Prekid imunosupresije kod pacijenata s lupus nefritisom: kada, kako i za koga je to sigurno?

Cilj liječenja lupusnog nefritisa je smanjiti aktivnost bolesti kako bi se poboljšali dugoročni rezultati za bubrege i pacijente. Sadašnji tretmani ne uspijevaju izazvati kliničku remisiju kod većine bolesnika, a morbiditet i mortalitet ostaju visoki. Čak i kada pacijenti postignu potpuni klinički odgovor, ponovljene biopsije bubrega često pokazuju perzistentnu aktivnu upalu. Približno 15%-20% pacijenata s lupus nefritisom na kraju razvije zatajenje bubrega.

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

S druge strane, dugotrajna imunosupresija povezana je sa značajnim morbiditetom, ireverzibilnim oštećenjem organa i malignom bolešću. Unatoč nedostatku konsenzusa o trajanju liječenja, većina pacijenata s lupusom ostaje imunosuprimirana 10 godina nakon indukcijske terapije.

Važno je da dokazi i iskustvo iz stvarnog svijeta upućuju na to da se prekid imunosupresije nakon dugotrajnog liječenja može dogoditi češće nego što se očekivalo, osobito s obzirom na to da su lupus i lupusni nefritis kronične autoimune bolesti koje teoretski mogu zahtijevati doživotnu imunosupresiju. Razumijevanje kako identificirati bolesnike s lupus nefritisom koji su kandidati za prekid imunosupresije ključno je za uravnoteženje bubrežnog preživljenja i morbiditeta liječenja.

Rizik prekida imunosupresije je da se lupusni nefritis može razbuktati, što zahtijeva ponovno uvođenje terapije. Osim morbiditeta povezanog s povratnom (obično visokom dozom) imunosupresije, svaka epizoda nefritisa rezultira bubrežnom upalom, kumulativnim kroničnim oštećenjem bubrega i nepovratnim gubitkom nefrona, što potiče progresiju do zatajenja bubrega. 3 Liječenje relapsa također je kompliciranije jer je manje nefrona izloženo povećanom hemodinamskom i metaboličkom preopterećenju u oštećenom bubregu, što može dovesti do rezistencije na liječenje.

Trenutno se kriteriji potpunog i djelomičnog bubrežnog odgovora oslanjaju na poboljšanje ili stabilizaciju bubrežne funkcije i poboljšanje proteinurije. Međutim, proteinurija je problematičan biomarker imunološkog odgovora jer je marker i akutne i kronične ozljede. Proteinurija zbog kronične ozljede i posljedični viši filtracijski tlak u preostalim nefronima može se pogrešno protumačiti kao imunološka aktivnost.

Studija ponovljene biopsije karakterizirala je vremenski tijek pojedinačnih komponenti indeksa aktivnosti kod pacijenata s lupusnim nefritisom koji su dobro odgovorili na liječenje i postigli potpuni i dugotrajni klinički odgovor. Kao što se očekivalo, upalne lezije smanjile su se s liječenjem, ali je stopa regresije pojedinačnih histoloških lezija bila promjenjiva. Na primjer, stanični polumjeseci, nuklearne rupture i fibrinoidna nekroza imaju tendenciju brzog povlačenja tijekom početnog liječenja, dok intrakapilarna hipercelularnost, hijalinske naslage i intersticijska upala nestaju sporije tijekom terapije održavanja od 3 godine ili duže. Glomerularni imunoglobulini i komplement perzistiraju dulje od 3 godine, a potpuno povlačenje glomerularne imunofluorescencije obično traje više od 10 godina. Osim toga, kronično oštećenje bubrega razvija se rano u procesu bolesti unatoč agresivnoj imunosupresiji.

Stoga je zlatni standard za razlikovanje tekuće intrarenalne imunološke aktivnosti od kronične ozljede bubrežna biopsija. Predlažemo da će kombinacija kliničkih i histoloških podataka pri razmatranju prekida imunosupresije bolje informirati ovu odluku.

