Dinamika epidemijskih bolesti bez zajamčenog imuniteta

Sažetak

Pandemija teškog akutnog respiratornog sindroma Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ukazuje na novi tip dinamike širenja bolesti. Ovdje proučavamo slučaj kada se zaraženi uzročnici oporave i razviju imunitet samo ako su kontinuirano zaraženi neko vrijeme τ. Za velike τ, model bolesti opisuje se teorijom statističkog polja. Dakle, faze temeljne teorije polja karakteriziraju dinamiku bolesti: (i) faza pandemije i (ii) režim odgovora. Teorija statističkog polja daje gornju granicu za vršnu stopu zaraženih uzročnika.

Respiratorni sindrom česta je bolest, osobito tijekom sezona promjenjivih temperatura. Posljednjih godina, s porastom različitih zagađivača, povećala se i pojavnost respiratornog sindroma. Treba razumjeti odnos između respiratornog sindroma i imuniteta te jačanjem imuniteta spriječiti i ublažiti ovu bolest.

Imunitet je prva linija obrane tijela od virusa i bakterija. Kada imunitet organizma oslabi, ljudi su osjetljivi na infekcije, a javlja se i respiratorni sindrom. Stoga moramo poduzeti mjere za jačanje imuniteta, uključujući paziti na prehranu, umjereno vježbanje i održavanje dobrog stava.

Prehrana igra vitalnu ulogu u jačanju imuniteta. Konzumiranje više voća i povrća može nadopuniti vitamine i elemente u tragovima koji su potrebni tijelu, čime se jača imunitet. Istovremeno, manjim unosom ili nejedenjem previše začinjene i masne hrane može se donekle smanjiti opterećenje organizma i poboljšati imunitet.

Umjerena tjelovježba također je učinkovit način za jačanje imuniteta. Ne samo da može poboljšati tjelesnu otpornost na bolesti, već i poboljšati zdravlje kardiovaskularnog sustava. No, potrebno je pripaziti i na to da količina tjelovježbe ne bude prevelika jer će u protivnom doći do pada imuniteta.

Održavanje dobrog stava također je važan faktor u jačanju imuniteta. Emocionalno stabilni ljudi imaju veću vjerojatnost da će održati dobro zdravlje jer emocionalna nestabilnost može dovesti do neravnoteže u lučenju hormona u tijelu, a time i do smanjenja imuniteta organizma.

Ukratko, imunitet je jedan od ključnih čimbenika respiratornog sindroma. Trebali bismo poduzeti mjere za jačanje našeg imuniteta, poput jačanja tjelesnih vježbi, poboljšanja prehrambenih navika, održavanja dobrog stava itd., što može spriječiti respiratorni sindrom, a također i spriječiti respiratorni sindrom. Može učinkovito ublažiti simptome i poboljšati učinak liječenja. Vjerujem da ćemo ovim mjerama uspjeti održati snažno tijelo i imati zdrav život. S ove točke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer mesni pepeo sadrži niz biološki aktivnih komponenti, kao što su polisaharidi, dvije gljive, Huang Li, itd. Ove komponente mogu stimulirati imunološki sustav. Različite vrste stanica u sustavu povećavaju njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

Učinkovita strategija kontrole mora imati za cilj zadržati bolest u režimu odgovora (bez 'drugog' vala). Model je testiran na kvantitativnoj razini pomoću idealizirane mreže bolesti. Model izvrsno opisuje širenje epidemije SARS-CoV-2 izbijanja u gradu Wuhanu u Kini. Otkrili smo da je samo 30 posto oporavljenih uzročnika razvilo imunitet.

Ključne riječi:

Zarazne bolesti; Korona virus; SARS-CoV-2; Numerička simulacija.

