krajnjih točaka funkcije jetre. Što se tiče učestalosti hemoragijskih događaja, unosi koji se odnose na krvarenje izdvojeni su iz elektroničke medicinske dokumentacije.
Krvarenja su podijeljena na velika krvarenja, klinički relevantna manja (CRNM) krvarenja i manja krvarenja s velikim krvarenjem, utvrđena prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu [6]. CRNM krvarenje definirano je kao krvarenje koje ne ispunjava kriterije za veliko krvarenje, ali je bilo povezano s hematomom (najmanje 5 cm duljine), krvarenjem iz nosa ili gingivnim krvarenjem (najmanje 5 minuta), gastrointestinalnim krvarenjem ili velikom hematurijom ( postojano nakon 24 sata) ili krvarenje procijenjeno kao klinički značajno. Što se tiče manjeg krvarenja, uzeta su u obzir sva ostala krvarenja, uključujući mikroskopsku hematuriju, koja nisu kategorizirana kao velika ili CRNM krvarenja. Krajnje točke funkcije jetre istražene su određivanjem razina aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) uzorkovanjem krvi 10. postoperativnog dana kako bi se provjerilo prelaze li 1.5- ili trostruki institucionalni standard.
cistanche herb
Veličina uzorka
Kako bi se otkrila razlika od 17 posto u incidenciji VTE između skupina edoksabana 15- i 30-mg, procijenjeno je da je veličina uzorka od 132 bolesnika (66 u svakoj skupini) postigla statističku snagu od 8{ {19}} posto na temelju procjena od 3 posto i 20 posto rizika od VTE u skupinama 30- odnosno 15- mg edoksabana. Incidencija VTE u bolesnika koji su primali 30 mg edoksabana procijenjena je iz prethodnog izvješća [3]. Učestalost VTE u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom koji su primali 15 mg edoksabana procijenjena je na približno 20 posto, očekujući istu učinkovitost kao ona od 30 mg edoksabana u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, što je prijavljeno u prošlosti [5]. ]. Rizik od VTE u nedostatku tromboprofilakse nakon ortopedske operacije uvelike varira; međutim, objavljeno je da je 60-70 posto u prethodnoj studiji provedenoj među azijskim pacijentima [7]. Pogreška tipa I ( ) bila je 0,05.
Statističke metode
Za statističku analizu korišten je EZR verzija 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japan) [8]. Mann–Whitneyjev U test i Studentov t-test korišteni su za usporedbu kontinuiranih varijabli nakon potvrde normalnosti i distribucije podataka za usporedbe dvije grupe, prema potrebi. Za usporedbu nominalnih varijabli korišten je Fisherov egzaktni test. Statistička značajnost postavljena je na str<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">
Prilagodba za pozadinske karakteristike pacijenta
Sve značajne razlike u pozadinskim karakteristikama pacijenata između dvije skupine ispravljene su multivarijatnom analizom.
Etička razmatranja
Ova je studija provedena u skladu s Deklaracijom iz Helsinkija 1964. i kasnijim revizijama "Medicinskih smjernica za medicinska i zdravstvena istraživanja koja uključuju ljude" i "Vodiča za prikladno rukovanje osobnim podacima za medicinske i medicinske sestre". Dobiveno je odobrenje bolničkog etičkog povjerenstva, te je posvećena odgovarajuća pažnja zaštiti osobnih podataka (br. odobrenja 577).
cistanche recenzije:protiv starenja
Rezultati
Karakteristike bolesnika
Dijagram toka uključivanja bolesnika u studiju prikazan je na slici 1, a pozadinski podaci o pacijentima prikazani su u tablici 1. Skupina s 15- mg imala je 23 bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, a 30- mg oralnu skupinu činilo je 209 bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Te Ccr 15-mg skupine bio je znatno niži nego 30-mg skupine; nadalje, pacijenti u skupini 15-mg također su bili znatno stariji od onih u skupini 30-mg. Međutim, međugrupne razlike u drugim pozadinskim karakteristikama nisu bile značajne.
