Učinak intervencije intenzivnog načina života za mršavljenje na funkciju bubrega: randomizirano kontrolirano ispitivanje

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Andrés Díaz-López i sur

Sažetak Uvod:Nedostaju velika randomizirana ispitivanja koja bi testirala učinak višefaktorske intervencije načina života za mršavljenje, uključujući mediteransku prehranu (MedDiet) na funkciju bubrega. Ovdje smo procijenili 1-godišnju učinkovitost intervencije intenzivnog mršavljenja s MedDietom sa smanjenom potrošnjom energije (erMed-Diet) i povećanom tjelesnom aktivnošću (PA) na funkciju bubrega.

Metode:Randomizirano kontrolirano ispitivanje "PREvención con DIeta MEDiterránea-Plus" (PREDIMED-Plus) provodi se u 23 španjolska centra koji obuhvaćaju 208 klinika primarne zdravstvene zaštite. Pretele/pretile (n=6,719) odrasle osobe u dobi od 55 do 75 godina s metaboličkim sindromom nasumično su raspoređene (1:1) u intenzivnu intervenciju načina života za smanjenje tjelesne težine uz promociju Reddita, PA i podršku u ponašanju (intervencija ) ili savjet o uobičajenoj njezi da se pridržavate energetski neograničene MedDiet (kontrola) između rujna 2013. i prosinca 2016. Primarni ishod bila je 1-godišnja promjena u procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (eGFR). Sekundarni ishodi bili su promjene u omjeru albumina i kreatinina u mokraći (UACR), učestalost umjereno/teško smanjene eGFR (<60 ml/min/1.73="" m2)="" and="" micro-="" to="" macroalbuminuria="" (uacr="" ≥30="" mg/g),="" and="" reversion="" of="" moderately="" (45="" to=""><60 ml/min/1.73="" m2)="" to="" mildly="" impaired="" gfr="" (60="" to=""><90 ml/min/1.73="" m2)="" or="" micro-="" to="">

Rezultati:Nakon 1 godine, eGFR se smanjio za 0.66 i 1.25 mL/min/1.73 m2 u intervencijskoj odnosno kontrolnoj skupini (srednja razlika, 0.58 mL/min/1.73 m2; 95 posto CI: 0.15–1.02). Nije bilo razlika između skupina u srednjim UACR ili promjenama mikro- do makroalbuminurije. Učestalost umjereno/teško oštećene eGFR i reverzija umjereno do blago oštećene GFR bile su 40 posto niže (HR 0.60; 0,44–0,82) i 92 posto više (HR 1,92; 1,35–2,73), odnosno u intervencijskoj skupini. Zaključci: pristup intervencije PRE DIMED-Plus načina života može očuvati bubrežnu funkciju i odgoditi progresiju kronične bubrežne bolesti u odraslih osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/pretilih osoba.

Cistanche tubulosa sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje za uzorak

Uvod

Kroničnobubregbolest (CKD) predstavlja globalno zdravstveno opterećenje povezano s povećanim rizikom od kardiovaskularnog morbiditeta, prerane smrti i smanjene kvalitete života [1]. CKD je heterogeno stanje obilježeno padom procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i/ili oštećenjem bubrega karakteriziranim albuminurijom [2], pri čemu je progresija znatno ubrzana kada su prisutni pretilost ili povezani čimbenici kardiovaskularnog rizika [3]. Pokazalo se da je učestalost kronične bubrežne bolesti povezana s povećanjem stope pretilosti i starenjem stanovništva [1, 2]. Stoga su hitno potrebne učinkovite javnozdravstvene strategije za smanjenje prekomjerne tjelesne težine i progresije CKD-a.

Među čimbenicima stila života koji se mogu mijenjati, prehrana može igrati ulogu u prevenciji i napredovanju KBB-a [4, 5]. Ograničeni epidemiološki dokazi upućuju na to da su obrasci prehrane, kao što je mediteranska prehrana (MedDiet), dijeta Dietary Approaches to Stop Hypertension, ili Alternative Healthy Eating Index, povezani sa smanjenim rizikom od ili progresijom KBB-a [6-10] . Međutim, nekoliko randomiziranih kliničkih ispitivanja (RCT) procijenilo je dugoročni učinak prehrambene intervencije na KBB [11-14]. Ispitivanje PREvención con DIetaMEDiterránea (PREDIMED), provedeno na starijim osobama s visokim kardiovaskularnim rizikom, pokazalo je da su i ad libitum MedDiet i savjeti da se slijedi dijeta s niskim udjelom masti poboljšali bubrežnu funkciju temeljenu na eGFR-u nakon 1 godine intervencije [13], bez razlike u promjenama težine između skupina. U ispitivanju DIRECT, sve 3 dijete za smanjenje tjelesne težine (MedDiet s smanjenim unosom energije [erMedDiet], niske masnoće i niske ugljikohidrate) pokazale su slične dobrobiti na eGFR kod sudionika s prekomjernom težinom/pretilošću [11]. Nalazi ovih ispitivanja usmjerenih posebno na obrasce prehrane u skladu su sa sekundarnom analizom jedinog dostupnog RCT-a velikih razmjera, Look AHEAD, koji je testirao učinkovitost programa mršavljenja životnog stila nabubregfunkcijakod pretilih dijabetičara [12]. Ovo je ispitivanje izvijestilo o 31 posto smanjenom riziku odCKDu skupini za intenzivnu intervenciju mršavljenja (prehrana s niskim udjelom masti i vježbanje) u usporedbi s kontrolnom skupinom [12]. U svjetlu ovih nalaza, pretpostavljamo da bi gubitak tjelesne težine putem višefaktorske intervencije u načinu života koja kombinira erMedDiet i tjelesne vježbe mogla biti optimalna strategija za prevenciju ili odgodu progresije CKD-a. Do sada nema dostupnih velikih dobro provedenih RCT studija o ovom pitanju i zahtijevaju daljnja istraživanja.