1. Uvod

Brzo širenje bolesti u određenoj regiji ili regijama (epidemija) ili globalno izbijanje bolesti (pandemija), vidi Porta [17], može imati štetan učinak na zdravstvene sustave, lokalna i globalna gospodarstva uključujući financijska tržišta i socioekonomske interakcije, u rasponu od gradske do međunarodne razine. Mjere za smanjenje širenja pandemije uključuju ograničavanje interakcija između zaraženih i nezaraženih dijelova populacije i smanjenje zaraznosti ili osjetljivosti članova javnosti, vidi npr. Ferguson et al. [5].

Dvije glavne strategije koje vlade koriste za rješavanje izbijanja su usporavanje izbijanja (ublažavanje) ili prekid širenja bolesti (suzbijanje). Budući da svaka od tih intervencija nosi značajne rizike za društvenu i ekonomsku dobrobit, ključno je razumjeti učinkovitost ovih strategija (ili bilo kojeg njihovog hibrida).

Matematičke metode daju bitne podatke za vladino donošenje odluka koje imaju za cilj kontrolu epidemije. Među njima su statističke metode, Unkel et al. [22], Becker i Britton [2], deterministički modeli prostora stanja, Brauer et al. [3] čiji su prototip razvili Kermack et al. [12], i niz složenih mrežnih modela, npr. Hwang et al. [10], Shirley i Rushton [19].

Različiti matematički pristupi imaju različite ciljeve: značajna primjena statističkih metoda često ima za cilj rano otkrivanje izbijanja bolesti kao što su opisali Unkel et al. [22], dok modeliranje ili pokušava razviti model što je moguće realističniji za danu epidemiju ili dizajnirati pojednostavljeni model, koji, međutim, otkriva neku univerzalnu istinu o dinamici epidemije.

U najjednostavnijoj verziji, takozvani kompartmentalni modeli (vidi Kermack et al. [12], Hethcote [9]) razmatraju udio populacije koji je ili osjetljiv (S), zaražen (I) ili uklonjen (R). iz mreže bolesti. Spojene diferencijalne jednadžbe bilježe dinamiku bolesti koja određuje vremensku ovisnost S, I i R. Proširenja dodaju više odjeljaka u model Susceptible Infected Removed (SIR) kao što je (E) izloženo.

Na primjer, model Susceptible Exposed Infected Removed (SEIR) koristili su Lekone i Finkenstädt [15] za opis izbijanja ebole u Demokratskoj Republici Kongo 1995. Kompartmentalni modeli primijenjeni su za opisivanje nedavnog SARS-CoV{ {3}} izbijanja. Odabrane publikacije su Giordano et al. [7], Krishna i Prakash [13], Tagliazucchi et al. [21], Lin i sur. [16], Anastassopoulou et al. [1], Wu i sur. [23]. Na primjer, razrađeni model iz Giordana et al. koristi ukupno 8 odjeljaka - osjetljivi (S), zaraženi (I), dijagnosticirani (D), bolesni (A), prepoznati (R), ugroženi (T), izliječeni (H) i izumrli (E) - za opisivanje Epidemija bolesti CORONA VIRUS 2019 (COVID-19) u Italiji.

Modele s odjeljcima proširili su Dureau et al. [4] za hvatanje stohastički nepoznatih utjecaja, kao što je promjena ponašanja. Kucharski i sur. su takve modele nedavno upotrijebili za analizu izbijanja COVID-19 u Wuhanu. [14]. Proverbio i sur. predložili su novi prošireni model SEIR epidemije, uzimajući u obzir društveno-političku klasifikaciju različitih intervencija. [18] za procjenu vrijednosti nekoliko pristupa suzbijanju.

Kompartmentalni modeli bave se globalnim količinama kao što je udio osjetljivih pojedinaca i pretpostavljaju da heurističke jednadžbe stope mogu opisati dinamiku bolesti. U slučajevima jako nehomogene (društvene) mreže, npr. uzimajući u obzir različite gustoće naseljenosti, čini se da gornja pretpostavka nije uvijek opravdana. U tim slučajevima obrasci prostornog širenja bolesti mogu se opisati stohastičkim mrežnim modelom s Monte-Carlo simulacijama kao uobičajenim izborom za simulaciju.