Ishodi liječenja
Tablica 2 prikazuje učestalost VTE u dvije skupine. Učestalost VTE u skupinama 15- i 30-mg bila je 8,7 posto (2/23 bolesnika) odnosno 8,6 posto (18/209 bolesnika) i nije bilo značajna razlika između grupa. Nadalje, svi slučajevi VTE uključivali su pacijente s distalnom DVT (p=1.00). Nakon prilagodbe za značajne razlike u pozadinskim karakteristikama pacijenata između dvije skupine (dob [kontinuirana varijabla], bubrežna funkcija [kontinuirana varijabla] i doza edoksabana [15 mg ili 30 mg]), incidencija VTE porasla je 1.{{16 }}više sa svakom dodatnom godinom starosti (prilagođeni OR 1,07; 95 posto CI 1.00–1,15, p= 0.05) i utvrđeno je da doza edoksabana nije značajan faktor povezan s učestalost VTE (prilagođeni OR 2,31; 95 posto CI 0,39–13,8, p= 0.36) (tablica 3).
U tablici 4 prikazani su podaci o prisutnosti krvarenja i povišenju AST/ALT kao mjeri sigurnosti. Iako je devet pacijenata u 30-mg skupini doživjelo krvarenje tijekom uzimanja edoksabana, krvarenje je bilo manje u svim slučajevima, a međuskupinska razlika nije bila značajna. Nadalje, nije bilo razlike u porastu razina AST i ALT između skupina.
Rasprava
U ovoj smo studiji usporedili učinkovitost i sigurnost profilakse VTE nakon ortopedske operacije donjih ekstremiteta u dvije skupine: oralnoj skupini edoksabana 15-mg s oštećenom bubrežnom funkcijom i oralnoj skupini edoksabana 30-mg s normalna funkcija bubrega. Usporedba se temeljila na incidenciji VTE, krvarenju i parametrima testa jetrene funkcije. Međutim, nije bilo značajne razlike između skupina u smislu bilo koje od ocjenjivanih stavki. Otprilike 50 posto edoksabana izlučuje se putem bubrega [9], a tjelesna težina i bubrežna funkcija navedeni su kao čimbenici koji povećavaju izloženost lijeku [10]. Osim toga, farmakokinetika lijeka je linearna [9], a aktivnost faktora Xa (FXa), za koju su inhibitori zgrušavanja krvi FXa prijavljeni kao marker antikoagulantnog kapaciteta, smatra se da je proporcionalna koncentraciji FXa u krvi. FXa inhibitor [11, 12].
Prethodne studije [4, 5] koje su ispitivale potrebnu dozu edoksabana za profilaksu VTE objavile su da što je viša doza, to je niža incidencija VTE. Također je sugerirano da se učestalost VTE smanjuje s povećanjem doza drugih FXa inhibitora kao što su apiksaban i rivaroksaban [13-15]. Ovi rezultati sugeriraju da inhibitori FXa ne ispoljavaju antikoagulantne učinke osim ako se ne postignu dovoljne razine u krvi. Nadalje, objavljeno je da primjena 15 mg edoksabana u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom dovodi do iste koncentracije u krvi kao ona postignuta s 30 mg edoksabana kada se daje u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom [16, 17]. Kada se koristi za fibrilaciju atrija, čak je i doza edoksabana od 15 mg učinkovita u starijih osoba [18]. U ovoj studiji, 15-mg skupina bila je starija i imala je niži Ccr od 30-mg skupine, što sugerira da su dvije skupine imale slične razine edoxabana u krvi. Multivarijantna analiza u ovoj studiji pokazala je da je starija dob značajan faktor rizika za VTE. Iako je skupina koja je primala 15-mg imala veći rizik od VTE od skupine koja je primala 30-mg, slične razine u krvi dobivene su u dvije skupine, što može biti jedan od razloga za sličnost u incidenciji VTE.