Stoga, u kontekstu studije PREDIMED-Plus, veliko kliničko ispitivanje načina života koje uspoređuje erMed-Diet plus povećanu tjelesnu aktivnost (PA) i bihevioralnu podršku s ad libitum MedDietom u sudionika s metaboličkim sindromom (MetS) [15, 16] , ispitali smo 1-godišnju učinkovitost ovog višestranog intenzivnog programa intervencije u načinu života na funkciju bubrega ibubregnapredovanje bolesti.

metode

Dizajn studije i sudionici

Analiza je provedena u okviru ispitivanja PRE DIMED-Plus. Dizajn i metode su prethodno objavljeni [15, 16], a protokol je dostupan na http://pre dimedplus.com. Ukratko, PREDIMED-Plus je 6-godišnji, multicentrični, paralelni RCT koji se provodi u Španjolskoj i procjenjuje dugoročni učinak intervencije za smanjenje tjelesne težine temeljene na erMedDiet, PA promociji i bihevioralnoj podršci (intervenciji), u usporedba s uobičajenom njegom koja preporuča med-dijetu bez smanjenog unosa energije (kontrola), za prevenciju primarne kardiovaskularne bolesti (KVB). Između rujna 2013. i prosinca 2016. 6 719 sudionika regrutirano je u 23 španjolska centra koji rade u 208 klinika primarne zdravstvene zaštite Nacionalnog zdravstvenog sustava. Etičko odobrenje dobiveno je od Institucionalnih odbora za reviziju 23 centra koja su sudjelovala, a svi su sudionici potpisali informirani pristanak.

Prihvatljivi sudionici bili su muškarci i žene u dobi od 55 do 75 godina, bez kardiovaskularnih bolesti u trenutku upisa, s BMI od 27 do 40 kg/m2 i s MetS [17]. Daljnje pojedinosti o kriterijima uključivanja/isključivanja mogu se pronaći drugdje [15, 16].

Randomizacija i intervencije

Svaki regrutni centar nasumično je (1:1) dodijelio kandidate ili intervenciji ili kontroli. Računalno generirana slučajna raspodjela centralno je razrađena u blokovima od 6 sudionika i stratificirana prema spolu, dobi (<65, 65–70,="" and="">70 godina) i centar za novačenje. Za sudioničke parove koji dijele isto kućanstvo, randomizacija je učinjena prema klasteru, s parom kao jedinicom randomizacije [15]. Postupak randomizacije temeljio se na internetu, a dodjela je bila skrivena svim članovima osoblja i glavnim istraživačima; dodjela je otkrivena tek nakon što je sudionik upisan u kliničko ispitivanje. Svo osoblje laboratorija bilo je maskirano na tretman, ali sudionici i intervencionisti nisu jer je intervencija bila na način života. Istraživači koji su vršili statističke analize za ovo izvješće također su bili maskirani u intervencijsku grupu.

Sudionici koji su dodijeljeni intervenciji prošli su intenzivnu obuku za pridržavanje erMedDiet, zajedno s promocijom PA i bihevioralnom podrškom s ciljem postizanja i održavanja gubitka težine [15, 16]. Obučeno osoblje obavilo je 3 posjeta mjesečno (individualni motivacijski intervju, telefonski poziv i grupna sesija) kako bi pružili savjetovanje o prehrani i PA i postigli uspjeh u mršavljenju.

Sudionici u kontrolnoj skupini dobivali su nutricionističku edukaciju svakih 6 mjeseci (pojedinačni posjet, telefonski poziv i grupna sesija) na ad libitum MedDiet s istim pisanim prehrambenim materijalom i uputama korištenima u studiji PREDIMED [18], zajedno s opće preporuke o načinu života za liječenje Mets-a. Nije dan nikakav poseban savjet za povećanje PA ili gubitak težine.

Svi su sudionici dobili besplatno ekstra djevičansko maslinovo ulje (1 L/mjesečno) i orašaste plodove (125 g/mjesečno) kako bi ojačali svoje pridržavanje Med-dijete. Pojedinosti o intervencijama dostupne su na web stranici http://predimedplus.com i još negdje [15, 16].

Mjerenja

Na početku i nakon 1 godine sudionici su ispunili opći medicinski upitnik (sociodemografske varijable, obrazovna postignuća, čimbenici načina života, povijest bolesti i korištenje lijekova), 17-upitnik za procjenu stupnja pridržavanja erMedDiet (modificiranog verzija prethodno validiranog 14- upitnika za stavke korištenog u ispitivanju PREDIMED) [19], 143-semikvantitativnog upitnika o učestalosti unosa hrane [20], validiranog REGICOR kratkog upitnika o tjelesnoj aktivnosti [21], i validirana španjolska verzija upitnika Nurses' Health Study za procjenu sjedilačkog ponašanja [22]. Prilikom svake posjete izmjerena je težina, visina, opseg struka i krvni tlak. Na početku i nakon 1 godine, uzorci krvi i točka jutarnjeg urina prikupljeni su nakon gladovanja preko noći i obavljene su rutinske biokemijske analize uključujući glukozu natašte, profil lipida, kreatinin u serumu (SCr) i koncentracije kreatinina i albumina u mokraći.

Ishodi Primarna krajnja točka ove studije bila je 1-godišnja promjenabubregfunkcija, procijenjene kao promjene u eGFR-u temeljenom na SCr-u u odnosu na početne vrijednosti izračunate pomoću jednadžbe CKD-Epi [23]. Kao drugo, procijenili smo promjenu od početne vrijednosti do 1 godine u omjeru albumin-kreatinin u mokraći (UACR). Koncentracije kreatinina i albumina u urinu određene su u točkastim jutarnjim uzorcima urina, te je izračunat UACR (mg/g). Kako bi se izbjegao utjecaj ekstremnih odstupanja UACR-a na početnoj razini (n=15, 0.4 posto) ili na 1-godišnjoj procjeni (n {{10}}, 0,6 posto), skratili smo maksimalne vrijednosti na 500 mg/g. Ostali sekundarni ishodi uključivali su učestalost umjereno/teško oštećene eGFR (<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" microand="" macroalbuminuria="" and="" reversion="" of="" moderately="" (45="" to=""><60 ml/min/1.73="" m2="" )="" to="" mildly="" impaired="" egfr="" (60="" to=""><90 ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" micro-and="" macroalbuminuria="" after="" 1="" year="" of="" intervention.="" microalbuminuria="" was="" defined="" as="" uacr="" between="" 30="" and="" 300="" mg/g,="" and="" macroalbuminuria="" as="" uacr="" ≥300="" mg/g="" regardless="" of="" sex.="" given="" the="" small="" number="" of="" participants="" with="" uacr="" ≥300="" mg/g="" at="" baseline="" (n="31" [0.8%];="" 11="" in="" the="" intervention="" group="" and="" 20="" in="" the="" control="" group)="" or="" the="" 1-year="" assessment="" (n="45" [1.2%];="" 19="" in="" the="" intervention="" group="" and="" 26="" in="" the="" control="" group),="" cutpoints="" of="" uacr="" ≥30="" mg/g="" were="" used="" to="" define="" micro-and="" macroalbuminuria.="" incident="" cases="" of="" moderately/severely="" impaired="" egfr="" or="" micro-and="" macroalbuminuria="" were="" determined="" when="" participants="" who="" did="" not="" meet="" the="" criteria="" for="" the="">bubregpočetni ishod je zadovoljio kriterije nakon 1 godine. Nasuprot tome, smatralo se da su sudionici koji su zadovoljili kriterije za ishod bubrega na početku, ali ne i nakon 1 godine, vratili umjereno do blago oštećenu eGFR ili mikro- i makroalbuminuriju. I primarni i sekundarni bubrežni ishodi trenutne studije bili su izričito unaprijed specificirani međuishodi ispitivanja PREDIMED-Plus, kao što je detaljno navedeno u Planu statističke analize PREDIMED-Plus, o kojem je ranije objavljeno[24].

