Dihotomni odgovori na kroničnu fetalnu hipoksiju dovode do unaprijed određenog fenotipa starenja Ⅲ
Nov 29, 2023
RASPRAVA
U ovoj studiji opisali smo višestruke molekularne promjene koje čine čvrstu osnovu za Barkera's teorijom fetalnog programiranja bolesti odraslih kombiniranjem mišjeg modelahipoksični IUGRs proteomskom analizom odozdo prema gore,koristeći bubreg kao očitavanje. Glavna prednost naše analize u usporedbi s drugim izvješćima o mišjim modelima IUGR izazvanih hipoksijom (29–32) je prezentacija holističkog skupa podataka na razini proteina kakokronična hipoksija fetusadovodi do smanjenog stvaranja nefrona, umjesto da se fokusira na određeni fenotip.
KLIKNITE OVDJE ZA NABAVKU HERBA CISTANCHE ZA BUBREGE
Metodološko ograničenje sadašnjeg pristupa je uporabaukupni bubrežni lizati, onemogućujući dodjelu eksperimentalnih opažanja specifičnim anatomskim strukturama ili vrstama stanica bubrega u razvoju. Ostala ograničenja uključuju opću varijabilnost ishoda među svim objavljenim mišjim modelima normobarične hipoksije s prijavljenim fenotipovima u rasponu od promijenjene Wnt signalizacije ili nenormalne ekspresije receptora angiotenzina II do smanjeneGFR ili proteinurija(27). Ovaj široki spektar fenotipa najvjerojatnije je posljedica razlika u specifičnim protokolima hipoksije koji se koriste: posebno, varijacijama u ozbiljnosti hipoksije i vremenu izloženosti, razvojnom stadiju na početku izloženosti ili zahtjevu za drugim pogotkom za stvaranje fenotipa, i spol životinja. Unatoč tim razlikama, sve studije, uključujući i našu, otkrile su smanjenje broja nefrona. Središnja tema naših otkrića je dihotomni odgovor na kroničnu fetalnu hipoksiju kategoriziran u mehanizme i procese pomlađivanja i/ili preživljavanja koji promiču prerano starenje (slika 9).
Kronična hipoksijaizaziva enormni oksidativni stres (44), dok istovremeni nedostatak mitohondrijskog stvaranja ATP-a otežava regeneraciju oštećenih proteina i organela. Ova akumulacija oštećenih proteina (DAMP) uzrokuje aktivaciju upale, a nakon toga, poznato je da napadajući neutrofili dodatno oštećuju funkcionalni epitel. Dugoročno, čini se da prevladava fenotip koji promiče starenjekronični hipoksični bubrezipokazuju višestruka obilježja slična starenju, kao što su metaboličko reprogramiranje, nakupljanje mitohondrijske i lizosomske mase, gubitak proteostaze i obrade mRNA ili trajno oštećenje DNK (45). Povećanje gustoće mitohondrijskog volumena sa smanjenim respiratornim kapacitetom, ali povećanom učinkovitošću prijenosa elektrona također je pronađeno u biopsijama skeletnih mišića odraslih ljudi uzetih od sudionikavisinska studija (46, 47).
Nadalje, oksidativni stres također je glavni okidač stresom izazvanog preuranjenog starenja (SIPS) koje se događa neovisno o skraćivanju telomera, iako dijeli mnoge nizvodne efektore replikativnog starenja (48). Osim p53-posredovane aktivacije p21 i p16, povećane razine p27 također potiču zaustavljanje staničnog ciklusa na G1/S zboginhibicija CDK2-Cyclin E. G1-stanice zaustavljene pokazuju promjene heterokromatina, transkripcijske promjene i sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP). Poznato je izdanje SASP-aregrutirati leukocite, i potaknuti upalni odgovor, ali i smanjiti stanične razine NAD-a koje dodatno ograničavaju procese popravka DNA i aktivnost sirtuina u susjednim,nesenescentne stanice(49). Zanimljivo, pokazalo se da je gen dugovječnosti Sirt6, odgovoran za učinkovitiji popravak prekida dvostrukog lanca DNA kod dugoživućih vrsta (50), smanjen u starim stanicama, sprječavajući proteasomalnu degradaciju p27 (51). Nadalje, pokazalo se da se najčešće oksidativno oštećenje DNK (8- OHdG) nakuplja s godinama (52, 53). Prema tome, naši podaci upućuju na uspostavljanje začaranog kruga nizvodno od trajnog oštećenja DNK uzrokovanog hipoksijom koje dovodi do indukcije SIPS-a, unaprijed određujući fenotip starenja u bubrežnom tkivu već tijekom fetalnog razvoja.
