Uvodnik: Aktivacija urođenog imuniteta alergenima i izvorima alergena

Uvodnik o temi istraživanja

Aktivacija urođenog imuniteta alergenima i alergenim izvorima

Alergijska upala je imunološki poremećaj tipa 2 karakteriziran pojačanom regulacijom interleukina-4 (IL-4), IL-5, IL-9 i IL-13, koji se zajednički nazivaju citokini tipa 2, razvojem Th2 stanica i stvaranjem visokih razina alergen-specifičnih IgE protutijela (1).

Međutim, podražaji i mehanizmi koji utječu na pokretanje urođenog imunološkog odgovora tipa 2 ostaju nejasni i trenutno se intenzivno istražuju (2-7). Tipično, makrofagi, urođene limfoidne stanice grupe 2 (ILC2), neutrofili, mastociti (MC), eozinofili, bazofili, kao i povezane neimune stanice (npr. epitelne stanice) uključeni su u urođenu imunost tipa 2 osiguravajući okruženje koji podržava kasniju aktivaciju adaptivnog imuniteta. Aktivacija takvih urođenih stanica uglavnom je posredovana receptorima za prepoznavanje uzoraka (PRR) (npr. Toll-like receptori, TLR; C-tip lektinskih receptora, CLR; NOD-slični receptori, NLR), koji tvore osjetilno sučelje urođenog imunološki sustav (8).

Prvi cilj virusa koji ulaze u tijelo je pronaći stanice domaćina, a imunološki sustav ih mora prepoznati i eliminirati što je prije moguće kako bi se tijelo zaštitilo od infekcije. "Ovaj proces je poput policijske potjere, ali dislokacija u vremenu i prostoru daje prostor za bijeg virusa, stoga je poboljšanje imuniteta ljudskog tijela vrlo važno. U studiji je utvrđeno da Cistanche deserticola može učinkovito poboljšati imunitet ljudskog tijela. Polisaharidi i verbaskozid Cistanche deserticola mogu poboljšati enzimsku aktivnost srca i moždanog tkiva, poboljšati fagocitnu funkciju peritonealnih stanica i odgovor proliferacije limfocita kako bi se poboljšao imunitet tijela.

cistanche

Click cistanche tubulosa prednosti

Pokazalo se da i sam alergen i signali opasnosti koji su prisutni u izvoru alergena ili okolišu izravno aktiviraju PRR (9-11). Aktivacija receptora za prepoznavanje uzorka na dendritskim stanicama (DC) može izravno potaknuti indukciju upalnih TH2 stanica. Receptori za prepoznavanje uzoraka također se eksprimiraju na epitelnim stanicama i njihova aktivacija dovodi do izlučivanja stromalnog limfopoetina timusa (TSLP), GM-CSF i različitih citokina, koji mogu neizravno potaknuti DC aktivaciju nakon koje slijedi Th2 indukcija.

Prvi dokaz za uključenost PRR-ova u alergijsku senzibilizaciju došao je iz opažanja da Der p 2 može djelovati kao funkcionalni oponašač faktora mijeloične diferencijacije 2 (MD-2), komponente TLR-a koja veže lipopolisaharide (LPS). -4 signalni kompleks. Der p 2-LPS kompleks mogao bi aktivirati TLR4 signalizaciju kod miševa s nedostatkom MD-2- i prisutnost MD-2, Der p 2 je olakšao LPS-ovisnu signalizaciju, pokazujući tako svoju autoadjuvantnu aktivnost ( 12, 13).

Zanimljivo, pokazalo se da strukturni nabor alergena žohara Bla g 1 veže različite lipide uključujući lipoteihoičnu kiselinu, koja se specifično veže na TLR2 (14, 15). Predloženo je i preuzimanje od strane receptora ugljikohidrata (npr. receptora za manozu, MR; DC-SIGN), mehanizma prikazanog u sposobnosti Ara h 1 ovisnoj o glikanu da veže DC-SIGN i inducira Th2 diferencijaciju naivnih T stanica ( 16, 17).