2 Sama klinička remisija ne može procijeniti pravu aktivnost

U ovom je okruženju razmatran prekid održavanja imunosupresije u ovom ispitivanju lupus nefritisa. 7 pacijenata (n=96) s proliferativnim lupusnim nefritisom potvrđenim biopsijom randomizirano je za prekid imunosupresije nakon 2-3 godina liječenja ili za nastavak imunosupresije tijekom 2 godine kako bi se postigla potpuna ili djelomična klinička remisija (normalna ili stabilna bubrežna funkcija, neaktivan sediment urina, proteinurija<0.2 g/d or normal or stable renal function; inactive urine sediment, stable urine protein or proteinuria <0.5 g/d). Lupus nephritis flares (biopsy confirmed) occurred in 12.5% of patients who continued immunosuppression, compared with 27.3% of patients who discontinued immunosuppression. This was not statistically significant. 7

Jedno od upozorenja u vezi s prekidom ispitivanja održavanja imunosupresivne terapije kod lupus nefritisa je da klinička remisija nije potvrđena biopsijom, tako da se ne može isključiti trajna histološka aktivnost. Studija LuFla pokazala je povezanost između histološke aktivnosti koja nije klinički otkrivena i budućih izbijanja lupusnog nefritisa. 8 U LuFli, 44 pacijenta koji su bili imunosuprimirani najmanje 36 mjeseci i bili su u potpunoj kliničkoj remisiji (proteinurija<0.5 g/d, inactive urine sediment, normal serum creatinine) for at least 12 months underwent a second biopsy and then were gradually weaned from immunosuppression. Over the next 2 years, 11 patients (25%) experienced a lupus nephritis relapse, with a rate of 5.5 (cases) per year. All but one of these 11 patients (91%) had persistent intrarenal immune activity on biopsy 2. Everyone with an activity index greater than 2 had a relapse. On multivariate analysis, the best model associated with future relapse included duration of lupus and residual endocapillary hypercellularity on biopsy 2. 8 This model gave an area under the ROC curve of 0.99 and a misclassification rate of 5.6%. Other models using residual subendothelial deposits on biopsy 2 or the total activity index at biopsy also predicted relapse well, but had higher misclassification rates and/or lower areas under the ROC curve than did endocapillary hypercellularity. As mentioned previously, capillary endocellularity is one of the slowest histological lesions in lupus nephritis.

3 Klinička + histološka remisija procjena stvarne aktivnosti

Kako bi se ispitalo može li prekid imunosupresije u bolesnika s kliničkom i histološkom remisijom smanjiti naknadne bubrežne napade, skupina od 75 bolesnika sa stabilnim potpunim kliničkim odgovorom (proteinurija<0.5 g/d, normal serum creatinine, and no extrarenal lupus activity) underwent repeat biopsies after at least 42 months of treatment to inform the discontinuation decision. Immunosuppressants were discontinued only in patients with histological remission, defined as an activity index of 0 at the time of repeat biopsy. In patients who continued treatment, repeat biopsies were performed every 24 months until no histological activity was observed and treatment was therefore discontinued. In this cohort, only 7 patients (9.2%) experienced a lupus nephritis flare, equivalent to 1.5 (cases) of lupus nephritis flares per year.

Iako su te studije strogo definirale histološku remisiju kao indeks aktivnosti 0, moguće je da se niži indeks aktivnosti (npr. 1 ili 2) može lakše postići terapijski, ali bi jednako tako mogao identificirati pacijente kod kojih je prekid uzimanja imunosupresiva siguran . U studiji na 56 pacijenata s lupus nefritisom koji su bili u kliničkoj potpunoj remisiji (proteinurija<0.5 g/d, normal GFR or within 10% of previous GFR) or partial remission (50% reduction in proteinuria to subrenal levels, normal or near-normal renal function),10 persistent histologic activity on a second renal biopsy performed after a median of 41.1 months of treatment was defined as an activity index of 2. Twenty-nine of the 42 patients with an activity index of 2 discontinued immunosuppression, and eight (27.5%) experienced a renal relapse. Twelve patients had an activity index of 2; five discontinued immunosuppression, and two (40%) relapsed. In another group of 42 patients, the relationship between relapse and activity was assessed by a second biopsy at a median of 24 months after the start of treatment. Although this was not an immunosuppression discontinuation study, the researchers found that 10% of patients with an activity index ≤2 had a flare, compared with 41% with an activity index >2. When an activity index of 3 was used as the cutoff, 14% relapsed with an activity index ≤3 and 50% relapsed with an activity index >3. Ovi se podaci moraju promatrati u kontekstu vrlo male veličine uzorka i nedostatka jasnoće o tome koje patološke lezije čine indeks aktivnosti. Bez obzira na to, ovi podaci podupiru stajalište da je veća vjerojatnost da će se izbjeći relaps lupusnog nefritisa uključivanjem patoloških i kliničkih odgovora pri odlučivanju hoće li se prekinuti imunosupresija nego oslanjanjem samo na klinički odgovor.

