Polifenoli u prehrani kao terapijska intervencija za Alzheimerovu bolest: mehanički uvid

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:Dijetetski polifenoli obuhvaćaju raznolik niz sekundarnih metabolita koji se nalaze u prirodi, kao što su voće, povrće, biljni čajevi, vino, proizvodi od kakaa, itd. Strukturno, oni su ili derivati ​​ili izomeri fenolne kiseline i izoflavonoida te posjeduju skrivena svojstva koja promiču zdravlje , kao što su antioksidativni, protiv starenja, protiv raka i mnogi drugi. Upotreba takvih polifenola u borbi protiv neuropatološkog rata koji bjesni u ovoj generaciji trenutno je tema o kojoj se žestoko raspravlja. U posljednje vrijeme Alzheimerova bolest (AD) se nameće kao najčešća neuropatološka bolest koja na ovaj ili onaj način uništava egzistenciju milijuna ljudi. Svaka terapijska intervencija kojom bi se ograničio njegov napredak u generaciji koja dolazi do danas je bila uzaludna. Korištenje prehrambenih polifenola za izgradnju barikade oko njega bit će učinkovita strategija, uzimajući u obzir njihov skriveni potencijal da se suprotstave multifaktorskim događajima koji se odvijaju pod takvom patologijom. Osim svojih jakih antioksidativnih svojstava, polifenoli koji se nalaze u prirodi navodno imaju neuroprotektivne učinke moduliranjem puta biogeneze A kod Alzheimerove bolesti. Stoga se u ovom pregledu usredotočujem na otkrivanje skrivenih tajni prehrambenih polifenola i njihovih mehaničkih prednosti u borbi protiv i srodnih patologija.

Ključne riječi:amiloid; poput kurkumina; kvercetin; homeostaza; keliranje metala

Kliknite ovdje da saznate više

1. Uvod

Alzheimerova bolest spada u kategoriju kroničnih neurodegenerativnih bolesti i smatra se najčešćim uzrokom demencije u svijetu. Statistički podaci pokazuju da oko 40 milijuna ljudi diljem svijeta pati od demencije povezane sa starenjem, a taj bi se broj trebao udvostručiti do približno 2050. godine [1]. Alzheimerova bolest ima dobro dokumentiranu neuropatologiju, koju karakterizira stvaranje izvanstaničnih amiloidnih plakova i intracelularnih Tau neurofibrilarnih čvorova (NFT) u medijalnom temporalnom režnju i neokortikalnim strukturama u mozgu [2]. Amiloid, također nazvan senilni plakovi (SP), uglavnom se sastoji od proteinskih komponenti zvanih A peptidi, koji nastaju cijepanjem velikog amiloidnog prekursora proteina (APP) [3]. APP se sekvencijalno cijepa pomoću dva enzima, y-sekretaze i -sekretaze (BACE1), uglavnom proizvodeći A 38, A 40 i A 42 kao najčešće varijante. Prema "amiloidnoj hipotezi", nakupljanje A u mozgu pokreće kaskadu koja rezultira stvaranjem neurofibrilarnih spletova preko hiperfosforilacije tau proteina i također pokreće multifaktorijalne biokemijske odgovore u rasponu od lokalne upale, oslobađanja citokina, oksidativnog stresa i ekscitotoksičnosti [{ {14}}].oteflavonoidPosljedično, progresivne strukturne promjene u okolnim neuronskim stanicama koje karakteriziraju gubitak sinapse, neravnoteža između neurotransmitera (npr. acetilkolina, dopamina) i smrt neurona u konačnici dovode do kognitivnog zatajenja kod bolesnika s AD-om [3,7-9]. Alzheimerova bolest ima medijan trajanja od 10 godina. Kako bolest napreduje, pacijenti prijavljuju poteškoće u komunikaciji, izvršnoj funkciji, prepoznavanju smjera, sposobnostima učenja i kognitivnom razmišljanju [9,10]. Različiti parametri kao što su genetski, epigenetski, okolišni čimbenici, stil života i komorbiditeti također doprinose napredovanju ovog složenog neurodegenerativnog poremećaja. U posljednjem desetljeću uloženi su golemi napori u klinička istraživanja kako bi se razumjela patogeneza Alzheimerove bolesti, kao i u razvoju novih terapeutskih sredstava za Alzheimerovu bolest. Međutim, nekoliko klinički relevantnih lijekova kao što su levodopa i tetrabenazin dostupni su za ublažavanje simptoma Alzheimerove bolesti i odgađanje napredovanja ove razorne bolesti [11-14]. Alzheimerova bolest se liječi inhibitorima acetilkolinesteraze (AChEI) i antagonistom N-metil-d-aspartatnog receptora (NMDAR) memantinom. Nuspojave se mogu pojaviti čak i kod relativno sigurnih lijekova kao što su AChELs i memantin. To može dovesti do smanjenja kvalitete života, netočnih kaskada propisivanja ili čak smrti, stoga je ključno biti informiran o mogućim nuspojavama [15]. Zbog ograničene medicinske terapije i oštrih nuspojava, postoji trenutna potreba za alternativnim, preventivnim i prehrambenim pristupima koji mogu obuzdati manifestaciju i napredovanje Alzheimerove bolesti. Uzimajući to u obzir, provedeno je nekoliko studija kako bi se razjasnio koristan aspekt prehrane u prevenciji progresije bolesti [16-18]. Sve veći broj dokaza ukazuje na to da je visok unos vitamina kao što su vitamin C, E, flavonoidi, PUFA (nezasićene masne kiseline), folata, polifenola i druga ograničenja u prehrani povezana sa smanjenim rizikom od Alzheimerove bolesti [{{12 }}]. Posljednjih godina mediteranska prehrana dobiva veliku pozornost ne samo zbog smanjenja rizika od neurodegenerativnih poremećaja već i zbog toga što je njezin unos povezan sa smanjenom manifestacijom kardiovaskularnih bolesti i raznih vrsta raka [22]. Štoviše, Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project također daje naznake pozitivne povezanosti mediteranske prehrane s nižim rizikom od Alzheimerove bolesti i povezanih kognitivnih nedostataka [23]. Mediteranska prehrana je prehrana obogaćena biljkama s visokim udjelom fitokemikalija zvanih polifenoli. Polifenoli su prirodne tvari prisutne u biljkama, voću i povrću i poznato je da imaju neuroprotektivne učinke. Postoje mnogi važni prehrambeni izvori polifenola, uključujući voće (jabuke, bobičasto voće, kakao), povrće, bilje, žitarice, crno vino, orašaste plodove, čaj, luk i sjemenke [22]. Zabilježeno je da polifenoli iz hrane sprječavaju patološke manifestacije Alzheimerove bolesti zbog svoje sposobnosti prolaska kroz krvno-moždanu barijeru [24,25]. Neuroprotektivni učinci polifenola iz hrane mogu biti posljedica njihovih antioksidativnih i protuupalnih svojstava, ali posredni dokazi također upućuju na to da se njihova korisna uloga pripisuje novim terapijskim putevima i ciljevima moduliranjem unutarstaničnih signalnih putova, ekspresije gena i aktivnosti enzima u neurodegenerativnim bolesti [26-29]. Ovaj pregled kritički ocrtava terapeutsku ulogu prehrambenih polifenola u ublažavanju progresije Alzheimerove bolesti ciljanjem na neuro-patofiziologiju bolesti, na temelju najnovije znanstvene literature.