Ova tema istraživanja sastavlja sedam priloga koji se bave ulogom urođenog imuniteta u oblikovanju adaptivnih imunoloških odgovora na različite alergene. Zajedno, oni podupiru stajalište da su različiti podražaji, receptori i mehanizmi uključeni u inicijaciju urođene imunosti tipa 2 pomoću izvora alergena (11, 18, 19).

Članak Buelow et al. usredotočen na funkciju Alternaria alternata (Alt) u inicijaciji alergije na kikiriki u neonatalnih miševa s heterozigotnim mutacijama u genima koji kodiraju proteine kožne barijere filaggrin i matriks [miševi s ljuskavim repom (FT plus /−)]. Ovi miševi pokazuju oralnu anafilaksiju izazvanu kikirikijem nakon koizlaganja kože Alt-u, ekstraktu kikirikija (PNE) i deterdžentu. Autori su pokazali da je Alt stimulirao povećanje ekspresije IL-33, citokina koji djeluje kao alarmin i igra važnu ulogu u urođenom imunitetu tipa 2 putem aktivacije eozinofila, bazofila, MC-a, makrofaga i ILC2. Osim toga, Alt je stimulirao put koji uključuje oncostatin M i amfiregulin, koji su djelovali zajedno s IL-33 i PNE kako bi inducirali alergiju na hranu kod miševa s mutacijama kožne barijere, ali ne i kod novorođenčadi divljeg tipa.

Sfingolipidi i njihovi derivati (npr. sfingozin1-fosfat, ceramid-1-fosfat, b-glukozilceramid) uključeni su u mnoge stanične procese i igraju važnu ulogu u regulaciji stanične biologije i homeostaze organizma potičući stanično preživljavanje, migraciju , i diferencijacija.

Štoviše, pokazalo se da su sfingolipidi važni igrači u imunitetu zbog modulacijskih učinaka na profil citokina urođenih i adaptivnih imunoloških stanica. Recenzija Dias-Perales i sur. predstavlja pregled uloge sfingolipida u razvoju alergijske senzibilizacije i alergijske upale putem aktivacije imunoloških stanica koje se nalaze u tkivima i njihovu ulogu u remodeliranju barijere i anafilaksiji. Autori su raspravljali o tome kako promjene u razinama sfingolipida i njihovih receptora doprinose imunološkoj disregulaciji i poticanju alergijske senzibilizacije. Stoga su autori predložili da vezanje sfingolipida na molekule alergena kao što je interakcija između fitosfingozina i Pru p 3, LTP breskve (20) može igrati važnu ulogu u alergijskoj senzibilizaciji.

Studija Walkera i sur. usredotočen na identitet maternalnih čimbenika alergičnih majki koji mijenjaju reakciju potomaka na alergene. Poznato je da se lipidi mijenjaju tijekom alergijskih reakcija i prenose se u fetus radi rasta i formiranja fetalnih ovoja. Stoga su autori pretpostavili da su proupalni lipidi povišeni kod majki s alergijama, da se prenose do fetusa i reguliraju fetalni imunološki razvoj.

Doista, alergične majke pokazale su značajan dvostruki porast -glukozilceramida (GlcCer), koji se prenosio preko placente iz majčine plazme do fetusa i u majčinom mlijeku do potomstva. Važno je da je davanje GlcCera majkama koje nisu alergične bilo dovoljno za odgovor potomstva na alergen. Uz to, primjena farmakološkog inhibitora GlcCer sintaze majkom normalizirala je razine GlcCer u alergičnih majki i njihovih potomaka i blokirala reakciju potomstva na alergen. Identifikacija GlcCer-a kao čimbenika rizika izazvanog izloženošću alergenu kod majki s alergijama važan je novi uvid u naše razumijevanje interakcije okoliša i domaćina i čimbenika rizika za alergijske bolesti u ranoj dobi života.

