Uzrokuju li inhibitori protonske pumpe CKD i napredovanje CKD?: PRO

Uvod

Inhibitori protonske pumpe (PPI) su među najčešće propisivanim lijekovima u Sjedinjenim Državama, s trendovima sve veće upotrebe u posljednja dva desetljeća. Tri PPI-a dostupna su bez recepta, a klasa se smatra općenito sigurnom. Ukupni udio korisnika PPI porastao je sa 6 posto u razdoblju 2002. – 2003. na 7 posto u razdoblju 2016. – 2017. (1). Podaci iz Studije dijaliznih rezultata i obrazaca prakse (DOPPS) otkrili su da je 19 posto pacijenata na dijalizi u Sjedinjenim Državama imalo propisane PPI (2). Od pacijenata na dijalizi kraće od 1 godine, 54 posto je primalo IPP (2). Pacijenti često uzimaju PPI neprimjereno dugo. Lee i suradnici otkrili su da je medijan trajanja korištenja PPI bio 120 dana (interkvartilni raspon 63-273 dana) u bolesnika sa stadijima 3-4 KBB i 106 dana (interkvartilni raspon 56-266 dana) u bolesnika sa stadijem 5 KBB (3). Akutni intersticijski nefritis (AIN) prijavljen je u seriji slučajeva (4). Nekoliko populacijskih studija ispitalo je povezanost između upotrebe PPI i AKI, CKD ili ESKD. U ovom pregledu ispitat ćemo dokaze koji podupiru rizik od incidentne kronične bubrežne bolesti ili progresije kronične bubrežne bolesti s propisivanjem IPP-a.

Velik udio pacijenata na dijalizi godinu dana ili kraće dobio je IPP (54 posto) ili antagoniste histamin-2 receptora (H2RA; 36 posto) u usporedbi s onima na dijalizi dulje vrijeme.

Kliknite ovdje za kupnjuCistanche suplementi

Kriteriji za uzročne asocijacije

Velike opservacijske kohortne studije predstavljaju glavni objavljeni izvor podataka za ispitivanje povezanosti između upotrebe PPI i incidenata CKD-a, progresije CKD-a i incidenata ESKD-a. Kako bismo generalizirali nalaze iz takvih opservacijskih studija na skrb naših pacijenata, kliničari bi trebali uzeti u obzir Bradford-Hill kriterij za uzročne povezanosti (5). Podaci iz opservacijskih studija trebaju imati internu valjanost i biti slobodni. Tipični izvori pristranosti u ovim studijama uključuju (1) informacijsku pristranost koja proizlazi iz izloženosti nepoznatom lijeku ili učestalosti mjerenja bubrežne funkcije i (2) zbunjujuća posljedica konkurentskih rizika. Kriteriji kao što su privremenost, biološka vjerodostojnost, dosljednost povezanosti i dokaz o učinku doza-odgovor podržavaju demonstraciju uzročne veze (5).

Herba Cistanche i ekstrakt cistanke

Populacijske studije

Lazarus i suradnici procijenili su stopu incidenata CKD-a na temelju dijagnostičkog kodiranja u 10 482 sudionika u dobi od 45 do 64 godine s eGFR od 0,60 ml/min po 1,73 m2 iz kohorte Rizik od ateroskleroze u zajednicama koji su sami prijavili korištenje IPP-a ili H2RA ( 6). Utvrdili su da je stopa incidenata CKD-a 14,2/1000 osoba-godina kod korisnika PPI naspram 10,7/1000 osoba-godina kod korisnika H2RA (6). Autori su nastavili replicirati nalaze kod 248.751 ambulantnog pacijenta s izvanbolničkom eGFR od 60 ml/min po 1,73 m2 iz Geisinger Health Systema. Ovdje su autori definirali CKD prema GFR kriterijima (tj. 60 mL/min po 1,73 m2) i otkrili da je stopa incidenata CKD 20,1/1000 osoba-godina u PPI naspram 18,3/1000 osoba-godina kod korisnika H2RA (6) . Utvrđeno je da korisnici PPI-a imaju 3-postotni porast u 10-godišnjem riziku od kronične bubrežne bolesti (Tablica 1) (6).