Cistanche može spriječiti starenje

2. Molekularni mehanizmi i patologija Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest je patološki definirana postupnom sinaptičkom i neuronskom degeneracijom i pojavom dijagnostičkih amiloidnih plakova koji se sastoje od agregata fibrila i amiloidnih peptida i neurofibrilarnih spletova koji sadrže hiperfosforilirane tau proteinske filamente. Dok se prvo smatralo da su plakovi i čvorovi primarni medijatori neurotoksičnosti kod Alzheimerove bolesti, nova istraživanja su utvrdila važnost topivih amiloidnih oligomera i tau molekula [30], (Slike 1 i 2).

3. Terapeutske strategije temeljene na simptomima Alzheimerove bolesti

Iako je Alzheimerova bolest prepoznata kao javnozdravstveni problem, samo su dvije klase lijekova odobrene za njezino liječenje: inhibitori enzima kolinesteraze i antagonisti N-metil d-aspartata (NMDA) [2]. Tijekom progresije Alzheimerove bolesti uočava se smanjenje biosinteze acetilkolina. Inhibitori acetilkolinesteraze (AChEls) specifično blokiraju aktivnost enzima kolinesteraze, što rezultira povećanjem razine ACh u sinaptičkoj pukotini. Kao rezultat toga, blokiranje aktivnosti acetilkolinesteraze (AChE) jedan je od najčešćih načina borbe protiv simptoma Alzheimerove bolesti.

Prvi odobreni inhibitor kolinesteraze bio je Tacrine (tetrahidroaminoakri-din) za liječenje simptoma Alzheimerove bolesti, koji povećava ACh u neuronima, ali tijekom nekoliko ispitivanja otkriveno je da ima hepatotoksične učinke[2,33]. Danas je na tržištu dostupno nekoliko AChEL-a, kao što su donepezil, rivastigmin i galantamin, a popularno se koriste za liječenje simptoma Alzheimerove bolesti [11-14].

Druga strategija koja može pomoći u liječenju Alzheimerove bolesti je korištenje antagonista NMDA. NMDA receptor ima dominantnu ulogu u napredovanju Alzheimerove bolesti. Nakon stimulacije NMDA receptora, Ca2 plus influks aktivira signalni put koji pokreće aktivaciju gena koji su uključeni u stvaranje dugotrajnog potenciranja (LTP). Pretjerana stimulacija NMDAR-a rezultira abnormalnim povećanjem priljeva Ca2t što uzrokuje ekscitotoksično oštećenje, sinaptičku disfunkciju, apoptotičku staničnu smrt i kognitivni pad [34,35]. Širok raspon NMDAR antagonista, poput memantina i RL-208, razvijen je za liječenje umjerenih do teških simptoma Alzheimerove bolesti [36-38]. Ovi lijekovi se koriste za ublažavanje simptoma Alzheimerove bolesti kod pacijenata, ali odmah su potrebni vrlo potentni, selektivni i učinkoviti pristupi za liječenje Alzheimerove bolesti i drugih povezanih poremećaja demencije.

4. Terapeutske strategije temeljene na ciljanju različitih markera Alzheimerove bolesti

4.1.Pristup keliranja metala

Pristup keliranja metala novo je područje koje može biti učinkovito u liječenju Alzheimerove bolesti. Potpora tome može se zaključiti iz studija u kojima su otkrili da nakon povezivanja s metalnim ionima kao što su Cu2 plus, Zn2 plus i Fe2 plus, sklonost agregaciji A raste s naknadnim povećanjem odgovora na oksidativni stres [39,40] . Helacija metala već je identificirana kao jedan od mehanizama povezanih sa zaštitnim odgovorom nekoliko polifenola [28]. Iako je učinak keliranja metala na napredovanje Alzheimerove patologije u početnim fazama, razina metalnih iona ima veliku varijabilnost među različitim dobnim skupinama.