Statistical Analyses For the present interim analysis, a sample size of 5,990 participants (intervention, n = 2,956; control, n = 3,034) assessed at 1 year provided >80 postotna snaga na 5 postotnoj razini značajnosti (1-strano) za otkrivanje razlike od 0,58 mL/min/1,73 m2 u glavnom ishodu (1-godišnja promjena u eGFR) između skupine, uz pretpostavku zajedničke SD (razlike u srednjim promjenama) od 8,5 mL/min/1,73 m2. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (SD), broj (postotak) ili srednja vrijednost (95 posto CI) osim ako nije drugačije naznačeno. Analiza primarne (eGFR) i sekundarne (UACR) kontinuirane krajnje točke provedena je samo na osobama koje su završile liječenje, a kao analiza osjetljivosti korištena je modificirana populacija s namjerom liječenja (mITT), nakon metode višestrukog imputiranja. Analize mITT uključile su sve sudionike nasumično raspoređene s osnovnom mjerom eGFR i/ili UACR, bez obzira na to jesu li imali mjerenja tijekom 1-godišnjeg kontrolnog posjeta ili ne, nakon isključivanja sudionika koji su razvili rak ili bili podvrgnuti barijatrijskom pregledu kirurgija. Kao što je ranije objavljeno [16], svi podaci koji nedostaju za eGFR (n=731, 10,8 posto) i UACR (n=1,104, 22,8 posto) u 1 godini procijenjeni su iz višestrukih imputacija korištenjem iterativnog Monte Carlo metoda Markovljevog lanca (STATA "mi" naredba) koja simulira više vrijednosti za imputiranje (ispunjavanje) svake vrijednosti koja nedostaje. Zatim je svaki imputirani skup podataka zasebno analiziran i na kraju su rezultati združeni. Generirali smo 20 imputacija za svako mjerenje koje nedostaje iz regresijskih jednadžbi kako bismo predvidjeli ove ishode. Modeli imputiranja uključivali su kao prediktore sve varijable u tablici 1, raspodjelu grupa i osnovnu vrijednost imputirane varijable. Analize onih koji su završili uključivale su samo sudionike koji su imali i početna i 1-godišnja mjerenja, izostavljajući imputirane podatke. Za druge sekundarne krajnje točke provedene su potpunije analize. Kontinuirani ishodi procijenjeni su na normalnost pomoću Shapiro-Wilkovog testa i vizualnog pregleda (normalni dijagrami [histogram] i QQ dijagram [kvantil-kvantilni dijagram]). Razlike unutar i između skupina u srednjim promjenama nakon 1 godine za eGFR i UACR procijenjene su linearnom regresijskom analizom prilagođenom za početne vrijednosti eGFR ili UACR. Analizirali smo punu kohortu i podskupine stratificirane (smatrano kao post hoc analiza) prema osnovnoj vrijednosti eGFR (<60, 60="" to=""><90, and="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" uacr=""><30 and="" ≥30="" mg/g)="" values.="" stratified="" analyses="" by="" sex,="" age,="" bmi,="" hypertension,="" and="">dijabetestakođer su izvedeni. Koristili smo robusne procjenitelje varijance kako bismo uzeli u obzir korelacije unutar klastera, smatrajući klasterima članove istog kućanstva (n=395 parova). Udio sudionika koji su ispunilibubregkriteriji ishoda uspoređeni su s χ2 testovima. Odvojeni Coxovi modeli proporcionalnih opasnosti korišteni su za procjenu prilagođenog omjera opasnosti (HR, 95 posto CI) umjereno/teško oštećene eGFR i incidencije mikro- i makroalbuminurije i reverzije umjereno do blago oštećene eGFR i mikro- i makroalbuminurije u intervenciji u usporedbi s kontrola. Modeli su prilagođeni za spol, dob, početni BMI, dijabetes, sistolički i dijastolički krvni tlak, pušenje, razinu obrazovanja, PA, rezultat erMedDiet, oralne lijekove za snižavanje glukoze, lijekove za snižavanje lipida, upotrebu antihipertenzivnih lijekova i početne vrijednosti eGFR ili UACR . Sve modele stratificirao je regrutni centar s robusnim standardnim pogreškama kako bi se uzele u obzir korelacije unutar klastera. Osoba-vrijeme praćenja izračunato je kao interval između datuma randomizacije i datuma 1-godišnjeg posjeta.