Xie i kolege procijenili su stopu incidenata CKD (definiranu kriterijima eGFR) u PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) i ​​kontrolnim (N5173,321) kohortama iz Veterans Affairs Health System (7). Autori su koristili podudaranje rezultata sklonosti za skupine i proveli analize osjetljivosti, kontrolirajući broj mjerenja eGFR-a po ispitaniku, omjer albumin-kreatinin u mokraći, serumski bikarbonat i upotrebu nesteroidnih protuupalnih lijekova, inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili angiotenzina blokatori receptora. Pokazali su da korisnici PPI-a imaju omjer rizika (HR) od 1,28 (95-postotni interval pouzdanosti [CI], 1,23 do 1,34) za incident KBB, s pripisanim rizikom od 1 posto, što je dosljedno dokazano, čak i nakon podudaranja sklonosti (tablica 1) (7). Rizik od ESKD-a ili pada eGFR-a od 0,50 posto bio je povišen u bolesnika liječenih PPI-ima (HR51,47; 95-postotni CI, 1,38 do 1,57). Autori su dokumentirali postupnu povezanost između nepovoljnih ishoda na bubrege i duljeg trajanja upotrebe PPI (tj. 0,30 dana u usporedbi s 30 dana) (7).

Kako bi dodatno procijenili mehanizam razvoja kronične bubrežne bolesti zbog IPP-a, Xie i kolege procijenili su je li intervencija u AKI modulirala rizik od KBB-a s uporabom IPP-a. Incidentni korisnici PPI-a imali su povećani rizik od incidentnog CKD-a (1,26; 95 posto CI, 1,20 do 1,33), eGFR pada 0,30 posto (1,22; 95 posto CI, 1,16 do 1,28) i ESKD ili eGFR pada 0,50 posto (1,30; 95 posto CI, 1,15 do 1,48) (Tablica 1) (8). Udio učinka PPI posredovanog AKI bio je 45 posto, 46 ​​posto i 47 posto za slučaj KBB, s padom eGFR od 0,30 posto, odnosno ESKD ili 0,50 posto padom eGFR (8). Autori su pokazali da je uporaba IPP-a povezana s povećanim rizikom od ishoda povezanih s CKD-om, čak i u odsutnosti interventne AKI (8).

Upotrijebili smo podatke o nadzoru nakon stavljanja lijeka u promet iz baze podataka za prijavu nuspojava Agencije za hranu i lijekove (FDA) kako bismo procijenili rizik od štetnih događaja povezanih s bubrezima prijavljenih kod korisnika PPI i H2RA. Ukupno 42 537 PPI izvješća i 8309 H2RA izvješća korišteno je za procjenu prijavljenih omjera izgleda (ROR) za neželjene događaje povezane s bubrezima (9). Za ishod CKD, odgovarajući ROR bio je 28,4 (95 posto CI, 12,7 do 63,5), a najveći rizik bio je povezan s omeprazolom (ROR518,1; 95 posto CI, 7,9 do 41), esomeprazolom (ROR529,9; 95 postotni CI, 13 do 67), i lansoprazol (ROR5154.9; 95 postotni CI, 49 do 490) (Tablica 1) (9). Ovi veliki ROR-ovi bili su statistički značajni prema uobičajeno korištenim rasponima od 95 posto CI i infinitezimalnim P vrijednostima.

Cistanche tubulosa

Preostalo je ključno pitanje koliki je rizik od progresije kronične bubrežne bolesti kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti. Cholin i suradnici procijenili su rizik od progresije kronične bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti pomoću podataka iz elektroničkih zdravstvenih kartona. Procijenili su rizik od smrti, ESKD sa smrću kao konkurentski rizik i smrt s ESKD kao konkurentski rizik među pacijentima koji nisu bili na terapiji antacidima (N515,961), korisnicima PPI (N58646) ili H2RA (N5848) (1{ {17}}). Nakon 4 godine, kumulativna incidencija ESKD-a sa smrću kao kompetitivnim rizikom nije bila statistički različita između skupina (korisnici PPI: 2 posto [95 posto CI, 1,7 do 2,4]; korisnici H2RA: 1,5 posto [95 posto CI, 0,8 do 2,8 ]; i bez upotrebe lijekova: 2 posto [95 posto CI, 1,4 do 1,9]; P50.22) (10). Kumulativna učestalost smrti s ESKD-om kao konkurentskim rizikom također nije bila statistički različita između skupina.