4.2. Strategija prekida amiloidnih vlakana

Najzanimljivija obilježja koja definiraju Alzheimerovu bolest su stvaranje A vlakana i hiperfosforilacija au proteina [4, A41]. Izravno ciljanje na proces povezan s njihovom biogenezom zanimljiv je prijedlog za proučavanje. Interferencija u ovom toksičnom programu može se postići molekularnim entitetima koji pokazuju svojstvo stvaranja adukta s A što smanjuje njihovu sklonost agregaciji. Nadalje, utvrđeno je da je pretvaranje topljivog proteina u netopljivi oblik nakon stvaranja adukta povezano sa smanjenjem njihove toksičnosti u uvjetima Alzheimerove bolesti [42,43].

4.3. Antioksidativni pristup

Uočeno je da oksidativni stres glavni doprinosi progresiji Alzheimerove patologije [44]. Pristupi koji smanjuju oksidativno opterećenje učinkoviti su u ublažavanju Alzheimerove bolesti [45,46]. U tom smjeru mogu se istražiti potencijalni antioksidansi koji mogu imati učinkovitost u liječenju Alzheimerove bolesti.

4.4. Ciljanje homeostaze proteina

Stvaranje agregata A rezultat je neravnoteže u mehanizmu homeostaze proteina unutar stanica. Nesmotani proteinski odgovor (UPR) jedan je takav odgovor koji se aktivira kao odgovor na bilo koji poremećeni protein. Strategije koje koriste naglu aktivaciju UPR-a učinkovite su u ublažavanju patologije Alzheimerove bolesti [47]. Štoviše, nestrukturirani ili defektni proteini podvrgnuti su procesu razgradnje posredovanom ubikvitin proteasomalnim sustavom (UPS). Neispravni odgovori UPS-a povezani su s pogoršanjem patoloških odgovora Alzheimerove bolesti [48,49]. Stoga održavanje homeostaze UPS-a može biti učinkovit pristup u borbi protiv patološkog odgovora Alzheimerove bolesti.

4.5. Protuupalni pristup za Alzheimerovu bolest

Smatra se da upalne kaskade aktivirane starenjem igraju važnu ulogu u modulaciji tijeka starenja povezanog s neurodegenerativnim poremećajima [50]. Uloga upalnih kaskada u pojačavanju Alzheimerove patologije utvrđena je u prošlosti [51]. Stoga je ciljanje ovih upalnih događaja učinkovit pristup koji se koristi za terapijsku prednost kod Alzheimerove bolesti.

4.6. Pristupi prehrani za Alzheimerovu bolest

Nekoliko je studija ukazalo na terapijsku ulogu prehrane i prehrane u napredovanju i liječenju Alzheimerove bolesti. Mediteranska prehrana postala je popularna među stanovništvom zbog svoje povezanosti s niskim pobolom i mortalitetom povezanim s neurodegenerativnim bolestima [16,52].puritanski vitamin cPoznato je da je mediteranska prehrana bogata polifenolima jer ju karakterizira relativno visoka konzumacija voća i povrća koji su bogati izvori polifenola. Scarmeas i sur., 2007 [53], proučavali su je li visok unos polifenola u obliku voća i povrća povezan sa smanjenim rizikom od Alzheimerove bolesti. Međutim, postoji nekoliko studija koje pokazuju da uporaba polifenola smanjuje pojavu upale, stanja usko povezanog s nizom kroničnih bolesti i zdravstvenih stanja [26,54].

5. Osnove prehrambenih polifenola

Dijetetski polifenoli čine glavnu klasu antioksidansa koji se svakodnevno konzumiraju diljem svijeta, a njihova upotreba za ljudsko zdravlje dobila je ogromnu pozornost. Polifenoli igraju važnu ulogu u prevenciji niza bolesti, posebice kardiovaskularnih bolesti, raka, dijabetesa i neurodegenerativnih bolesti, prema sve većem broju dokaza [22,55]. Polifenoli se smatraju jakim antioksidansima koji djeluju protiv oksidativnog stresa uzrokovanog prekomjernim nakupljanjem slobodnih radikala. Posljednjih godina, određeni dokazi su također ukazali da, osim njihove popularne antioksidativne aktivnosti, mogu uspjeti modulacijom staničnih signalnih putova [56,57]. Strukturno, polifenoli su skupina prirodnih spojeva koji se sastoje od fenolnih prstenova. Formalno ih karakterizira prisutnost aromatskog prstena u njihovoj strukturi, s različitim razinama hidroksilne skupine vezane na njih. Strukturno, do danas je identificirano približno 8000 različitih strukturnih oblika ovih polifenolnih spojeva prisutnih u različitim izvorima hrane. Voće i pića su dominantan izvor prehrambenih polifenola, a slijede ih povrće, žitarice i suhe mahunarke. Zabilježeno je da različite skupine polifenola mogu imati različitu stabilnost, bioraspoloživost i fiziološke funkcije [58]. Ovi polifenolni spojevi dalje se klasificiraju kao diferuloilmetan, stilbeni, flavonoidi, fenolne kiseline i tanini (Slika 3).sistancheZabilježeno je da različite skupine polifenola mogu imati različitu stabilnost, bioraspoloživost i fiziološke funkcije. Fenolna kiselina čini jednu trećinu našeg prehrambenog unosa, a preostale dvije trećine čine flavonoidi. Glavna klasa među fenolnim kiselinama sastoji se od hidroksicimetnih kiselina kao što je kafeinska kiselina, koja je prisutna u esterificiranom obliku s klorogenskom kiselinom. Utvrđeno je da imaju antikarcinogena svojstva zbog svoje uloge u ometanju procesa nitrozilacije u biološkom sustavu. S druge strane, flavonoidi se klasificiraju na antocijanin (u prirodi obojen i uglavnom prisutan u obojenom voću i povrću) i kantaksantin (bezbojan dalje klasificiran kao flavoni, flavanoli, flavani, izoflavoni). Stilbeni (npr. trans-resveratrol) imaju karakteristične 1 ,2-difeniletilenske skupine i prisutni su u svojim monomernim i oligomernim oblicima u prirodi. Tanin je oblik dijetalnog polifenola topiv u vodi koji ima molekularnu težinu u rasponu od 500 do 3000.što je cistancheDiferuloilmetan ima aromatske prstenove supstituirane hidroksilima. Dalje su povezani karbonilnim skupinama koje sadrže alifatske lance. Ovi polifenoli su lako dostupni u voću (jabuka, grožđe, bobičasto voće), biljnom bilju, žitaricama, luku, crnom vinu itd.