Također smo proveli zasebne multivarijabilne linearne regresijske analize kako bismo testirali povezanost između promjena eGFR i UACR (kao kontinuiranih varijabli) i promjena u tjelesnoj težini, erMedDiet rezultatu, vremenu gledanja televizije i PA kao nezavisnim varijablama nakon 1 godine (i kao kontinuirane i kategoričke varijable). Za ove su analize spojeni sudionici iz intervencijske i kontrolne skupine. Multivarijabilni modeli prilagođeni su za početne vrijednosti eGFR ili UACR, raspodjelu skupina i gore navedene zbunjujuće faktore plus promjene u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku. Statistička značajnost postavljena je na p < 0.05.="" sve="" analize="" provedene="" su="" korištenjem="" stata,="" verzija="" 15.0="" (statacorp="" lp,="" college="" station,="" tx,="" sad)="" korištenjem="" dostupne="" baze="" podataka="" predimed-plus="" od="" 12.="" ožujka="">

Rezultati

Između rujna 2013. i prosinca 2016. 6874 sudionika nasumično su raspoređena u intervenciju (n=3,406) ili kontrolu (n=3,468). Za ovu smo studiju isključili sudionike koji su razvili bilo koju vrstu raka (n=65; 36 u intervencijskoj skupini i 29 u kontrolnoj skupini) ili su bili podvrgnuti barijatrijskom kirurškom zahvatu (n=1 u intervencijskoj skupini) tijekom prve godine ili su nedostajala eGFR (n=89) i/ili UACR (n=1,975) mjerenja na početku. Analiziran je konačni uzorak od 6719 sudionika. Veličina uzorka za mITT analize bila je 6719 sudionika za promjene eGFR-a i 4833 sudionika za promjene UACR-a. Za potpunije analize uključeno je 5990 sudionika koji su imali eGFR i 3715 sudionika koji su imali mjerenja UACR-a na početku i nakon 1 godine (pogledajte online dodatak Slika 1; pogledajte www. karger.com/doi/10.1159/000513664 za sve online dodatke. materijal). Nije bilo značajnih razlika u osnovnim karakteristikama između intervencijske i kontrolne skupine u trenutnoj analizi (Tablica 1).

Nakon 1 godine, intervencijska skupina postigla je veće smanjenje parametara pretilosti u usporedbi s kontrolnom skupinom (mrežni dodatak, tablica 1). Srednji 1-godišnji gubitak težine od početne vrijednosti bio je -3,7 kg (95 posto CI: -3,8 do -3,5) u intervencijskoj skupini i -{{10}}.7 kg (95 posto CI: −0.9 do −0.6) u kontrolnoj skupini (usporedba između grupa, p < 0.00{{71}="" }1).="" što="" se="" tiče="" usklađenosti="" s="" intervencijom,="" korisne="" promjene="" u="" prehrani,="" sjedilačkom="" ponašanju="" i="" pa="" bile="" su="" značajno="" veće="" u="" intervenciji="" u="" odnosu="" na="" kontrolnu="" skupinu="" (usporedba="" između="" grupa,="" p="">< 0.0{{82="" }}01)="" (online="" dodatak="" tablica="" 1).="" osim="" povećanja="" glukoze="" natašte="" i="" lijekova="" za="" snižavanje="" lipida="" (češće="" u="" kontrolnoj="" skupini),="" 1-godišnje="" promjene="" u="" korištenju="" inzulina="" i="" antihipertenziva,="" uključujući="" inhibitore="" angiotenzin-konvertirajućeg="" enzima="" (aceis)="" i="" blokatore="" receptora="" angiotenzina="" tipa="" 2="" (arb),="" bili="" su="" slični="" između="" 2="" skupine="" (mrežna="" dopuna="" tablice="" 2).="" tablica="" 2="" prikazuje="" 1-godišnje="" učinke="" intervencije="" na="" egfr="" i="" uacr="" za="" cijelu="" studijsku="" populaciju="" i="" po="" unaprijed="" određenim="" podskupinama.="" potpuna="" analiza="" pokazala="" je="" da="" je="" srednji="" početni="" scr="" bio="" 74,57="" μmol/l="" (95="" posto="" ci:="" 73,99–75,19)="" i="" 74,26="" μmol/l="" (95="" posto="" ci:="" 73,65–74.86),="" dok="" je="" egfr="" bio="" 84,28="" ml/min/1,73="" m2="" (95="" posto="" ci:="" 83,78–84,78)="" i="" 84,16="" ml/min/1,73="" m2="" (95="" posto="" ci:="" 83,65–84,66),="" u="" intervencijskoj="" odnosno="" kontrolnoj="" skupini.="" scr="" je="" bio="" nepromijenjen="" u="" intervencijskoj="" skupini="" (0.14="" μmol/l="" [95="" posto="" ci:="" −0.23="" do="" {{1{{109}}7}}).="" 50,="" p="0.51])" i="" povećao="" se="" za="" 0,70="" μmol/l="" (95="" posto:="" 0,32–1,09,="" p="">< 0,001)="" u="" kontrolnoj="" skupini="" nakon="" 1="" godine="" (usporedba="" između="" skupina,="" p="0.03)." nakon="" 1="" godine,="" egfr="" se="" promijenio="" za="" -0,66="" ml/min/1,73="" m2="" (95="" posto="" ci:="" -0,96="" do="" -0,36)="" u="" intervencijskoj="" skupini="" i="" za="" -1,25="" ml/min/1,73="" m2="" (95="" posto="" ci:="" -1,56="" do="" -0,94="" )="" u="" kontrolnoj="" skupini="" (razlika="" delta="" srednje="" vrijednosti,="" 0,58="" ml/min/1,73="" m2="" [95="" posto="" ci:="" 0,15–1,02];="" p="0.008)." prosječna="" početna="" vrijednost="" uacr="" bila="" je="" 15,32="" mg/g="" (95="" posto="" ci:="" 13,32–17,32)="" odnosno="" 18,24="" mg/g="" (95="" posto="" ci:="" 15,87–20,64)="" u="" intervencijskoj="" i="" kontrolnoj="" skupini.="" srednje="" 1-godišnje="" promjene="" bile="" su="" 2,27="" mg/g="" (95="" posto="" ci:="" 0,61–3,93)="" u="" intervencijskoj="" skupini="" i="" 3,01="" mg/g="" (95="" posto="" ci:="" 1,33–4,69)="" u="" kontrolnoj="" skupini="" (usporedba="" između="" skupina,="" p="0.53)" (tablica="" 2).="" analize="" su="" ponovljene="" sa="" svim="" vrijednostima,="" uključujući="" ekstremne="" vanjske="" vrijednosti="" za="" uacr,="" a="" rezultati="" su="" bili="" slični="" (podaci="" nisu="">