Suprotno ovim nalazima, Grant i kolege otkrili su povećan rizik od progresije CKD među korisnicima PPI. Proveli su retrospektivnu opservacijsku studiju na 3824 bolesnika s CKD-om pod liječenjem nefrologa, od kojih je 1195 dobilo PPI, procjenjujući rizik od velikih nuspojava povezanih s bubrezima (tj. udvostručenje serumskog kreatinina ili ESKD-a) sa smrću kao konkurentski rizik (11). Korištenje PPI bilo je povezano s većim rizikom od progresije kronične bubrežne bolesti (HR51,13; 95 posto CI, 1,02 do 1,25, P50,02) u analizi rizika HR-a specifičnoj za uzrok, koja je uzela u obzir krvni tlak, eGFR, proteinuriju i komorbiditete zatajenja srca i dijabetesa (Tablica 1) (11).

Čini se da su te opservacijske studije dosljedne i dovoljne za utvrđivanje uzročne veze. U studijama su korišteni usporedni lijekovi poput H2RA, koji kontroliraju zbunjujuće čimbenike na temelju indikacije lijeka, uzeli su u obzir vremenski slijed događaja u pažljivoj konstrukciji kriterija uključivanja za izloženost, pokazali su gradijent rizika s duljim izlaganjima i uzeli u obzir konkurentske rizike ili zbunjujuće. Osim toga, povezanost je dosljedno ponavljana u brojnim velikim studijama. Međutim, biološki mehanizam ozljede još nije u potpunosti identificiran jer je teško provesti eksperimentalne studije koje razjašnjavaju puteve ozljede, s obzirom na kroničnost ozljede. Xie i kolege su pokazali da je interventna AKI ili AIN odgovorna za približno 46 posto incidenata CKD i progresije CKD, što ukazuje na dodatne puteve za kronično oštećenje bubrega povezano s PPI (8,12). Izvješća FDA otkrivaju smanjene razine magnezija, kalcija, kalija i natrija (10), dok kliničari posebno ističu hipomagnezijemiju, koja je dobro dokumentirana nuspojava povezana s uporabom PPI (13) i može igrati ulogu u progresiji CKD-a. (14).

Cistanche prah

Zaključak

Velike opservacijske studije dosljedno pokazuju mali apsolutni rizik od pojave CKD-a, progresije CKD-a i slučajnog ESKD-a među pacijentima kojima je propisan PPI. Ovi rizici zahtijevaju pažljivo razmatranje indikacije liječenja i trajanja primjene s ciljem smanjenja propisivanja kako bi se rizik sveo na minimum.

Reference

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Nacionalni trendovi u korištenju i izdacima inhibitora protonske pumpe na recept u Sjedinjenim Državama u razdoblju 2002. – 2017. [objavljeno na internetu prije tiska 22. listopada 2020.]. J Am Pharm Assoc 61: 87-94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Velike varijacije u propisivanju gastrointestinalnih lijekova kod pacijenata na hemodijalizi na tri kontinenta: Dijaliza Studija ishoda i obrazaca prakse (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Pacijenti s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD) izloženi su većem broju inhibitora protonske pumpe (PPI) u usporedbi s onima koji nemaju -Pacijenti s CKD [objavljeni ispravak pojavljuje se u PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Inhibitori protonske pumpe i akutni intersticijski nefritis: Izvješće i analiza 15 slučajeva. Nefrologija (Carlton) 11: 381–385, 2006.

5. Hill AB: Okoliš i bolest: povezanost ili uzročnost? Proc R Soc Med 58: 295-300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Upotreba inhibitora protonske pumpe i rizik od kronične bolesti bubrega. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Inhibitori protonske pumpe i rizik od incidentne CKD i progresije u ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153-3163, 2016.

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Dugoročni ishodi bubrega kod korisnika inhibitora protonske pumpe bez interveniranja akutne ozljede bubrega. Kidney Int 91: 1482-1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Analiza postmarketinških sigurnosnih podataka za inhibitore protonske pumpe otkriva povećanu sklonost oštećenju bubrega, abnormalnostima elektrolita i nefrolitijazi. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Upotreba inhibitora protonske pumpe u odnosu na upotrebu blokatora H2-receptora i ukupni rizik od progresije CKD. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Upotreba inhibitora protonske pumpe i progresija do velikih štetnih bubrežnih događaja: konkurentska analiza rizika. QJM 112: 835-840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Inhibitori protonske pumpe i bubreg: Implikacije trenutnih dokaza za kliničku praksu i kada i kako opisati. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Povezanost između upotrebe inhibitora protonske pumpe i rizika od hipomagnezijemije: sustavni pregled i meta-analiza. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hypomagnesemia in type 2 diabetic nephropathy: A novel predictor of end -stadij bubrežne bolesti. Skrb za dijabetes 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu i Ruben Abagyan