6. Uloga polifenola u oksidativnom stresu i Alzheimerovoj bolesti

Alzheimerova bolest je najčešći uzrok invaliditeta u odraslih starijih od 65 godina. Čini se da je uloga oksidativnog stresa u pokretanju ili pojačanju ove patološke kaskade važan čimbenik. Općenito, oksidativni stres je stanje neravnoteže između oksidativnih i antioksidativnih sustava u korist oksidativnih strojeva. Glavni izvor oksidativnog stresa je pretvorba kisika u superoksidni radikal, koji se dalje, nakon dodatka još jednog elektrona, pretvara u vodikov peroksid. Vodikov peroksid daljnjom oksidacijom proizvodi hidroksilne radikale s visokim oksidativnim potencijalom. Utvrđeno je da u velikoj mjeri oksidiraju proteine, lipide i nukleinske kiseline, što dovodi do promjene u njihovom biološkom funkcioniranju. U normalnoj stanici 98 posto kisika troši lanac prijenosa elektrona, a preostala 2 posto pretvara se u superoksid za koji se brine stanični antioksidativni obrambeni sustav. Kako bi spriječio mitohondrije od oksidativnog oštećenja, naš je sustav razvio različite mehanizme. Mn-SOD, koji se nalazi u mitohondrijskom matriksu, pomaže u redukciji superoksida koji nastaje tijekom disanja [59,60]. Prisutnost Cu-Zn-SOD u citosolnom prostoru stanica dodatno ublažava učinke superoksidnih i vodikovih peroksidnih radikala [61]. U samoj mitohondrijskoj membrani, citokrom C također pomaže u regeneraciji molekularnog kisika iz superoksidnih radikala[62]. Nadalje, glutation peroksidaza i katalaza dvije su dodatne obrambene linije izgrađene od strane staničnog sustava za borbu protiv oksidativnog stresa [63]. Starenjem se povećava razina oksidativnog stresa, što dodatno mijenja molekularnu arhitekturu stanične okoline. Ovo povećanje oksidativnog stresa uzročni je čimbenik za razvoj Alzheimerove bolesti, što je vidljivo iz visoko toksičnih odgovora vidljivih kod A-bakra u usporedbi s A [64]. Bakar je posrednik oksidativnog stresa posredovanog hidroksilnim radikalima. Stoga oksidativni stres ima značajnu ulogu u razvoju patologije Alzheimerove bolesti. Uz to, povećana razina cinka u regijama povezanim s kognicijom, kao što su neokorteks, amigdala i hipokampus, dodaje dodatne dokaze za oksidativne reakcije katalizirane metalima i njihovu ulogu u Alzheimerovoj patologiji [65,66]. Stoga će svaki agens ili molekularni entitet koji može uspostaviti ravnotežu između ovih antioksidativnih obrambenih mehanizama biti važan za suzbijanje Alzheimerove bolesti. Dijetetski polifenoli savršeno odgovaraju gore navedenim kriterijima. Dokazano je da polifenoli imaju antioksidativnu funkciju bilo izravno putem hvatanja slobodnih radikala ili povećanjem kapaciteta endogenog obrambenog sustava. Među polifenolima, utvrđeno je da dihidrokofeinska kiselina ima sposobnost hvatanja slobodnih radikala [66]. Utvrđeno je da se glutation peroksidaza i superoksid dismutaza induciraju nakon primjene kurkumina i kvercetina [67-70]. Također je utvrđeno da hidroksitirozol utječe na aktivnost katalaze i superoksid dismutaze (SOD)[71,72]. Takva antioksidacijska funkcija dodatno je orkestrirana modulacijom KEAP-ARE osi, koja je važna proturječja oksidativnom i ksenobiotičkom stresu. Utvrđeno je da epigalokatehin i kvercetin utječu na ovu ARE os kako bi smanjili oksidativno opterećenje [73,74] (Slika 4). Nadalje, utvrđeno je da kurkuminska modulacija ARE osi kroz NRF2 modulaciju povećava funkcionalnost glutation S-transferaze P1 [75].