SLIKA 8. Učinak odkronična hipoksijana serumskim razinama klotho i sirtuin 6 je evolucijski očuvan. Uzorci ljudskog seruma iz kontrolirane studije na devet zdravih dobrovoljaca (osam muškaraca, jedna žena) prikupljeni su 2 tjedna prije (razina mora, SL), u tri vremenske točke na 3454 m (HA3, HA9, HA28), i 1, 7 i 14 dana po povratku u SL (RSL1, RSL7, RSL14). A, koncentracije sKL kod ljudi brzo su pale na HA i dosegnule su statističku značajnost na HA28 (RM jednosmjerna ANOVA s Geisser–Greenhouse korekcijom, Dunnettov test višestrukih usporedbi; sve usporedbe u odnosu na SL kontrolnu skupinu; p=0.0066). Nakon spuštanja, razine sKL brzo su se vratile na razine SL ili više s privremenim vrhom oko RSL7 (p=0.2986). B, s druge strane, serumske koncentracije ljudskog SIRT6 bile su značajno potisnute od H28 do RSL7 (RM jednosmjerna ANOVA s Geisser–Greenhouse korekcijom, Dunnettov test višestrukih usporedbi; sve usporedbe u odnosu na SL kontrolnu skupinu; za HA28: p { {25}}.002, za RSL1: p=0.0001, za RSL7: p=0.0063) i počeo je polako rasti tek na RSL14 (p=0.7107) .
SLIKA 9. Predloženi model. Kronična fetalna hipoksija izaziva dihotomni, Janusov odgovor u bubregu u razvoju, koji uključuje mehanizme koji promiču preživljavanje i druge koji induciraju ubrzano starenje.
Važno je da ovaj unaprijed programirani fenotip starenja nije ograničen na bubrege, već utječe na cijeli organizam, što se odražava u smanjenim razinama klothoa i sirtuina 6 u serumu. Nadalje, kongruentni rezultati pronađeni u uzorcima ljudskog seruma nakon dugotrajne izloženosti smanjenom razine kisika snažno upućuju na to da regulacija tih proteina protiv starenja ukronična hipoksijaje evolucijski očuvan između miša i čovjeka. U tom smislu, tri nedavna rada izvješćuju o smanjenim razinama klothoa ili SIRT6 u opstruktivnoj apneji za vrijeme spavanja (54, 55) ili u bolesnika s intersticijskim abnormalnostima pluća (56). Stoga, nedovoljna opskrba tkiva kisikom na razini mora koja dovodi do hipoksičnog mikrookruženja također može promicati fenotip proaginga unatoč normalnoj ukupnoj dostupnosti kisika. U studiji objavljenoj nedavno, pokazali smo da globalna hipometilacija DNA predstavlja ključni regulatorni događaj koji povezuje prehranu majke tijekom gestacije i ograničenje rasta u bubregu (41). Ovdje smo posebno procijenili obrasce metilacije mišjih Mki67, Kl i Sirt6 i pronašli diferencijalne profile metilacije specifične za gen unatoč manje obilnim razinama sve tri DNK metiltransferaze sisavaca (Dnmt1, Dnmt3a i Dnmt3b) u našem skupu podataka o hipoksičnim proteomima. Hipermetilacija Mki67 ilustrira potencijalni represivni mehanizam koji naglašava ključnu vezu između intrauterine hipoksije i smanjenog broja nefrona pri rođenju, što implicira da je smanjena proliferacija doista temeljni stup koji leži u osnovi Barkerove i Brennerove hipoteze. Štoviše, čini se da je to aktivno kontrolirani mehanizam, budući da se odvija unatoč ukupnom smanjenju obilja proteina Dnmt. Tijekom fetalnog razvoja, ovaj proces predstavlja prednost preživljavanja dajući fetusu vremena za popravak oštećenja DNK. Međutim, to ima visoku cijenu—povećan rizik zabubrežna bolest kod odraslih.
U zaključku, na temelju jedinstvenog panela biomarkera, opisujemo čvrst temelj za Barkerovu teoriju, ocrtavajući dihotomni, Janusov odgovor koji uključuje putove koji osiguravaju preživljavanje, ali također promiču fenotip sličan starenju kao odgovor na kroničnu fetalnu hipoksiju u bubregu . Ovi različiti uvjeti očito pridonose ograničenom stvaranju nefrona pri rođenju, što čini osnovu ubrzanog pada bubrežne funkcije u odraslih, potvrđujući tako Brennerovu hipotezu. Nadalje, djelomično smo potvrdili naše nalaze u kroničnoj izloženosti hipoksiji odraslih ljudi, pružajući dokaze da je potiskivanje proteina protiv starenja visoko očuvan mehanizam. Praćenjem i ciljanjem procesa koji unaprijed određuju fenotip starenja u uzorcima tkiva ili krvi, mogu se primijeniti nove intervencije za suzbijanje ubrzanog starenja kod ljudskih bolesti povezanog s kroničnom hipoksijom.