Sveukupno, analize stratificirane prema spolu, dobi, BMI-u, hipertenziji i statusu dijabetesa otkrile su slične trendove (mrežna dopuna, tablica 3). Analize podskupina prema osnovnoj vrijednosti eGFR (<60, 60="" to=""><90, and="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" and="" uacr=""><30 and="" ≥30="" mg/g)="" values="" are="" shown="" in="" table="" 2.="" regarding="" egfr="" changes,="" significant="" between-group="" differences="" were="" found="" among="" participants="" with="" normal="" egfr="" (≥90="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" p="0.01)," with="" a="" mean="" difference="" of="" 0.72="" ml/min/1.73="" m2="" (95%="" ci:="" 0.17–1.26)="" (p="0.01)." even="" though="" there="" were="" no="" statistically="" significant="" between-group="" differences="" among="" participants="" with="" an="" initial="" mildly="" impaired="" egfr="" (60="" to=""><90 ml/min/1.73="" m2="" ),="" egfr="" improved="" by="" 0.64="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" intervention="" group,="" while="" it="" did="" not="" significantly="" change="" (−0.04="" ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" the="" control="" group="" (between-group="" comparison,="" p="0.11)." although="" egfr="" levels="" greatly="" increased="" in="" both="" groups="" (∼5="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" participants="" with="" moderately/severely="" impaired="" egfr=""><60 ml/min/1.73="" m2="" ),="" no="" differences="" were="" found="" between="" groups="" (p="0.90)." the="" analysis="" revealed="" a="" nonsignificant="" group_intervention*egfr_category="" interaction="" effect="" (p="" for="" interaction="0.80)." regarding="" uacr="" changes,="" our="" data="" indicated="" lesser="" impairment="" in="" the="" intervention="" group="" compared="" to="" the="" control="" group="" in="" those="" participants="" with="" normal="" uacr=""><30 mg/g)="" (delta="" mean="" difference,="" −2.04="" mg/g="" [95%="" ci:="" −3.36="" to="" −0.71];="" p="">

However, the change in UACR levels was not different between groups in participants with UACR >30 mg/g (p=0.23). U ovom slučaju, pojam interakcije kategorije grupne intervencije*UACR_bio je statistički značajan (p za interakciju<0.001) (table="" 2).="" the="" results="" of="" the="" mitt="" analyses="" using="" a="" multiple="" imputation="" method="" were="" similar="" to="" the="" main="" analyses="" using="" complete="" cases="" (table="" 2).="" additionally,="" we="" also="" repeated="" the="" main="" analyses="" (1-year="" intervention="" effects="" on="" egfr="" and="" uacr)="" after="" controlling="" for="" the="" same="" set="" of="" potential="" confounders="" used="" in="" the="" multivariable="" model="" that="" adjusted="" for="" ckd="" risk="" plus="" 1-year="" changes="" in="" systolic="" pressure="" and="" 1-year="" changes="" in="" fasting="" glucose="" levels,="" but="" results="" remained="" unchanged="" (data="" not="">

Jednogodišnja prevalencija umjereno/teško oštećene eGFR bila je 1,9 posto niža u intervencijskoj skupini nego u kontrolnoj skupini (p=0.003) (Tablica 3). U usporedbi s kontrolnom skupinom, intervencijska je skupina pokazala veću stopu reverzije umjereno do blago oštećene eGFR (10,1 posto, p=0.04 u odnosu na kontrolnu skupinu) i nižu stopu incidencije umjereno/teško oštećene eGFR ( −1,1 posto, p=0,02 u odnosu na kontrolnu skupinu). Stope reverzije i incidencije mikro- i makroalbuminurije nisu bile značajno niže u intervencijskoj skupini u usporedbi s kontrolnom skupinom (tablica 3).

Multivarijabilno prilagođeni HR umjereno/teško oštećene eGFR učestalosti i reverzije umjereno do blago oštećene eGFR u intervencijskoj skupini bio je 0.60 (95 posto CI: 0.44– 0.82, p=0.001) odnosno 1,92 (95 posto CI: 1,35–2,73, p < 0,001),="" u="" usporedbi="" s="" kontrolnom="" skupinom="" (slika="" 1).="" rezultati="" su="" bili="" slični="" kada="" su="" podaci="" analizirani="" korištenjem="" složene="" definicije="" kako="" bi="" se="" utvrdila="" učestalost="" umjereno/teško="" oštećenog="" egfr-a="" i="" reverzija="" umjereno="" do="" blago="" oštećenog="" egfr-a="" (tj.="" oba="" ishoda="" popraćena="" s="" najmanje="" dodatnih="" 10="" posto="" promjene="" u="" egfr-u="" u="" odnosu="" na="" početnu="" vrijednost)="" kako="" bi="" se="" minimizirao="" mogućnost="" uključivanja="" pojedinaca="" s="" početnim="" vrijednostima="" egfr="" vrlo="" blizu="" 60="" ml/min/1,73="" m2.="" to="" je="" učinjeno="" kako="" bi="" se="" ublažile="" naknadne="" promjene="" u="" kategoriji="" egfr="" zbog="" slučajne="" varijacije="" procijenjenog="" egfr="" (podaci="" nisu="" prikazani).="" nisu="" primijećene="" razlike="" između="" skupina="" u="" incidenciji="" ili="" reverziji="" mikro-="" i="" makroalbuminurije="" (slika="">

Multivarijabilne linearne regresijske analize u cijeloj kohorti pokazale su da su gubitak težine (p < {{0}}.001)="" i="" poboljšana="" ermeddiet="" (p="0.002)" neovisno="" povezani="" s="" povećanim="" egfr-om="" nakon="" 1="" godine="" nakon="" kontrole="" zbunjujućih="" faktora.="" kada="" su="" promjene="" u="" težini="" i="" drugim="" varijablama="" životnog="" stila="" (ermeddiet="" rezultat,="" vrijeme="" gledanja="" tv-a="" i="" pa)="" uzete="" u="" obzir="" kao="" prediktori="" u="" istom="" modelu,="" te="" su="" povezanosti="" ostale="" značajne="" (p="" manje="" od="" ili="" jednako="" 0,03)="" (tablica="">