7. Odabrani polifenoli koji se koriste u liječenju Alzheimerove bolesti

7.1. Mehanička uključenost kurkumina u Alzheimerovoj bolesti

Među prehrambenim polifenolima, uporaba kurkumina na južnoazijskom kontinentu dokumentirana je stoljećima. Njegovi protuupalni, antibakterijski i antikancerogeni učinci rezultirali su njegovom širokom uporabom iu ayurvedskim praksama. U prirodnim ekstraktima izoliranim iz rizoma kurkume, pronađeni su različiti oblici kurkumina, zajednički nazvani kurkuminoidi kao što su kurkumin (kurkumin-I), desmetoksikurkumin (kurkumin-Ⅱ), bisdemetoksikurkumin (kurkumin-II) [76]. Njihovo zajedničko djelovanje odgovorno je za zaštitni učinak koji se vidi u slučajevima različitih patologija.Cistanche protiv starenjaU slučaju Alzheimerove bolesti, populacijska studija provedena za usporedbu incidencija Alzheimerove bolesti identificirala je 4.4-puta veću incidenciju Alzheimerove bolesti u američkoj populaciji u 70-79 dobnoj skupini u usporedbi na stopu incidenata u Indiji. Pretpostavlja se da je razlog za to uobičajena uporaba kurkume u prehrani koja sadrži kurkumin kao glavni sastojak [77,78]. Nekoliko znanstvenih studija već je identificiralo kurkumin kao ometač biogeneze A i također pomaže u čišćenju njegovih naslaga, čime se sprječava stvaranje agregata A [21,27,79]. Zbog uloge oksidacije u razvoju Alzheimerove bolesti, antioksidativni učinak povezan s kurkuminom mogao bi igrati ključnu ulogu u korisnim učincima uočenim nakon uporabe kurkumina kod Alzheimerove bolesti. Takve učinke kurkumina na molekularnoj razini koordinira NF-k, koji je primarni transkripcijski faktor koji je odgovoran za orkestraciju upalnih kaskada [29]. U normalnom stanju, IKB kinaza blokira aktivaciju NF-k jedinica. Međutim, pod upalnim podražajima, kontrola posredovana IkB kinazom je smanjena što usmjerava NF-k za nuklearni uvoz rezultira indukcijom ekspresije upalnih medijatora. Naprotiv, utvrđeno je da primjena kurkumina inhibira aktivaciju NF-k koja je glavni doprinositelj protuupalnim učincima povezanim s kurkuminom. Ovi učinci proizlaze iz inhibicijskog djelovanja usmjerenog kurkuminom na IKB kinazu [80]. Stoga se drugi prehrambeni polifenoli koji imaju sposobnost moduliranja ovog upalnog odgovora usmjerenog na NF-k mogu dalje razdvojiti kako bi se otključao njihov terapeutski potencijal u Alzheimerovoj bolesti. Osim ove aktivacije NRF-2, to je također jedan od staničnih odgovora vidljivih nakon primjene kurkumina, koji dalje djeluje na element antioksidativnog odgovora (ARE) kako bi inducirao ekspresiju gena koji sadrže ARE kao što su katalaza, glutation peroksidaza i superoksid dismutaza (SOD) [81]. Svi ti JESU povezani čimbenici odgovora pomažu stanicama da smanje oksidativno opterećenje stanice i stoga zaustave izvršavanje neurodegenerativnog programa.

S druge strane, nekoliko prehrambenih polifenola kao što su kurkumin i kvercetin također posjeduju sposobnost moduliranja puta biogeneze A. Amiloidni prekursorski protein (APP) se obrađuje kroz amiloidogene i neamiloidogene puteve. Ne--amiloidogeni putevi tvore Sapporo i p3 fragmente, dok amiloidogeni putevi tvore sAPP i A peptide koji dovode do amiloidnih plakova. Razni drugi medijatori se obrađuju na sekvencijalni način pomoću a-sekretaze, -sekretaze i y-sekretaze kako bi se formirali p3, C83, C99 i APP unutarstanična domena (AICD), koji se otpuštaju u unutarstanični ili izvanstanični prostor. Zabilježeno je da kurkumin pokazuje sposobnost vezanja na amiloidni peptid (A) i inhibicije ili modulacije metabolizma proteina prekursora amiloida (APP) (Slika 5) [82].

Sve u svemu, čini se da su blagotvorni učinci uočeni nakon kurkumina u patologiji Alzheimerove bolesti koordinirani njegovim učincima na regulaciju oksidativnih, protuupalnih i puteva biogeneze A u patologiji Alzheimerove bolesti