DOSTUPNOST PODATAKA
Proteomički podaci masene spektrometrije pohranjeni su u ProteomeXchange Consortium (http:// proteomecentral.proteomexchange.org) putem PRIDE partnerskog repozitorija (15) s identifikatorom skupa podataka PXD018999 i 10.6019/PXD018999. Svi ostali podaci koji podupiru nalaze ove studije dostupni su od odgovarajućeg autora na zahtjev.
Dopunski podaci—Ovaj članak sadrži dopunske podatke.
Zahvale—Zahvaljujemo D. Lambertu na izvođenju GFR mjerenja.
Kratice—Upotrijebljene kratice su: CAV1, caveolin-1; CKD, kronična bubrežna bolest; DTT, ditiotreitol; ESRD, završni stadij bubrežne bolesti; FA, mravlja kiselina; FDR, stopa lažnih otkrića; GFR, brzina glomerularne filtracije; IUGR, intrauterino ograničenje rasta; LFQ, kvantifikacija bez oznake; MPO, mijeloperoksidaza; OXPHOS, oksidativna fosforilacija; pPTC, primarna proksimalna tubularna stanica; SASP, sekretorni fenotip povezan sa starenjem; SIPS, prerano starenje izazvano stresom. Primljeno 12. listopada 2021. i revidirano od 7. prosinca 2021. Objavljeno, MCPRO Papers in Press, 24. prosinca 2021., https:// doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
REFERENCE
1. Barker, DJ (1990.) Fetalno i dojenačko podrijetlo bolesti odraslih. BMJ 301, 1111
2. Barker, DJ (1998) In utero programiranje kronične bolesti. Clin. Sci. (Lond.) 95, 115–128
3. Brenner, BM, Garcia, DL i Anderson, S. (1988.) Glomeruli i krvni tlak. Manje jedno, više drugo? Am. J. Hypertens. 1, 335–347
4. Hughson, M., Farris, AB, Douglas-Denton, R., Hoy, WE, i Bertram, JF (2003.) Glomerularni broj i veličina u autopsijskim bubrezima: odnos prema porođajnoj težini. Kidney Int. 63, 2113–2122
5. Luyckx, VA, i Brenner, BM (2010.) Klinička važnost mase nefrona. J. Am. Soc. Nefrol. 21, 898–910
6. Latini, G., De Mitri, B., Del Vecchio, A., Chitano, G., De Felice, C., i Zetterström, R. (2004.) Fetalni rast bubrega, jetre i slezene u trauterinom rastu ograničenje: "programiranje" koje uzrokuje "metabolički sindrom" u odrasloj dobi. Acta Paediatr. 93, 1635–1639
7. Jensen, GM i Moore, LG (1997.) Učinak velike nadmorske visine i drugih čimbenika rizika na porođajnu težinu: neovisni ili interaktivni učinci? Am. J. Javno zdravstvo 87, 1003–1007 8. Moore, LG, Charles, SM i Julian, CG (2011.) Ljudi na velikim nadmorskim visinama: hipoksija i fetalni rast. Respir. Physiol. Neurobiol. 178, 181–190 9. Ducsay, CA, Goyal, R., Pearce, WJ, Wilson, S., Hu, XQ, i Zhang, L. (2018.) Gestacijska hipoksija i razvojna plastičnost. Physiol. Otkr. 98, 1241–1334
10. Siebenmann, C., Cathomen, A., Hug, M., Keiser, S., Lundby, AK, Hilty, MP, Goetze, JP, Rasmussen, P., i Lundby, C. (2015.) Masa hemoglobina i kinetika intravaskularnog volumena tijekom i nakon izlaganja 3, 454- m nadmorske visine. J. Appl. Physiol. (1985) 119, 1194-1201
11. Schreiber, A., Shulhevich, Y., Geraci, S., Hesser, J., Stsepankou, D., Neu decker, S., Koenig, S., Heinrich, R., Hoecklin, F., Pilula, J., Friedemann, J., Schweda, F., Gretz, N. i Schock-Kusch, D. (2012.) Transkutano mjerenje bubrežne funkcije kod svjesnih miševa. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 303, F783-F788
Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