Veći porast eGFR-a primijećen je kada su sudionici u kategorijama s najnižim gubitkom težine uspoređeni s onima u najvišim kategorijama (5–1{{10}} posto i gubitak veći od ili jednak 10 posto) (p za trend=0.004) i za one s rezultatom pridržavanja erMed-Diet (Veće od ili jednako povećanju od 7 bodova) (p za trend=0.01) (mrežna dopuna tablice 4). Uzimajući u obzir UACR kao ishod, samo su gubitak tjelesne težine (p < 0,001)="" i="" smanjenje="" vremena="" gledanja="" tv-a="" (p="0,01)" neovisno="" povezani="" sa="" smanjenim="" uacr-om.="" povezanosti="" su="" bile="" slične="" kada="" su="" sve="" prediktorske="" varijable="" unesene="" u="" isti="" model="" (p="" manje="" ili="" jednako="" 0,02)="" (tablica="" 4).="" u="" usporedbi="" sa="" sudionicima="" koji="" su="" dobili="" na="" težini="" ili="" ostali="" stabilni=""><1% weight="" loss),="" those="" who="" lost="" 1–5,="" 5–10,="" and="">10 posto tjelesne težine pokazalo je postupno smanjenje razina UACR (p za trend=0.006). Suprotan obrazac povezanosti s AUCR-om primijećen je s većim povećanjem vremena gledanja TV-a (p za trend=0.49) (mrežni dodatak, tablica 4). Nije bilo značajnih interakcija između dodjele intervencije i ovih varijabli s eGFR ili UACR (mrežni dodatak, slika 2).

Cistanche poboljšava rad bubrega

Rasprava

Novi rezultati našeg RCT-a pokazuju da intenzivna intervencija u načinu života usmjerena na gubitak tjelesne težine na temelju er-MedDiet i povećanog PA može očuvati bubrežnu funkciju i odgoditi napredovanje CKD-a u odraslih osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/pretilih osoba s MetS-om. Gubitak težine i visoko pridržavanje erMedDiete bili su neovisno povezani spoboljšanja u radu bubrega.

U našoj studiji, eGFR je pao u obje skupine nakon 1 godine, ali, u usporedbi s kontrolnom skupinom, stopa pada eGFR bila je oko 0.6 mL/min/1,73 m2 niža u intervencijskoj skupini, koja je imala srednju težinu gubitak od samo 4,2 posto . Ovi povoljni učinci na eGFR bili su slični prema spolu, dobi, BMI-u, hipertenziji i dijabetesu. Treba napomenuti da je 86 i 78 posto sudionika imalo hipertenziju i koristilo antihipertenzive, redom, što otežava procjenu uloge hipertenzije na funkciju bubrega.

U zdravih osoba, pad eGFR-a od oko 1 mL/min/1,73 m2/godina općenito odražava prirodni proces starenja [2]. Sukladno tome, uočena srednja stopa pada eGFR od nesigurne kliničke važnosti u intervencijskoj skupini bila je<1 ml/min/1.73="" m2="" at="" 1="" year.="" it="" should="" be="" noted="" that="" our="" population="" comprises="" older="" individuals="" with="" overweight/obesity="" and="" mets,="" which="" are="" well-known="" risk="" factors="" for="" accelerated="" egfr="" decline="" over="" and="" above="" that="" imposed="" by="" natural="" aging="" [2,="" 3].="" our="" findings="" reinforce="" the="" importance="" of="" weight="" loss="" through="" a="" healthy="" lifestyle="" on="" preserving="" renal="" function,="" particularly="" among="" this="" vulnerable="" population="">

Također smo otkrili da je učinak intervencije na promjene eGFR-a usko povezan s početnim eGFR-om u veličini i smjeru. Prisutnost komorbiditeta povezanih s pretilošću uz starenje mogla bi djelomično objasniti najveći pad eGFR-a uočen u ispitanika s početnim eGFR-om većim ili jednakim 90 mL/min/1,73 m2. Drugo objašnjenje moglo bi biti da male promjene SCr iznad ili ispod normalnog raspona mogu imati relativno veći utjecaj na fluktuacije eGFR [25]. U našem istraživanju, eGFR se značajno povećao za 0,57 mL/min/1,73 m2 samo kod sudionika intervencijske skupine s početnim eGFR od 60 do Manje ili jednako 90 mL/min/1,73 m2. Ovo sugerira da su dobrobiti liječenja uočene na eGFR bile izraženije kod sudionika s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom na početku, što naglašava važnost ranih intervencija u načinu života u rizičnim populacijama.

Također smo otkrili da se nakon 1 godine UACR manje povećao u sudionika s normoalbuminurijom u intervencijskoj skupini, iako nije primijećena korist među onima s utvrđenom mikro- ili makroalbuminurijom. Vjerojatno je potreban veći i održivi gubitak težine tijekom duljeg razdoblja kako bi se smanjio UACR kod pretilih sudionika s UACR-om većim ili jednakim 30 mg/g. Ovi su nalazi zanimljivi iz javnozdravstvene perspektive budući da je minimalno povećanje UACR-a unutar normalnog raspona povezano s povećanom KVB kod visokorizičnih osoba [26]. Unatoč razlikama u proučavanim populacijama te metodologiji i korištenim pristupima prehrani, naši su rezultati u skladu s nalazima Look AHEAD [12], koji su pokazali zaštitni učinak intervencije intenzivnog mršavljenja u načinu života s prehranom s niskim udjelom masti na progresiju KBB-a u dijabetičara. sudionika. Nadalje, naše ispitivanje pruža nove podatke koji sugeriraju da gubitak težine zajedno s promjenama načina života, uključujući intervenciju MedDiet, može preokrenuti rano napredovanje bubrežne disfunkcije od umjereno do blago oštećenog eGFR-a. Međutim, rezultati također pokazuju da intervencija u načinu života nije imala blagotvoran učinak na učestalost ili reverziju mikro- i mikroalbuminurije. Za potvrdu ovih nalaza potrebni su daljnji RCT-ovi s duljim praćenjem i ponovnom procjenom kohorte PREDIMED-Plus nakon duljeg vremena praćenja.