U ovom radu razmatramo dinamiku bolesti kod koje trajanje (težina) bolesti ovisi o količini izloženosti. Pomoću elementarne (društvene) mreže tražimo univerzalne mehanizme koji opisuju širenje pandemije. Otkrit ćemo vezu sa statističkom teorijom polja, omogućujući nam da karakteriziramo izbijanje pomoću alata kritičnih fenomena. Raspravljat ćemo o utjecaju nalaza na politike za suzbijanje izbijanja i zaključit ćemo izbijanje COVID-19 u Wuhanu, provinciji Hubei, Kina.

2 Modeliranje

2.1 Osnove modela

Svaki komunicira s četiri 'susjeda' društvene mreže. Širenje bolesti opisuje se kao stohastički proces. U svakom vremenskom koraku (recimo 'dan'), vjerojatnost da se pojedinac zarazi (ili ozdravi) ovisi o statusu susjeda na društvenoj mreži. Ovdje proučavamo samo jednostavan slučaj homogene mreže s četiri susjeda za svako mjesto. Također razmatramo periodične rubne uvjete kako bismo minimalizirali rubne učinke.

2.2 Imunitet

Proučavamo dva blisko povezana scenarija.

(i) Nema imuniteta. Svaki se pojedinac može ponovno zaraziti i oporaviti samo da bi ponovno postao osjetljiv (Susceptible Infected Susceptible (SIS) model).

(ii) Pojedinci se mogu ponovno zaraziti i oporaviti. Samo ako pojedinci ostanu zaraženi τ uzastopnih dana, smatraju se imunima.

U slučaju (ii), mjesta imunih pojedinaca uklanjaju se iz mreže bolesti.

2.3 Dinamika bolesti

Ako je x mjesto mreže bolesti, u svakom vremenskom koraku stanje ux ∈ {0, 1} nasumično se odabire s vjerojatnošću

gdje je xy elementarna veza na rešetki koja spaja mjesta x i y i, prema tome, n je broj zaraženih susjeda, a Nx =1 plus exp{4 nx plus 2h} je normalizacija. Parametar h povezan je s vjerojatnošću zaraze izvan mreže. Ako nitko u mreži nije zaražen (nx=0, ∀x), vjerojatnost p da bilo koja osoba dobije bolest povezana je s h pomoću p=exp{2h} 1 plus exp{2h} .

Parametar opisuje zaraznost bolesti. Vjerojatnost da se bilo koja osoba zarazi (UX=1) monotono raste s 4 nx plus 2h. Parametar stoga opisuje koliko osjetljiva ova vjerojatnost ovisi o izloženosti, tj. broju nx zaraženih susjeda.

Ako rešetka sadrži N pojedinaca (tj. mjesta), kaže se da je jednokratni korak dovršen ako smo za ažuriranje uzeli u obzir N nasumično odabranih mjesta.

3 Pandemija se proširila kao kritična pojava

3.1 Najveća stopa infekcije

Scenarij (ii) prikazuje tipičnu vremensku evoluciju epidemije sa stopom zaraze koja se približava nuli dugo vremena zbog oporavka uzročnika i sve većeg broja imunih. Nasuprot tome, scenarij (i) ima asimptotsko stanje neovisno o početnom stanju i opisano teorijom statističkog polja. Nakon promjene varijable zx=2ux – 1, asimptotsko stanje opisuje se particijskom funkcijom Isingovog modela, Isinga [11], Friedlija i Velenika [6]:

s H=h plus 4, što je dobro poznata particijska funkcija za Isingove spinove z u vanjskom magnetskom polju H. Dinamika bolesti scenarija (i) odgovara Markovljevom lancu lokalnih ažuriranja u Isingovom modelu s Markovljevim vremenom identificiranim kao stvarno vrijeme.