Iako se studije ne mogu statistički usporediti, čini se da pacijenti s niskom rezidualnom aktivnošću (indeks aktivnosti 1-2) imaju višu stopu relapsa u usporedbi s pacijentima bez rezidualne aktivnosti.

4 Sažetak i perspektiva

Mora se naglasiti da niti jedna studija nije konačna niti adekvatna. Podaci su iz vrlo različitih populacija pacijenata s nedosljednim definicijama kliničkog odgovora, različitim graničnim vrijednostima za aktivnost i kroničnost, različitim vremenima praćenja i različitim tretmanima. Bez obzira na to, algoritam se može testirati i pruža polazište temeljeno na dokazima za proučavanje ovog važnog pitanja upravljanja. U tijeku su prospektivne studije, kao što je ReBioLup (ClinicalTrials.gov NCT044449991), koje se bave utjecajem tekuće histološke aktivnosti nakon relapsa bubrega i važnosti kliničke neaktivnosti.

Naposljetku, budući da je bubrežna biopsija invazivan postupak, iako relativno siguran, liječenje temeljeno na histologiji treba provoditi samo u centrima koji imaju stručnost u izvođenju bubrežnih biopsija i nisku stopu štetnih ishoda. 3,8–10 Neki pacijenti također mogu oklijevati podvrgnuti se ponovnim biopsijama, s obzirom da one još nisu standardno liječenje.

U konačnici, očekujemo da će neinvazivni biomarkeri krvi ili urina bubrežne histologije biti dostupni kako bi se smanjila potreba za biopsijom.

Kako Cistanche liječi bubrežne bolesti?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje raznih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobiva se iz osušenih stabljikaCistanchePustinja, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanhe sufeniletanoidglikozidi, ehinakozid, iakteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak nabubregzdravlje.

Bolest bubrega, također poznata kao bolest bubrega, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcioniraju ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih tvari i toksina u tijelu, što dovodi do raznih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i sprječavanju nakupljanja toksina. Poticanjem diureze, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, česte komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativne učinke. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i tjelesne antioksidativne obrane, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. pomažu neutralizirati slobodne radikale i smanjuju oksidativni stres, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoidni glikozidi pronađeni u cistanči posebno su učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala i inhibiciji peroksidacije lipida.

Osim toga, otkriveno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni čimbenik u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanche pomažu smanjiti proizvodnju proupalnih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih putova za upalu, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, pokazalo se da cistanche ima imunomodulatorne učinke. Kod bolesti bubrega, imunološki sustav može biti disreguliran, što dovodi do pretjerane upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže regulirati imunološki odgovor modulirajući proizvodnju i aktivnost imunoloških stanica, poput T stanica i makrofaga. Ova imunološka regulacija pomaže smanjiti upalu i spriječiti daljnje oštećenje bubrega.

Štoviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi stanicama. Epitelne stanice bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega te se stanice mogu oštetiti, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Sposobnost Cistanche da promiče regeneraciju ovih stanica pomaže vratiti ispravnu funkciju bubrega i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega.

Osim ovih izravnih učinaka na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave u tijelu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer stanje često utječe na više organa i sustava. dokazano je da che ima zaštitne učinke na jetru, srce i krvne žile, koji su obično pogođeni bolešću bubrega. Promicanjem zdravlja ovih organa, cistanche pomaže poboljšati cjelokupnu funkciju bubrega i spriječiti daljnje komplikacije.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, što pomaže u poboljšanju funkcije bubrega i štiti bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.