Skromni, ali statistički značajan zaštitni učinak na bubrege koji je vjerojatno opažen u našoj studiji rezultat je sinergijskog djelovanja poboljšanja životnog stila i parametara pretilosti. U skladu s prethodnim nalazima [27], pokazali smo da je gubitak težine neovisno povezan s poboljšanom eGFR-om.funkcija bubregan. Ovo podupire izravan učinak pretilosti kao čimbenika rizika za bubrege kod starijih osoba s metaboličkim poremećajima. Pretpostavlja se da aktivacija renin-angiotenzinskog sustava i posljedični oksidacijski stres i upala mogu djelomično objasniti disfunkciju bubrega povezanu s pretilošću [28], što podupire korist povezanu s gubitkom težine uočenu u našoj studiji. Pretpostavljamo da je takav povoljan učinak na bubrežnu funkciju temeljenu na eGFR-u vjerojatno neizravno posredovan poboljšanjem kardiometaboličkih čimbenika rizika izazvanim gubitkom težine – inzulinska rezistencija, HbA1c, trigliceridi i HDL kolesterol – koje je postigla intervencijska skupina nakon {{6 }}godišnje praćenje [24, 29]. Nadalje, naša je studija u skladu s prethodnim izvješćima [11, 13] koja sugeriraju da pojačano pridržavanje erMedDiet-a može usporiti progresiju bubrežne disfunkcije, kao što je ranije prijavljeno u starijih osoba s visokim kardiovaskularnim rizikom [13]. To se djelomično može objasniti antioksidativnim i protuupalnim učincima ovog zdravog načina prehrane i njegovih komponenti na nekoliko kardiometaboličkih markera rizika [30-32]. Osim toga, u prethodnim PREDIMED izvješćima, pokazali smo da ad libitum MedDiet štiti od komorbiditeta povezanih s disfunkcijom bubrega, kao što su hipertenzija [33], dijabetes [34] i MetS [35]. U našoj studiji, produženo vrijeme gledanja televizije također je bilo neovisno povezano s pogoršanjem UACR-a, potvrđujući negativan utjecaj sjedilačkog ponašanja na metabolizam irad bubrega[36-38]. Unatoč tome, PA nije bio povezan s promjenama u funkciji bubrega. Unatoč korištenju validiranih upitnika [21], korištenje PA prema samoprocjeni umjesto objektivnijih mjera moglo bi djelomično objasniti ovaj nalaz. U svakom slučaju, opservacijske studije u ovom području pokazale su različite rezultate [38, 39]. Valja napomenuti da su naše intervencije imale minimalan utjecaj na promjene lijekova, uključujući antihipertenzive kao što su ARB i ACEis, koji se oba smatraju renoprotektivnim zbog njihovog snižavanja krvnog tlaka i antiproteinuričkih učinaka [40, 41]. Ovo bi moglo djelomično objasniti nedostatak značajnog učinka na UACR opažen u našoj studiji.

Osim kratkog praćenja, naša studija ima i druga ograničenja. Prvo, naša se populacija sastojala od prekomjerne težine/pretilih starijih mediteranskih pojedinaca s MetS-om, što sprječava generalizaciju nalaza na druge populacije. Drugi,rad bubregamarkeri su određeni samo jednom na početku i nakon 1 godine (kratkoročno), a njihova poznata biološka varijabilnost mogla je dovesti do određenog stupnja pogrešne klasifikacije. Također nismo izravno mjerili eGFR pomoću optimalnog markera, kao što je inulin, jotalamat ili joheksol, ili 24-h klirens kreatinina u urinu, budući da su ti postupci skupi i dugotrajni te nisu prikladni za rutinsko otkrivanje bolest bubrega. Također, točkasti jutarnji uzorci urina korišteni su za procjenu stope izlučivanja albumina (izražene kao UACR), dok se prikupljanje 24-h urina smatra zlatnim standardom za određivanje albuminurije. Treće, iako su analize prilagođene s nekoliko zbunjujućih čimbenika koji mogu utjecati na koncentracije SCr, ne možemo isključiti mogućnost zaostalog zbunjujućeg utjecaja. Potvrđujemo da veliki gubitak težine može smanjiti mišićnu masu i SCr uzrokujući povećanje eGFR-a. Iznenađujuće, otkrili smo da je SCr bio nepromijenjen u intervencijskoj skupini koja je doživjela relativno skroman gubitak težine (-3,7 kg) i porastao za 0.70 μmol/L u kontrolnoj skupini nakon 1 godine. Osim,<5% weight="" loss="" over="" 1="" year="" yielded="" no="" significant="" decreases="" in="" scr="" (online="" suppl.="" table="" 4).="" by="" applying="" methods="" for="" the="" determination="" of="" body="" composition,="" we="" previously="" demonstrated="" that="" the="" achieved="" weight="" loss="" was="" due="" to="" a="" reduction="" of="" body="" fat.="" thus,="" we="" hypothesize="" that="" the="" scr="" change="" observed="" in="" the="" intervention="" group="" is="" unlikely="" to="" be="" influenced="" by="" the="" modest="" weight="" loss-induced="" muscle="" mass="" reduction.="" a="" recent="" pooled="" analysis="" of="" 7="" rcts="" concluded="" that="" in="" patients="" experiencing="" a="" weight="" reduction="" of="" ∼2="" kg,="" the="" creatinine-based="" ckd-epi="" equation="" was="" unaffected="" and="" could="" be="" applied="" [42].="" this="" issue="" requires="" further="" study="" and="" confirmation.="" lastly,="" only="" a="" small="" number="" of="" subjects="" had="" egfr=""><30 ml/min/1.73="" m2="" (n="12)" and/or="" uacr="" ≥300="" mg/g="" (n="31)," which="" limits="" the="" ability="" to="" assess="" the="" interventions="" impact="" on="" egfr="" and="" uacr="" in="" advanced="" renal="" dysfunction="">

Zaključci

Pristup PREDIMED-Plus intervencije u načinu života može očuvati bubrežnu funkciju i odgoditi napredovanje CKD-a u odraslih osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/pretilih osoba s MetS-om. Pretpostavljamo da dugoročni renoprotektivni učinci kao odgovor na intervenciju u načinu života, ako se održe tijekom vremena, mogu na kraju dovesti do smanjene učestalosti zatajenja bubrega, KVB događaja i smrtnosti u budućnosti.

Priznanja

Zahvaljujemo svim volonterima na sudjelovanju i osoblju na doprinosu u ispitivanju PREDIMED-Plus. Također zahvaljujemo svim istraživačima studije PREDIMED-Plus (mrežni dopunski materijal). CIBEROBN (Centros de Investigación Biomédica en Red: Obesidad y Nutrición), CIBERESP (Centros de Investigación Biomédica en Red: Epidemiología y Salud Pública) i CIBER DEM (Centros de Investigación Biomédica en Red: Diabetes y En fermedades Metabólicas asociadas) su inicijative ISCIII, Madrid, Španjolska. Također zahvaljujemo mreži PREDIMED-Plus Biobank kao dijelu Nacionalne platforme Biobank ISCIII za pohranu i upravljanje biološkim uzorcima PREDIMED-Plus. Prehrambene tvrtke Hojiblanca (Lucena, Španjolska) i Patrimonio Comunal Olivarero (Madrid, Španjolska) donirale su ekstra djevičansko maslinovo ulje, a Almond Board of California (Modesto, CA), American Pistachio Growers (Fresno, CA) i Paramount Farms (Wonderful Com pany, LLC, Los Angeles, CA) donirali orašaste plodove. Jordi Salas-Salvadó sa zahvalnošću zahvaljuje na financijskoj potpori ICREA-e u sklopu programa ICREA Academia.