7.2. Kvercetin: flavonoid za Alzheimerovu bolest

Kvercetin, polifenol svrstan u flavonoide, prisutan je u višim biljkama, voću i povrću koje se svakodnevno konzumira, npr. luku, jabukama, bobičastom voću, šparogama itd. [68,83]. Njihova upalna i antioksidativna svojstva odgovorna su za većinu učinaka vidljivih u različitim uvjetima [17]. Njihov antioksidativni potencijal je zbog prisutnosti dvaju farmakofora, tj. hidroksila na C-3 pozicijama i katehola koji pomažu u neutralizaciji reaktivnih kisikovih vrsta (ROS). Neizravni učinak na aktivnosti AMPK također pomaže u inhibiciji oksidativnog opterećenja usmjerenog NADPH oksidazom. Ostalim antioksidativnim učincima doprinosi aktivacija NRF2-ARE osi [18,68]. U stanjima kao što je Alzheimerova bolest, takva antioksidativna funkcija povezana s učinkom na proizvodnju A povezana je s neuroprotektivnim učincima koji se vide u takvim uvjetima. Interferencija u biogenezi A postiže se utjecajem na procesiranje proteina prekursora amiloida (APP) putem inhibicije aktivnosti -sekretaze (BACE) [84]. Drugo, kroz inhibiciju NFk, kvercetin također modulira procesiranje APP-a (Slika 5)[85]. Drugi učinci vidljivi nakon primjene kvercetina je kompetitivna inhibicija acetilkolinesteraze (AChE) i butirilkolinesteraze (BuChE) koja pomaže povećati razinu acetilkolina koji je odgovoran za poboljšane kognitivne sposobnosti kod blagih ili umjerenih slučajeva Alzheimerove bolesti [86]. Zbog neuroprotektivnih funkcija vidljivih pri liječenju kvercetinom, jedini problem koji stvara prepreke u njegovoj kliničkoj primjeni je problem niske bioraspoloživosti do koje dolazi zbog modifikacije (metilacije, sulfatacije) kvercetina u crijevima što smanjuje njegovu učinkovitu koncentraciju [24]. ,87,88]. Iako se visoke doze kvercetina mogu koristiti za postizanje učinkovite koncentracije, u ispitivanjima in vitro, visoke doze su pokazale toksičnost, dok su antioksidativni i protuupalni učinci uočeni pri niskim dozama [89]. Još jedna zabrinutost u vezi s upotrebom kvercetina kao neuroprotektivnog sredstva je njegovo slabo prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​[90]. Izravna primjena kvercetina intravenskim i intraperitonealnim putevima korištena je za postizanje učinkovite neuroprotektivne koncentracije [19]. Stoga postoji potreba da se poradi na problemima bioraspoloživosti u vezi s upotrebom kvercetina u kliničkim uvjetima.

7.3.Taninska kiselina: zabrana

Taninska kiselina je polifenol biljnog podrijetla (jagode, jabuka, ječam, kava, čaj, brusnice) koji pripada klasi hidrolizabilnih tanina za koje je utvrđeno da ima mnoge dobrobiti za zdravlje [91]. Razine polimerizacije u taninu određuju njihovu bioraspoloživost i terapeutsku učinkovitost. Strukturno, taninska kiselina je povezana s EGCG i očekuje se da ima srodne načine djelovanja. U Alzheimerovoj bolesti utvrđeno je da utječu na preradu amiloidnog prekursorskog proteina (APP) inhibicijom cijepanja na -mjestu svojim inhibicijskim djelovanjem na aktivnost -sekretaze (Slika 5). Ti događaji u konačnici rezultiraju smanjenjem sinteze A i utvrđeno je da su povezani s poboljšanom kognitivnom funkcijom u Alzheimerovoj bolesti [92]. Očekuje se da će druga intrinzična svojstva, poput protuupalnog, antioksidativnog, antikarcinogenog i antimikrobnog [93], imati dodatne učinke pojačavanjem njegovih neuroprotektivnih učinaka. Međutim, slaba penetracija taninske kiseline u krvotok zahtijeva razvoj metoda za povećanje njezine bioraspoloživosti. Inkapsulacija taninske kiseline u liposome jedna je od takvih metoda za koju se pokazalo da je učinkovita u povećanju učinkovitosti prodiranja taninske kiseline u BBB [94]. Druge tehnologije koje mogu povećati bioraspoloživost taninske kiseline zajedno sa smanjenjem toksičnosti mogu pomoći u povećanju učinkovitosti dijetetskog korištenja polifenola u neurodegenerativnim bolestima.

7.4. Mehanička uključenost epigalokatehin-3-galata (EGCG) u Alzheimerovoj bolesti

EGCG je polifenolni spoj prisutan u zelenom čaju. Njegova izvanredna sposobnost da djeluje kao disruptor A fibrila čini ga učinkovitim spojem za upotrebu u terapiji Alzheimerove bolesti 【95,96】. Mehanički gledano, EGCG prolazi kroz ionske interakcije s Aß vlaknima na temelju vodikovih veza kao i nepolarnih interakcija kako bi se formirao adukt [95,97]. Takvo stvaranje adukta smanjuje sklonost agregaciji ovih vlakana i stoga smanjuje povezani neurodegenerativni proces koji se vidi u patologiji Alzheimerove bolesti. Također se opaža stvaranje adukta s drugim amiloidogenim proteinima [98]. Ovo znači da se čini da izravan učinak EGCG-a na kinetiku A predstavlja glavni doprinos njegovoj terapijskoj učinkovitosti protiv patologije Alzheimerove bolesti. Štoviše, EGCG-usmjerena modulacija aktivnosti sekretaze smanjuje stvaranje proteina prekursora amiloida, koji zatim potiskuje agregaciju A [99]. Dodatno, protuupalni učinci povezani s EGCG-om mogu proizaći iz njegove uloge u suzbijanju aktivacije mikroglije koja može modulirati tijek Alzheimerove bolesti [99,100].