Za vanjsko polje H koje nestaje, model pokazuje kritično ponašanje s faznim prijelazom na {{0}} c=ln(1 plus √2)/2 ≈ 0.44 . U uređenoj fazi za > c, mala vjerojatnost klica p > 0 pokreće stopu infekcije blizu 100 posto populacije. Model je u fazi 'pandemije'. Za

Nakon nekog vremena, koje se u statističkoj fizici naziva 'vrijeme termalizacije', dnevna stopa infekcije počinje fluktuirati oko prosjeka, tj. asimptotske stope. Asimptotska stopa je neovisna o detaljima simulacije ako su zadovoljeni određeni MCMC uvjeti.

Među njima, ergodičnost se lako narušava u fazi pandemije za takozvane algoritme lokalnog ažuriranja, od kojih je najistaknutiji Metropolis–Hastingsov, Hastings [8]. Ovdje smo upotrijebili najsuvremeniji Swendsen–Wangov algoritam klastera, koji dobro funkcionira u obje faze, vidi Swendsen i Wang [20]. Naši numerički nalazi sažeti su na slici 1, lijevoj ploči. Krivulja (2) razdvaja obje faze — fazu pandemije i režim odgovora.'

3.2 Imunitet

Proučimo sada scenarij (ii), gdje pojedinci mogu razviti imunitet ako su zaraženi τ uzastopnih dana. Za τ > tth, vršna stopa infekcije je ona asimptotskog stanja odgovarajućeg modela (i) i, prema tome, nasljeđuje klasifikacijsku fazu 'pandemije' ili 'odgovora'. Ovo je ilustrirano na slici 1, desni panel, za fazu pandemije za nekoliko vrijednosti τ. Slika 2 ilustrira znatno drugačije ponašanje širenja bolesti u fazi pandemije (= 0,41, p=5 posto) i režim odgovora (= 0,38, p {{7} } posto ). Rezultati su za N=100 × 100 mrežu i τ=11. Imajte na umu da krivulja za 'zaraženi plus imuni' (simbol 'trokuta') u fazi pandemije ne raste monotono s vremenom jer se zaražene osobe mogu vratiti u 'osjetljivo' stanje, tj. ne postaje svaka zaražena osoba imuna. Imajte na umu da u režimu odgovora (simbol 'krug' i 'kvadrat'), vrhunac 'pandemije' uopće izostaje. Međutim, s negativne strane, takozvani 'imunitet krda' polako se razvija tijekom vremena.

3.3 Usporedba s podacima

Naglašavamo da je modelska pretpostavka o homogenoj (društvenoj) mreži s 'četiri susjeda' nerealna. Studija heterogene mreže bolesti je u tijeku. Poznavanje osnovne mreže bolesti neophodno je za kvantitativna predviđanja, npr. kritična vrijednost c zaraznosti. Ovdje usvajamo drugačiji pristup: pretpostavljamo da je kvalitativna vremenska evolucija skupnih količina kao što je udio zaraženih pojedinaca unutar okvira scenarija modela (ii) i koristimo ih kao funkcije prilagodbe za određivanje parametara modela kao što su , p i τ usporedbom sa stvarnim podacima. Za ovu smo studiju koristili podatke iz epidemije COVID-19 2020. u gradu Wuhanu, provinciji Hubei u Kini, Yu [24] (pristupljeno 16. travnja 2020.). Podaci o broju zaraženih pokazuju skok u 73. danu (na proizvoljnoj vremenskoj skali) za 40 posto, što je posljedica promjene u izvješćivanju.
Pretpostavljamo da se isto 'nedovoljno prijavljivanje' dogodilo danima prije. Vođeni činjenicom da je distribucija vjerojatnosti (stopa zaraženih) kontinuirana funkcija, ispravili smo podatke množenjem broja zaraženih (i zaraženih plus oporavljenih) faktorom 1,4 za vremena t manje od ili jednako 73. Neka je D(t, τ, , p) udio populacije zaraženih pojedinaca kao funkcija vremena t i ovisno o parametrima τ (vrijeme za razvoj imuniteta), (zaraznost) i p (vjerojatnost klica) da se dobije zaražen. Izračunali smo D(t, τ, , p) koristeći rešetku N=250 × 250. Provjerili smo da je rezultat neovisan o veličini rešetke u rasponu postotaka za parametre relevantne za ovu studiju. Ako Dwuhan(t) kvantificira izmjerene vrijednosti za broj zaraženih u izbijanju Wuhana, želimo približiti te podatke, tj.