cistanche uk

Dvije opsežne recenzije Jacqueta i Keshavarza et al. sažeto je trenutno znanje o urođenom imunološkom odgovoru na grinje iz kućne prašine (HDM) i njihove alergene. Jacquet se usredotočio na raspravu o identificiranim preprekama i ograničenjima u ovom području istraživanja. Autor je komentirao poteškoće zbog (i) prisutnosti različitih nealergijskih intrinzičnih (egzoskelet grinja) i ekstrinzičnih (ekološki i endosimbiotski mikroorganizmi, zagađivači) imunostimulatora, (ii) stupnja čistoće pripravaka alergena, (iii) ispravnog savijanja rekombinantnih proizvedeni HDM alergeni, (iv) ograničena dostupnost i intrinzična varijabilnost uzoraka ljudskog epitela korištenih u eksperimentima, i (v) nedovoljan prijevod podataka dobivenih u modelima miševa na ljude. Ovaj detaljni pregled također je identificirao područja u kojima su potrebna daljnja istraživanja kako bi se riješili bitni nedostaci u znanju i istaknuo važnost utvrđivanja kliničke važnosti urođenih imunoloških putova kod HDM alergije.

Keshavarz i sur. predstavili su drugačiju perspektivu u svom pregledu, koji se fokusirao na ulogu urođenog imuniteta u oblikovanju adaptivnih odgovora na HDM i krpelje. Pokazalo se da ugrizi krpelja izazivaju oblik odgođene alergije na meso sisavaca posredovan IgE protutijelima na oligosaharid galaktozu.1,3-galaktozu (a-Gal) (21).

Iako se preosjetljivost na fekalne čestice HDM-a uglavnom događa putem respiratornog trakta, a ugriza krpelja preko kože, dva su istaknuta obilježja zajednička za oba alergena izvora: (i) isporuka višestrukih PAMP-ova/DAMP-ova u lokalno područje kože ili sluznice i (ii) aktivnost poremećaja epitela. Autori su opširno raspravljali o ulozi i doprinosima identificiranih čimbenika i molekula iz HDM fekalnih čestica i sline krpelja na alergijski imunitet. Unatoč znatnom napretku u ovom području, potrebno je više informacija o izvoru specifičnih Th2-promocija PAMP/DAMP, njihovoj interakciji sa stanicama domaćina i induciranim čimbenicima domaćina za razumijevanje podrijetla i razvoja alergijske imunosti.

U studiji koju su predstavili Pointner i sur., ispitana je uloga TLR4 u aktivaciji DC ekstraktom peludi breze (BPE) i njegova važnost u pokretanju adaptivnih imunoloških odgovora. Aktivacija mišjih i ljudskih DC-a inducirana bilo BPE-om ili LPS-om bila je inhibirana antagonistom TLR4 ili polimiksinom B (PMB) i poništena u mišjim DC-ima s manjkom TLR4- izvedenim iz koštane srži (BMDC) u usporedbi s divljim tipom BMDC-ovi. In vivo, imunizacija s BPE-om izazvala je značajnu Th2 polarizaciju, dok je primjena BPE-a prethodno inkubiranog s PMB-om pokazala smanjenu tendenciju. Ovi nalazi sugeriraju da je TLR4 glavni put kojim BPE pokreće DC aktivaciju koja je uključena u pokretanje adaptivnih imunoloških odgovora. Međutim, točna priroda TLR4 adjuvansa izvedenog iz BP ostaje nejasna i trebalo bi je razmotriti u budućim studijama.