Reference

1Xie Y, Bowe B, Mokdad AH, Xian H, Yan Y, Li T, et al. Analiza studije Globalnog tereta bolesti naglašava globalne, regionalne i nacionalne trendove epidemiologije kronične bubrežne bolesti od 1990. do 2016. Kidney Int. 2018;94(3):567–81.

2Mallappallil M, Friedman EA, Delano BG, McFarlane SI, Salifu MO. Kronična bubrežna bolest u starijih osoba: procjena i liječenje. Clin Pract. 2014;11(5):525–35.

3Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, Jafar TH, Heerspink HJ, Mann JF, et al. Kronična bubrežna bolest i kardiovaskularni rizik: epidemiologija, mehanizmi i prevencija. Lanceta. 2013;382(9889):339–52.

4Campbell KL, Carrero JJ. Dijeta za liječenje bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću; nije bitna kvantiteta, nego kvaliteta. J Ren Nutr. 2016;26(5):279–81.

5Goraya N, Wesson DE. Dijetetske intervencije za poboljšanje ishoda kod kronične bubrežne bolesti. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015.; 24(6):505–10.

6Dunkler D, Dehghan M, Teo KK, Heinze G, Gao P, Kohl M, et al. Prehrana i bolest bubrega u visokorizičnih osoba s dijabetesom tipa 2. JAMA Intern Med. 2013;173(18): 1682–92.

7Dunkler D, Kohl M, Teo KK, Heinze G, Dehghan M, Clase CM, et al. Prehrambeni čimbenici rizika za pojavu ili progresiju kronične bubrežne bolesti u osoba s dijabetesom tipa 2 u Europskoj uniji. Nephrol Dial transplantacija. 2015;30(Dodatak 4):iv7–85.

8Huang X, Jiménez-Moleón JJ, Lindholm B, Cederholm T, Arnlöv J, Risérus U, et al. Mediteranska prehrana,rad bubrega, i smrtnost u muškaraca s KBB-om. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(9):1548–55.

9Khatri M, Moon YP, Scarmeas N, Gu Y, Gardener H, Cheung K, et al. Veza između mediteranske prehrane irad bubregau kohorti studije sjevernog Manhattana. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9 (11):

1868–75.

10Rebholz CM, Crews DC, Grams ME, Steffen LM, Levey AS, Miller ER, et al. DASH (dijetni pristupi zaustavljanju hipertenzije) dijeta i rizik od naknadne bolesti bubrega. Am J Kidney Dis. 2016;68(6):853–61.

11 Tirosh A, Golan R, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Rudich A, et al. Bubrežna funkcija nakon tri različite dijetetske strategije za mršavljenje tijekom 2 godine randomiziranog kontroliranog ispitivanja. Skrb za dijabetes. 2013.; 36(8):2225–32.

12 Istraživačka skupina Look AHEAD. Učinak dugoročne bihevioralne intervencije za smanjenje tjelesne težine na nefropatiju kod prekomjerne težine ili pretilih odraslih osoba s dijabetesom tipa 2: sekundarna analiza randomiziranog kliničkog ispitivanja Look AHEAD. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (10):

801–9.

13Díaz-López A, Bulló M, Martínez-González MÁ, Guasch-Ferré M, Ros E, Basora J, et al. Učinci mediteranske prehrane narad bubrega: izvješće sa ispitivanja PREDIMED. Am J Kidney Dis. 2012;60(3):380–9.

14Díaz-López A, Babio N, Martínez-González MA, Corella D, Amor AJ, Fitó M, et al. Mediteranska prehrana, retinopatija, nefropatija i mikrovaskularne komplikacije dijabetesa: post hoc analiza randomiziranog ispitivanja. Skrb za dijabetes. 2015;38(11):2134–41.

15Martínez-González MA, Buil-Cosiales P, Corella D, Bulló M, Fitó M, Vioque J, et al. Profil kohorte: dizajn i metode randomiziranog ispitivanja PREDIMED-Plus. Int J Epi- demiol. 1. travnja 2019.;48:387–8o.

16Salas-Salvadó J, Díaz-López A, Ruiz-Canela M, Basora J, Fitó M, Corella D, et al. Učinak programa intervencije u načinu života s energetski ograničenom mediteranskom prehranom i tjelovježbom na gubitak težine i čimbenike kardiovaskularnog rizika: jednogodišnji rezultati ispitivanja PREDIMED-Plus. Skrb za dijabetes. 2019;42:777-88.

17Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Usklađivanje metaboličkog sindroma: zajednička privremena izjava Radne skupine Međunarodne dijabetičke federacije o epidemiologiji i prevenciji; Nacionalni institut za srce, pluća i krv; American Heart Association; Svjetska federacija za srce; Međunarodno društvo za aterosklerozu; i Međunarodno udruženje za proučavanje pretilosti. Cirkulacija. 2009. 20. listopada; 120: 1640–5.

18Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, et al. Primarna prevencija kardiovaskularnih bolesti mediteranskom prehranom s dodatkom ekstradjevičanskog maslinovog ulja ili orašastih plodova. N Engl J Med. 2018;378(25):e34.

19Schröder H, Fitó M, Estruch R, Martínez-González MA, Corella D, Salas-Salvadó J, et al. Kratki screener vrijedi za procjenu pridržavanja mediteranske prehrane među starijim Španjolcima i Španjolkama. J Nutr. 2011;141(6):1140–5.

20Fernández-Ballart JD, Piñol JL, Zazpe I, Corella D, Carrasco P, Toledo E, et al. Relativna valjanost polukvantitativnog upitnika o učestalosti prehrane u starijoj mediteranskoj populaciji Španjolske. Br J Nutr. 2010;103(12):1808–16.