Dwuhan(t) ≈ NpopD(t – ts, τ , , p)

s prikladnim izborom parametra Npop, ts, i p. Budući da je pomak vremenske osi u podacima iz Wuhana proizvoljan, odabrali smo pomak tako da se vrhovi simuliranih podataka i izmjerenih podataka podudaraju. Svi ostali parametri tretiraju se kao parametri prilagodbe. Ti su parametri dobiveni prilagođavanjem modela samo zaraženim podacima. Sveukupno, Npop ≈ 68k, ts ≈ 50, τ ≈ 21, ≈ 0,48, p ≈ 3,3 posto.

Rezultati za 'oporavljene plus zaražene' i 'imune' tada su predviđanja modela. Prvo se može usporediti sa stvarnim podacima kako bi se procijenila održivost modela.

Podaci modela premašuju podatke u ranim danima širenja epidemije, što bi moglo biti povezano s nedovoljno prijavljivanjem zbog ograničenih mogućnosti testiranja. Zanimljivo je primijetiti da je krivulja stope infekcije asimetrična: nagib porasta na početku veći je od nagiba pada nakon maksimuma. Također, čini se da se broj zaraženih stabilizirao na vrijednosti različitoj od nule. U sadašnjem modelu to je objašnjeno na sljedeći način: s više uzročnika koji su imuni, teže je osjetljivim uzročnicima biti kontinuirano zaraženi kroz vrijeme veće ili jednako τ i, prema tome, razviti imunitet. Također otkrivamo da samo oko 30 posto zaraženih (i oporavljenih) razvije imunitet.

4 Zaključci i tumačenja

Predlaže se novi tip modela stohastičke bolesti: uzročnici se mogu oporaviti od infekcije i ponovno su osjetljivi. Imunost razvijaju samo ako njihova infekcija traje dulje od karakterističnog vremena τ. Za τ → ∞, stopa infekcije opisuje se teorijom statističkog polja. Za konačni τ, stopa infekcije teorije polja daje gornju granicu stope infekcije dinamičkog modela. To otvara mogućnost da se karakterizira dinamika bolesti u svjetlu kritičnih fenomena temeljne teorije polja: širenje pandemije odgovara uređenoj fazi teorije polja, a kritična vrijednost za zaraznost je ona za fazni prijelaz. Bolest je u kontroliranom načinu odgovora ako je odgovarajuća teorija polja u poremećenoj fazi.

Teški rep pada broja zaraženih, koji se ujednačava na vrijednostima različitim od nule, inherentna je značajka modela i može se pratiti unazad do činjenice da se uzročnici mogu ponovno zaraziti. U mreži sa značajnim udjelom imunoloških agenasa, sve je veći izazov razviti imunitet. Kad bi se te pretpostavke modela poduprle medicinskim istraživanjima, bilo bi teško postići 'imunitet krda'. To bi trebalo utjecati na odluku u kojoj se mjeri napori usmjeravaju na razvoj lijeka ili cjepiva.

Priznanja

Zahvaljujem Lorenzu von Smekalu (Giessen) na raspravama i korisnim komentarima o rukopisu. Zahvalan sam Paulu Martinu (Leeds) za zanimljive rasprave u ranoj fazi ovog projekta.

Financiranje

Projekt nije dobio vanjska sredstva.

Kratice

SARS-CoV-2, teški akutni respiratorni sindrom Coronavirus 2; COVID-19, bolest COrona VIrus 2019.; SIS model, Susceptible Infected Susceptible model; SIR model, Susceptible Infected Removed model; SEIR model, osjetljivi izloženi zaraženi uklonjeni model; MCMC, Markovljev lanac Monte-Carlo.