Konačno, Srivastava i Kaplan sažimaju nedavni napredak u transkripcijskim čimbenicima (TF) koji su uključeni u razvoj MC-a u cijelom tijelu i specifičnim tkivima, kao i onih koji su uključeni u odgovore na podražaje izvanstaničnog miljea. Iako su MC poznate kao glavne efektorske stanice u IgE-posredovanim alergijskim reakcijama, one također igraju važnu ulogu u urođenom imunitetu. Mastociti prepoznaju patogene i aktiviraju se tijekom urođenog imunološkog odgovora višestrukim mehanizmima uključujući TLR i receptore za komplement (22). Autori su dali detaljan opis TF mreža koje utječu na funkcije MC tijekom alergijske upale, degranulacije stanica i izlučivanja citokina.

cistanche capsules

Osim toga, autori su istaknuli potrebu za daljnjim studijama s fokusom na mehanizam koji regulira TF mreže kao i na ulogu kromatina i proteina koji modificiraju kromatin u MC-u s različitih mjesta u tkivu. Potrebni su daljnji uvidi u ova područja za bolje razumijevanje tkivno specifičnih i proalergijskih funkcija MC.

AUTORSKI PRILOZI

FF je dizajnirao i napisao članak. GM, SG i MW-K jednako su osmislili članak, pročitali ga i dali komentare na rukopis. Svi su autori sudjelovali u izradi članka i odobrili poslanu verziju.

cistanche wirkung

ZAHVALA

Vrlo smo zahvalni svim autorima i kolegama na njihovom doprinosu ovoj temi istraživanja.

REFERENCE

1. Paul WE, Zhu J. Kako se pokreću i pojačavaju imuni odgovori tipa T(H)2-? Nat Rev Immunol. (2010) 10:225-35. doi: 10.1038/nri2735

2. Brasier AR. Mehanizmi utjecaja urođene imunosti sluznice na napredovanje alergijske bolesti dišnih putova. Stručnjak Rev Respir Med. (2019) 13:349– 56. doi: 10.1080/17476348.2019.1578211

3. Salazar F, Ghaemmaghami AM. Prepoznavanje alergena stanicama urođenog imunološkog sustava: kritična uloga dendritičnih i epitelnih stanica. Front Immunol. (2013) 4:356. doi 10.3389/femme.2013.00356

4. Akdis CA. Objašnjava li hipoteza epitelne barijere porast alergija, autoimunosti i drugih kroničnih stanja? Nat Rev Immunol. (2021) 21:739-51. doi: 10.1038/s41577-021-00538-7

5. Brusilovsky M, Rochman M, Rochman Y, Caldwell JM, Mack LE, Felton JM, et al. Alergeni iz okoliša pokreću upalu tipa 2 putem aktivacije apoptosoma. Nat Immunol. (2021) 22:1316-26. doi: 10.1038/s41590-021-01011-2

6. Pointner L, Bethanis A, Thaler M, Traidl-Hoffmann C, Gilles S, Ferreira F, et al. Pokretanje senzibilizacije na pelud - složen izvor, složeni mehanizmi. Clin Transl alergija. (2020) 10:36. doi: 10.1186/s13601-020-00341-y

7. Smole U, Gour N, Phelan J, Hofer G, Kohler C, Kratzer B, et al. Serumski amiloid A je topljivi receptor za prepoznavanje uzoraka koji pokreće imunitet tipa 2. Nat Immunol. (2020) 21:756-65. doi: 10.1038/s41590-020-0698-1

8. Fitzgerald KA, Kagan JC. Toll-like receptori i kontrola imuniteta. Ćelija. (2020) 180:1044-66. doi 10.1016/j.cell.2020.02.041

9. Hadebe S, Brombacher F, Brown GD. C-tip lektinskih receptora u astmi. Front Immunol. (2018) 9:733. doi 10.3389/femme.2018.00733

10. Jacquet A, Robinson C. Proteolitičko, lipidno i polisaharidno molekularno prepoznavanje oblikuje urođene odgovore na alergene grinja iz kućne prašine. Alergija. (2020) 75:33-53. doi 10.1111/sve.13940

11. Maeda K, Caldez MJ, Akira S. Urođeni imunitet kod alergija. Alergija. (2019) 74:1660-74. doi 10.1111/sve.13788

12. Jappe U, Schwager C, Schromm AB, Gonzalez Roldan N, Stein K, Heine H, et al. Lipofilni alergeni, različiti načini interakcije alergen-lipid i njihov utjecaj na astmu i alergiju. Front Immunol. (2019) 10:122. doi 10.3389/femme.2019.00122

13. Trompette A, Divanović S, Visintin A, Blanchard C, Hegde RS, Madan R, et al. Alergenost koja proizlazi iz funkcionalne mimikrije proteina kompleksa receptora sličnog Tollu. Priroda. (2009) 457: 585-8. doi: 10.1038/nature07548

14. Foo ACY, Thompson PM, Perera L, Arora S, DeRose EF, Williams J, et al. Hidrofobni ligandi utječu na strukturu, stabilnost i obradu glavnog alergena žohara Bla g 1. Sci Rep. (2019) 9:18294. doi: 10.1038/s41598-019-54689-8

15. Mueller GA, Pedersen LC, Lih FB, Glesner J, Moon AF, Chapman MD, et al. Nova struktura alergena žohara Bla g 1 ima implikacije na alergenost i procjenu izloženosti. J Allergy Clin Immunol. (2013) 132:1420-6. doi 10.1016/j.jaci.2013.06.014

16. Shreffler WG, Castro RR, Kucuk ZY, Charlop-Powers Z, Grishina G, Yoo S, et al. Glavni glikoproteinski alergen iz Arachis hypogaea, Ara h 1, ligand je neintegrina specifičnog za dendritične stanice koji hvata ICAM i djeluje kao Th2 adjuvans in vitro. J Immunol. (2006) 177:3677– 85. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3677

17. Smith PK, Masilamani M, Li XM, Sampson HA. Hipoteza lažne uzbune: Alergija na hranu povezana je s krajnjim produktima napredne glikacije u prehrani i provociranjem prehrambenih šećera koji oponašaju alarme. J Allergy Clin Immunol. (2017) 139: 429-37. doi 10.1016/j.jaci.2016.05.040

18. El-Naccache DW, Hasko G, Gause WC. Rani događaji pokreću pokretanje imunološkog odgovora tipa 2. Trends Immunol. (2021) 42:151–64. doi: 10.1016/j.it.2020.11.006

19. Wills-Karp M, Nathan A, Page K, Karp CL. Novi uvidi u urođene imunološke mehanizme koji leže u pozadini alergenosti. Mucosal Immunol. (2010) 3:104-10. doi 10.1038/mi.200 9.138

20. Cubells-Baeza N, Gomez-Casado C, Tordesillas L, Ramirez-Castillejo C, Garrido-Arandia M, Gonzalez-Melendi P, et al. Identifikacija liganda Pru p 3, LTP breskve. Plant Mol Biol. (2017) 94:33– 44. doi: 10.1007/s11103-017-0590-z

21. Platts-Mills TAE, Commins SP, Biedermann T, van Hage M, Levin M, Beck LA, et al. O uzroku i posljedicama IgE na galaktozu-alfa-1,3-galaktozu: izvješće Radionice Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti o razumijevanju alergije na meso sisavaca posredovane IgE. J Allergy Clin Immunol. (2020) 145:1061-71. doi 10.1016/j.jaci.2020.01.047

22. Katsoulis-Dimitriou K, Kotrba J, Voss M, Dudeck J, Dudeck A. Funkcije mastocita povezuju urođeni osjećaj s adaptivnim imunitetom. Stanice. (2020) 9:2538. doi: 10.3390/cells9122538

Sukob interesa:

Autori izjavljuju da je istraživanje provedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili financijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa.

Napomena izdavača:

Sve tvrdnje izražene u ovom članku isključivo su tvrdnje autora i ne predstavljaju nužno tvrdnje njihovih pridruženih organizacija ili tvrdnje izdavača, urednika i recenzenata. Izdavač ne jamči niti podržava bilo koji proizvod koji se može ocijeniti u ovom članku ili tvrdnju koju može postaviti njegov proizvođač.