7.5. Trans-resveratrol (RV), regulator homeostaze proteina u Alzheimerovoj bolesti

Homeostaza proteina je preduvjet za egzistencijalnu potrebu stanice u tijelu. U igri su različiti mehanizmi za održavanje ispravnog funkcionalnog okruženja za protein. Jedan od njih je nesamotani proteinski odgovor (UPR) koji se aktivira kad god postoje nedostaci tijekom procesa savijanja proteina u ER i mitohondrijima. Poremećeni proteini su podvrgnuti razgradnji, a rezultirajući materijali se recikliraju za sljedeći krug događaja sinteze proteina. Međutim, nagli UPR dovodi do nepredviđenih posljedica. U slučaju Alzheimerove bolesti, pretjerani UPR povezan je s progresijom patologije. Utvrđeno je da polifenoli iz prehrane kao što je trans-resveratrol (RV) umanjuju ovaj UPR kako bi utjecali na patogenezu Alzheimerove bolesti[101]. UPR kao važan medijator RV može se zaključiti iz zahtjeva UBL-5 i XBP-1(glavnih proteina povezanih s odgovorom UPR u mitohondrijima odnosno ER) za RV-usmjerene nizvodne učinke [ 102]. Glavni odgovor uočen nakon liječenja RV-om u slučaju Alzheimerove bolesti je 25-struko smanjenje taloženja A plaka[103], što je povezano s učinkom RV-a na povećanje stope izlučivanja A, kao i promicanje ubikvitin-proteasomski sustav (UPS), koji pomaže u uklanjanju poremećenog A i stoga je povezan s poboljšanjem ishoda Alzheimerove bolesti [104]. Različiti molekularni događaji kao što je aktivacija SIRT1 kroz AMPK uvelike doprinose posredovanju učinka RV [105]. SIRT1, koristeći svoju intrinzičnu aktivnost deacetilacije, posreduje u deacetilaciji p-tau proteina koji pomaže njegovom uklanjanju kroz UPS [ 106]. Stoga bi se identifikacija srodnih prehrambenih polifenola koji mogu utjecati na događaje homeostaze proteina trebala istražiti u kontekstu razvoja terapijske strategije za upravljanje tijekom Alzheimerove bolesti. Prema Capiralla et al., [107| resveratrol također pokazuje protuupalnu aktivnost protiv A-izazvane mikroglijalne aktivacije putem TLR4/NF-k B/STAT signalne kaskade.

8. Klinički i pretklinički aspekti prehrambenih polifenola

U posljednja 2 desetljeća uloženi su ogromni napori da se otkrije klinička učinkovitost prehrambenih polifenola u raznim bolestima. Pretraživanjem PUBMED-a s pojmom za pretraživanje "polifenoli", objavljeno je 10 718 studija o prehrambenim polifenolima između 2001. i 2010., što je naraslo na 31 452 između 2011. i 2020. To je otprilike 3-struko povećanje interesa istraživača za otkrivanje uloge prehrambenih polifenola u različitim modalitetima bolesti. Do sada je, u samo zadnje 2 godine, objavljeno 5725 studija. Stoga je istraživanje polifenola u prehrani zanimljiv put koji se može istražiti radi kliničke prednosti. S kliničke strane, prema prethodno navedenoj metodi [108, nakon korištenja portala za pretraživanje https://clinicaltrials.gov/(pristupljeno 4. siječnja 2022.) za identificiranje kliničkih studija povezanih s polifenolima pomoću pojma za pretraživanje: Bolest: "Alzheimerova bolest dis-ease"Dodatni pojmovi: "polifenoli ILI flavonoidi ILI flavanoli ILI antocijanidini ILI antocijanini ILI izoflavoni ILI flavoni ILI flavonoli ILI flavanoni ILI flavanonoli ILI neflavonoidi ILI fenolne kiseline ILI stilbeni ILI lignani', do danas postoji približno sedam kliničkih studija. Među njima , četiri su studije dovršene, a još tri su još u fazi odabira. Flavonoidi su najviše proučavani za testiranje terapijske učinkovitosti. Jedna studija koristila je sojin izoflavon za testiranje njegove kliničke učinkovitosti. U početnim ispitivanjima, otkrili su pozitivne učinke sojinog izoflavona na poboljšanje kognitivnih performansi kod starijih osoba [109]. Gledajući tako obećavajuće nalaze, sojin izoflavon dodatno je procijenjen za svoje učinke na impr. praćenje kognitivnih performansi pacijenata s Alzheimerovom bolešću kod starijih osoba (muškaraca i žena). Iako ova studija na pacijentima s Alzheimerovom bolešću nije pronašla značajan učinak sojinog izoflavona na poboljšanje kognitivnih sposobnosti pacijenata s Alzheimerovom bolešću, otkrila je povezanost između poboljšane verbalne fluentnosti i brže spretnosti s povećanjem jednakih (metabolita sojinog izoflavona). )[109]Različiti čimbenici mogu biti povezani s diferencijalnim odgovorom koji se u početku očekuje. Studija je provedena na vrlo starim pacijentima s Alzheimerovom bolešću (prosječna dob 76,3 godine). Budući da na Alzheimerovu bolest utječe dob, opsežnije istraživanje koje uključuje mlađe dobne skupine moglo bi ponuditi dodatni uvid u terapijsku upotrebu sojinog izoflavona u liječenju patologije Alzheimerove bolesti. Na sličan način, još jedno ispitivanje koje procjenjuje jedan od izoflavona pronađenih u soji, tj. Genistein, nedavno je testirano na njegov utjecaj na liječenje stanja Alzheimerove bolesti (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982578). Studija se temeljila na znanstvenoj činjenici da je u studijama na životinjama Genistein uspio povećati razinu PPARg (receptor aktiviran proliferatorom peroksisoma-gama) koji stvara dimere s receptorom Retinoida X za aktivaciju apolipoproteina (ApoE) koji pomaže razgraditi amiloid -beta peptidi. Očekivalo se da takva svojstva Genisteina u smanjenju Alzheimerove bolesti uglavnom doprinose smanjenju količine amiloid-beta proteina. Slični se učinci očekuju od kliničkog ispitivanja koje je nedavno završeno, a klinički nalazi iz ovog istraživanja očekuju se ranije. Gornje dvije studije ukazuju na potencijalne dobrobiti prehrambenih proizvoda od soje u poboljšanju kognitivnih funkcija i stoga ih je potrebno dodatno ispitati u različitim zemljopisnim i etničkim područjima.