Dostupnost podataka i materijala

Podaci korišteni za analizu epidemije u Wuhanu javno su dostupni od Yu [24] (pristupljeno 16. travnja 2020.) ili od autora na zahtjev.

Suprotstavljeni interesi

Autor izjavljuje da nemaju suprotstavljenih interesa.

Prilozi autora

Rukopis ima jedinog autora. Svi prilozi su od ovog autora. Autor je pročitao i odobrio konačni rukopis.

Podaci o autorima

Kurt Langfeld je profesor (predsjedavajući) teorijske fizike i voditelj Škole matematike na Sveučilištu Leeds, UK. Njegova glavna područja stručnosti su numeričke metode za simulaciju kvantnih teorija polja i statističke fizike. Dodijeljena mu je titula doktora znanosti. Doktorirao je teorijsku fiziku na Tehničkom sveučilištu u Münchenu 1991. Između 1991. i 2006. radio je na Sveučilištu u Tübingenu, Njemačka, kao istraživač i predavač. Tijekom dopusta koristio je istraživačke posjete međunarodnim institucijama: proveo je jednu godinu u CEA, Saclay, Pariz na istraživačkoj stipendiji DFG-a, a dvaput je pozvan kao gostujući profesor na KIAS, Seoul, Južna Koreja. Godine 1999. položio je "habilitaciju" i dobio nagradu Venia Legendi.

Godine 2005. postao je profesor teorijske fizike na Sveučilištu u Tübingenu. Njegovo ga je istraživanje dovelo na Sveučilište Plymouth, UK, 2006., na Sveučilište u Liverpoolu kao profesor i voditelj Odjela za matematičke znanosti, 2016., prije nego što je započeo svoju ulogu u Leedsu. Radio je kao recenzent za Istraživačko vijeće za inženjerstvo i fizičke znanosti (EPSRC), Austrijsko vijeće FWF i Švicarski nacionalni superračunalni centar (CSCS). Redovito recenzira rukopise poslane u ugledne časopise iz fizike čestica i objavio je više od 100 radova u tim časopisima.

Napomena izdavača

Springer Nature ostaje neutralan u pogledu tvrdnji o nadležnosti u objavljenim kartama i institucionalnim vezama.

Reference

Anastassopoulou C, Russo L, Tsakris A, Siettos C. Analiza temeljena na podacima, modeliranje i predviđanje izbijanja COVID-19. PLoS JEDAN. 2020;15:e0230405. https://journals.plos.org/plosone/article/metrics?id=10.1371/journal.pone. 0230405. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230405.

2. Becker NG, Britton T. Statističke studije učestalosti zaraznih bolesti. JR Stat Soc, Ser B, Stat Methodol. 1999;61(2):287–307. https://doi.org/10.1111/1467-9868.00177.

3. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematički modeli u epidemiologiji. Berlin: Springer; 2019.

4. Dureau J, Kalogeropoulos K, Baguelin M. Hvatanje vremenski promjenjivih pokretača epidemije korištenjem stohastičkih dinamičkih sustava. Biostatistika. 2013;14(3):541–55. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxs052.

5. Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S, Fraser C, Riley S, Meeyai A, Iamsirithaworn S, Burke DS. Strategije za obuzdavanje nove pandemije gripe u jugoistočnoj Aziji. Priroda. 2005;437(7056):209–14. https://doi.org/10.1038/nature04017.

6. Friedli S, Velenik Y. Statistička mehanika rešetkastih sustava: konkretan matematički uvod. Cambridge: Cambridge University Press; 2017. https://doi.org/10.1017/9781316882603. ,

7. Giordano G, Blanchini F, Bruno R i sur. Modeliranje epidemije COVID-19 i provedba intervencija za cijelu populaciju u Italiji. Nat Med. 2020; 26: 855-60. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0883-7. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0883-7.

For more information:1950477648nn@gmail.com