Što se tiče procjene sigurnosti, nije bilo značajne razlike u razinama AST i ALT, koji se koriste kao markeri oštećenja jetre, između skupina. Hepatotoksičnost uzrokovana heparinom (heparin se tradicionalno koristi za profilaksu VTE) smatra se prolaznom i reverzibilnom [19] i rijetko uzrokuje veće probleme. Edoxaban je povezan s nižim rizikom od hepatotoksičnosti nego heparin [20], au našem kliničkom putu trajanje liječenja edoxabanom bilo je samo 10 dana. Stoga se učinak hepatotoksičnosti smatrao malim. Što se tiče krvarenja, ni u jednoj skupini nije bilo većeg krvarenja niti krvarenja s CRNM. Četiri pacijenta u 30-mg oralnoj skupini imala su manje krvarenje i mogli su nastaviti uzimati lijek.
standardizirani cistanche: protuupalno
U ovoj studiji, 15-mg skupina bila je starija i imala je lošiju bubrežnu funkciju nego 30-mg skupina. Rizik od krvarenja izazvanog antikoagulansima veći je u starijih bolesnika [21], a smanjena bubrežna funkcija povezana je s rizikom od razvoja VTE i krvarenja [22, 23]. Pretpostavlja se da visoke razine inhibitora FXa u krvi pridonose povećanom krvarenju [24], a smanjenje doze edoksabana na 15 mg kako bi se spriječilo prekomjerno povećanje razine u krvi moglo je smanjiti incidenciju krvarenja. Općenito, edoksaban se koristi kratkotrajno (10-14 dana) nakon ortopedskih operacija donjih ekstremiteta, a VTE se često razvija u ranom postoperativnom razdoblju [1]. Stoga je poželjno izbjegavati smanjenje doze edoksabana na temelju gubitka tjelesne težine koji ne zadovoljava kriterije za smanjenje tjelesne težine i smanjene funkcije bubrega. Međutim, također je istaknuto da predoziranje antikoagulansima može povećati rizik od velikog krvarenja [25]. Što se tiče učinkovitosti i sigurnosti, očekuje se da će edoksaban u dozi od 15 mg biti korisna opcija za prevenciju VTE nakon ortopedske operacije donjih udova u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
Ova studija ima neka ograničenja. U mnogim je slučajevima prevladavalo nedovoljno doziranje prema oznaci, a nije se moglo uključiti dovoljno bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (neadekvatna veličina uzorka). Osim toga, ovo je bila retrospektivna opservacijska studija i nismo imali detaljne informacije kao što su razina aktivnosti prije prijema, korištenje nožne pumpe i vrijeme do početka postoperativne rehabilitacije; izračun bubrežne funkcije bez korekcije za razine kreatinina u serumu čak i kod starijih pacijenata i bolesnika s manjkom tjelesne težine; i procjena tromba 7. postoperativnog dana, a ne nakon toga. Ostala ograničenja ove studije bila su da placebo nije korišten u ciljanoj skupini i da koncentracija faktora Xa nije mjerena da bi se predvidio učinak lijeka.
Iako uzročnost nije u potpunosti ispitana, nije bilo značajne razlike u djelotvornosti i sigurnosti edoksaban tosilata od 15 mg u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega u usporedbi s onima edoksaban tosilata od 30 mg u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Stoga edoxaban 15 mg može biti opcija za bolesnike sa smanjenom funkcijom bubrega i potrebno ga je testirati u većem opsegu.
Zaključci
Naši rezultati pokazuju da je edoksaban tosilat od 15 mg učinkovita opcija za prevenciju VTE nakon ortopedske operacije donjih ekstremiteta u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega; usprkos tome, naše nalaze treba potvrditi u opsežnijoj studiji.
Referenca
1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Prevencija VTE u pacijenata na ortopedskoj kirurgiji: antitrombotička terapija i prevencija tromboze, 9. izdanje: Smjernice kliničke prakse utemeljene na dokazima Američkog koledža liječnika za prsne bolesti. Prsa. 2012;141:e278S-325S.
2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, et al. Sigurnost i učinkovitost edoksabana, oralnog inhibitora faktora Xa, u usporedbi s enoksaparinom za tromboprofilaksu nakon totalne artroplastike koljena: ispitivanje STARS E-3. Thromb Res. 2014;134:1198-204.
3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Učinkovitost i sigurnost edoksabana u odnosu na enoksaparin za prevenciju venske tromboembolije nakon totalne artroplastike kuka: STARS JV. Thromb J. 2015;13:27.
4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Studija doziranja koja procjenjuje oralni inhibitor faktora Xa edoksaban za prevenciju venske tromboembolije kod pacijenata koji su podvrgnuti totalnoj artroplastici koljena. J Tromb Hemost. 2010; 8: 2458-68.
5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Oralna izravna inhibicija faktora Xa edoksabanom za tromboprofilaksu nakon elektivne totalne zamjene kuka. Randomizirana dvostruko slijepa studija doza-odgovor. Tromb Hemost. 2010;104:642-9.
6. Schulman S, Kearon C. Pododbor za kontrolu antikoagulacije Znanstvenog i standardizacijskog odbora Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu. Definicija velikog krvarenja u kliničkim ispitivanjima antihemostatskih lijekova u nekirurških bolesnika. J Tromb Hemost. 2005;3:692-4.
7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Postoperativna duboka venska tromboza u azijskih pacijenata nije rijetkost: prospektivna studija na 88 pacijenata bez profilakse. J Bone Joint Surg Br. 1996;78:427-30.
8. Kanda Y. Istraživanje besplatno dostupnog softvera 'EZR' za medicinsku statistiku, jednostavnog za korištenje. Transplantacija koštane srži. 2013;48:452–8.
9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. Klinička sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika novog inhibitora faktora Xa edoksabana u zdravih dobrovoljaca. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–53.
10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. Modeliranje i simulacija odnosa izloženosti edoksabanu i odgovora u bolesnika s fibrilacijom atrija. Tromb Hemost. 2012;107:925-36.
11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. Disocijacija između farmakokinetike i farmakodinamike rivaroksabana koji se uzima jednom dnevno i apiksabana koji se uzima dva puta dnevno: randomizirana križna studija. J Tromb Hemost. 2017;15:2017–28.
12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Povezivanje aktivnosti endogenog faktora Xa, biološki relevantnog farmakodinamičkog markera, s koncentracijama edoksabana u plazmi i kliničkim ishodima u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Cirkulacija. 2018;138:1963–73.
13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Jednom dnevno, oralni, izravni inhibitor faktora Xa, rivaroksaban (BAY 59-7939), za tromboprofilaksu nakon potpune zamjene kuka. Cirkulacija. 2006;114:2374-81.
14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Studija povećanja doze rivaroksabana (BAY 59–7939)—oralnog, izravnog inhibitora faktora Xa—za prevenciju venske tromboembolije kod pacijenata koji su podvrgnuti totalnoj zamjeni kuka. Thromb Res. 2007;120:685–93.
15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Učinkovitost i sigurnost apiksabana, oralnog, izravnog inhibitora faktora Xa, kao tromboprofilakse u pacijenata nakon totalne zamjene koljena. J Tromb Hemost. 2007;5:2368-75.
16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Kratkoročna sigurnost i koncentracije edoksabana u plazmi u japanskih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i teškim oštećenjem bubrega. Circ J. 2015;79:1486–95.
17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Populacijska farmakokinetika edoksabana u japanskih pacijenata s fibrilacijom atrija s teškim oštećenjem bubrega. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.
18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, et al. Niska doza edoksabana u vrlo starijih bolesnika s fibrilacijom atrija. N Engl J Med. 2020;383:1735–45.
19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Povišenje jetrenih transaminaza nakon uporabe enoksaparina: prikaz slučaja i pregled hepatotoksičnosti nefrakcionirane i heparinom niske molekularne težine. Farmakoterapija. 2001;21:108–13.
20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ, et al. Rizik od ozljede jetre uzrokovane lijekovima s novim oralnim antikoagulansima: sustavni pregled i meta-analiza. Srce. 2014;100:550-6.