Korištenje funkcionalne hrane alternativni je pristup izravnim farmaceutskim intervencijama u liječenju Alzheimerove bolesti. U jednoj takvoj studiji koja koristi mješovitu dijetu kao dodatak prehrani testirani su polifenoli zelenog čaja, ginsenosid i peptidi morskog kolagena na sprječavanje patoloških znakova Alzheimerove bolesti. Ova je studija upravo dovršena u prosincu 2019., a njeni rezultati još uvijek nisu dostupni u javnoj domeni (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04279418). Nadalje, nedavno su korišteni različiti novi pristupi za provođenje kliničkih ispitivanja polifenola. Među njima, istraživanje u kojem se koristila pošta za isporuku kakaovih flavonola i multivitamina sudionicima, a zatim procjena njihovih kognitivnih performansi pomoću telefonskog upitnika, istraživalo se kako bi se proučila kardiovaskularna i kognitivna svojstva flavonola kakaovca u kombinaciji s multivitaminskim suplementima [110].

U dodatnom pretraživanju, do sada samo koristeći gore navedene dodatne pojmove, dovršene su oko 793 studije. U većini studija provedenih do sada, sena je davala polifenole u obliku ekstrakta, čistog spoja ili bogatog izvora hrane. Među polifenolima, bogata dijetalna hrana (bobičasto voće, kakao i tamna čokolada, naranča, sok od naranče, žitarice, crno vino, maslinovo ulje, zeleni čaj, soja, nar, jabuke, kava, krumpir, mahunarke, pivo, lješnjaci, bademi, artičoke i mango) bili su od velikog interesa u posljednjim desetljećima kliničkih studija. U čistom složenom obliku najviše su proučavani flavonoli, a zatim antocijanidini. Ipak, postoji velik repertoar prehrambenih polifenola koji se mogu iskoristiti za postizanje terapeutskih prednosti kod neurodegenerativnih bolesti.

9. Buduće smjernice u istraživanju prehrambenih polifenola za Alzheimerovu bolest

Posljednjih godina provedeno je mnogo istraživanja kako bi se razjasnile dobrobiti polifenola biljnog podrijetla u liječenju neuropatoloških poremećaja, uključujući Alzheimerovu bolest. Postoje određeni dokazi koji sugeriraju da se patofiziološki učinci metaboličkog sindroma uspješno mijenjaju unosom polifenola hranom [20,107,111.112]. Za bilo koji terapeutski agens koji bi se istraživao za liječenje neurodegenerativne bolesti, trebao bi imati sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru. Među prehrambenim polifenolima, otkriveno je da kurkumin [113] i resveratrol [55] prelaze BBB arhitekturu, što ih čini idealnim kandidatima za razvoj neuroprotektivne strategije. Drugo važno razmatranje za njihovu upotrebu je njihova bioraspoloživost u tijelu nakon primjene. Uočeno je da kurkumin doseže vršnu granicu unutar 48 sati u mozgu nakon oralne primjene [113]. Drugi načini primjene, kao što su intraperitonealna (ip), oralna gavaža i intramuskularna, također su bili uspješni u povećanju bioraspoloživosti kurkumina [114]. Kratak rok trajanja također je još jedna briga u vezi s upotrebom kurkumina. Uočeno je da se kurkumin podvrgava glukuronidaciji (pri čemu nastaju kurkumin glukuronidi) i modifikaciji sulfatima u crijevnom traktu i jetrenom miljeu što smanjuje njihovu bioraspoloživost. Drugi prehrambeni polifenoli, poput resveratrola, itd., također pate od ove vrste problema bioraspoloživosti. Stoga će različite strategije koje koriste inhibiciju procesa glukuronidacije biti učinkovite u povećanju koncentracije kurkumina. Piperin je jedan takav entitet prisutan u crnoj paprici (piper nigrum) za koji se pokazalo da je učinkovit inhibitor procesa glukuronidacije. Utvrđeno je da uporaba piperina u kombinaciji s kurkuminom učinkovito povećava terapijsku bioraspoloživost kurkumina [115]. Osim povećanja bioraspoloživosti, toksični odgovor u obliku čira, hiperkeratoze, itd., uočen je kod kronične primjene kurkumina tijekom duljeg trajanja od 2 godine (National Toxicological Program, 1993). Iako je kronična terapijska doza korištena u studiji puno viša od razine preporuke, ona naglašava potrebu da se ispita sigurna uporaba kurkumina unutar granica. Suprotno tome, druga strategija koja se može koristiti za povećanje terapeutske učinkovitosti kurkumina je korištenje kombinatornih strategija, npr. utvrđeno je da askorbinska kiselina u kombinaciji s kurkuminom povećava protuupalni odgovor [116]. Drugi neuroprotektivni agensi, kao što su resveratrol i epigalokatehin [117], također su iskorišteni za ovaj sinergistički pristup. Pozitivan ishod takvih sinergijskih pristupa stoga signalizira potrebu da se prošire horizonti i opseg ovog pristupa kako bi se uhvatilo u koštac s prijetnjom Alzheimerove bolesti.

Ovaj je članak izvađen iz Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants