Apstract

Sa svjetskim širenjem programa cjepiva protiv COVID-19 tijekom pandemije COVID-19, broj prijavljenih slučajeva novonastalih ili relapsa bubrežnih bolesti/vaskulitisa kao što su nefrotski sindrom minimalne promjene, imunoglobulini (IgA) nefropatija i IgA vaskulitis (IgAV) koji su se razvili nakon cijepljenja protiv COVID-19 su u porastu. Predstavljamo slučaj 67-godišnje Japanke koja je razvila IgAV s purpurom na ekstremitetima i trupu navečer onoga dana kada je primila drugu dozu Pfzer-BioNTech COVID-19 cjepiva . Nakon toga se javila s akutnom ozljedom bubrega i nefrotskim sindromom, a biopsija bubrega obavljena 14 dana nakon drugog cijepljenja pokazala je difuzni mezangijski i endokapilarni glomerulonefritis s nekrotizirajućim stvaranjem polumjeseca, popraćen taloženjem IgA. Primijenjen je jedan puls steroida plus četiri primjene mjesečne intravenske injekcije ciklofosfamida, nakon čega je uslijedio oralni azatioprin tijekom oralnog smanjenja steroida. Njezin je odgovor na ovaj tretman neko vrijeme bio nezadovoljavajući i nepopustljiv. Na kraju se njezina bubrežna funkcija popravila, a nefrotski sindrom je nestao, dok su mikroskopska hematurija i proteinurija na ~1 g/gCr ostale 6 mjeseci nakon cijepljenja. Za razliku od prethodnih blažih slučajeva IgAV-a zahvaćenih bubrezima nakon cijepljenja protiv COVID-19, slučaj našeg pacijenta predstavljao je teški glomerulonefritis i trebalo mu je dugo vremena za oporavak unatoč intenzivnom početnom imunosupresivnom liječenju.

Prema relevantnim studijama, cistanča je tradicionalna kineska biljka koja se stoljećima koristi za liječenje raznih bolesti. Znanstveno je dokazano da posjeduje protuupalna, anti-age i antioksidativna svojstva. Istraživanja su pokazala da je cistanča korisna za bolesnike koji boluju od bolesti bubrega. Poznato je da aktivni sastojci cistanche smanjuju upalu, poboljšavaju rad bubrega i obnavljaju oštećene bubrežne stanice. Stoga, integracija cistanche u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike prednosti pacijentima u upravljanju njihovim stanjem. Cistanche pomaže smanjiti proteinuriju, snižava BUN i razine kreatinina te smanjuje rizik od daljnjeg oštećenja bubrega. Osim toga, cistanche također pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida što može biti opasno za pacijente koji boluju od bolesti bubrega.

Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda

【Za više informacija: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Ključne riječi IgA vaskulitis · IgAV · Glomerulonefritis · Cijepljenje protiv COVID-19

Uvod

Imunoglobulin A (IgA) vaskulitis (IgAV) je sistemski vaskulitis posredovan imunološkim kompleksom povezan s IgA. Temeljni uzrok IgAV je nepoznat, ali se smatra da su uključeni imunološki, genetski i okolišni čimbenici [1-3]. Poznato je da se IgAV pokreće aktivacijom imunološkog sustava infekcijom i raznim kemikalijama [1-3]. Neka izvješća o IgAV-u razvijenom nakon cijepljenja protiv ospica, zaušnjaka i rubeole (MMR) ili cijepljenja protiv gripe [4-6]. Sa širenjem pandemije COVID-19 i programa cijepljenja protiv COVID-19 širom svijeta, nedavno su se pojavili novi pojavi i recidivi primarne bubrežne bolesti/vaskulitisa s oštećenjem bubrega koji se razvio nakon cijepljenja protiv COVID-19 objavljeno [7-12]. Povezanost između hematurije nakon cijepljenja protiv COVID-a-19 s pojavom ili recidivom IgA nefropatije [13] privlači pozornost i izvješća o IgAV-u (Henoch-Schönleinova purpura s/bez komplikacija bubrega) nakon COVID-a{{17} } cijepljenja također raste u broju [14-22].

Ovdje predstavljamo slučaj pacijenta koji je pokazao IgAV odmah nakon što je primio drugu dozu cjepiva protiv COVID-19. Iako su bubrežne komplikacije svih prošlih IgAV slučajeva bile blage [14-22], naša je pacijentica razvila teški glomerulonefritis i trebalo joj je dosta vremena da se oporavi unatoč intenzivnom početnom imunosupresivnom liječenju.

Izvješće o slučaju

67-godišnja Japanka s poviješću hipertenzije razvila je eritematozni makulopapulozni osip na lijevoj nozi navečer istog dana kada je primila drugu dozu Pfzer-BioNTech COVID-19 cjepiva intramuskularnom injekcijom. Išla je na redovite liječničke preglede i u prošlosti nije imala urinarnih abnormalnosti ili purpure. Prvu dozu istog cjepiva primila je prije 3 tjedna. Na cca. 5 sati nakon što je pacijentica primila drugo cijepljenje, osip se proširio na obje noge, gornje udove i bokove, s potkožnim edemom. Dan nakon drugog cijepljenja pacijent je prvi put primijetio jaku hematuriju. Sedmi dan nakon drugog cijepljenja pacijentica je posjetila Odjel interne medicine naše bolnice te je pregledana na Odjelu nefrologije. Na Odjel nefrologije primljena je 12. dana.

On her admission, she showed renal impairment with serum creatinine (sCr) at 0.83 mg/dl, the estimated glomerular filtration rate (eGFR) 52.6 ml/min/1.73m2, urine protein (3+), protein quantification 5.1 g/gCr, urine occult blood (3+), and urine sediment of red blood cells>100/ HPF (polja velike snage). Rezultati testova na antineutrofilna citoplazmatska protutijela (ANCA) i krioglobuline bili su negativni, sva ostala autoantitijela negativna, komplement u granicama normale, a IgA u granicama referentnih vrijednosti.

Biopsija bubrega učinjena je 14. dana, a biopsija kože 15. dana, nakon čega je primijenjen metilprednizolon 500 mg intravenski tijekom 3 dana, a zatim prednizolon 40 mg dnevno (0,8 mg/kg). Nakon uvođenja steroida, pacijentova purpura, artritis i bolovi u trbuhu su se popravili, ali je edem nogu ostao. U uzorcima iz biopsije bubrega, svih 36 glomerula pokazalo je mezangijske ili endokapilarne proliferativne promjene (Slika 1a, b), od kojih je 15 bilo popraćeno nekrotizirajućim staničnim stvaranjem polumjeseca (Slika 1c). Sve nekrotizirajuće stanične polumjesečaste lezije bile su slične, što sugerira da su se te lezije razvile u istom razdoblju, tj. u akutnoj fazi. Nije bilo tubulointersticijalnog oštećenja.

Imunofluorescentno bojenje na smrznutom presjeku pokazalo je taloženje IgA i C3 u mezangijalnim područjima (slika 2). Elektronski mikroskopski pregled otkrio je stanične proliferativne promjene s elektronskim naslagama u mezangijskom području. Brisanje podocita u obliku stopala bilo je ograničeno na mjesta s endokapilarnim proliferativnim promjenama (slika 3). Biopsija kože pokazala je leukocitoklastični vaskulitis, što ukazuje na vaskulitis malih krvnih žila. Pacijentova bubrežna funkcija pogoršala se do maksimalne vrijednosti sCr od 2,2 mg/dl s eGFR 18,1 ml/min/1,73 m2, praćeno masivnom proteinurijom nefrotskog raspona; njezina hipoalbuminemija bila je minimalno 2,1 g/dL.

Budući da se pacijentov nefritis s proteinurijom nefrotskog raspona nastavio 4 tjedna, započeli smo mjesečnu intravensku primjenu ciklofosfamida (IVCY) od 500 mg. Mjesečni IVCY obavljen je četiri puta. 4 mjeseca nakon početka liječenja IVCY-om, proteini u urinu pacijentice smanjili su se na 1 g/gCr, a smanjio se i edem nogu. IVCY je prekinut i prebačen na oralni azatioprin. Oralni glukokortikoid (prednizolon) tijekom smanjivanja smanjen je na 10 mg/dan u toj točki.

6 mjeseci nakon početka liječenja pacijentice njezina se bubrežna funkcija poboljšala na sCr 0.65 mg/dl i eGFR 68,7 ml/min/1,73 m2, no vrijednost proteina u urinu i dalje je bila oko 1 g/gCr , a nastavila se i mikroskopska hematurija.

Rasprava

Kao što je gore spomenuto, broj prijavljenih slučajeva novonastale ili relapsirane IgA nefropatije i IgAV koji su se razvili nakon cijepljenja protiv COVID-19 raste. Iako se ne mogu izvući jasni zaključci, postoje neka izvješća o povezanosti između razvoja IgAV nakon cijepljenja [4-6, 23].

Prijavljen je povećani rizik od IgAV unutar 12 tjedana nakon cijepljenja protiv ospica, zaušnjaka i rubeole (omjer izgleda [OR] 3,4, 95 posto CI: 1,2–10.0), što nije primijećeno s druga cjepiva [5]. Nasuprot tome, u ispitivanju različitih cjepiva kod 167 djece, rizik od IgAV unutar 3 mjeseca nakon cijepljenja nije bio povećan u usporedbi s 3 mjeseca prije cijepljenja (OR 1,6, 95 posto CI: 0).8 –3,0) [4]. Messenger RNA (mRNA) cjepiva za SARS-COv-2 poput onih koje proizvode Pfzer-BioNTech i Moderna imaju pionirski mehanizam djelovanja koji proizvodi šiljaste proteine ​​kao virusne antigene u ciljnim stanicama domaćina. Nukleozidom modificirana mRNA omotana u lipidnu nanočesticu kodira SARS-CoV-2 spike protein i otpušta ga u citoplazmu ciljnih stanica domaćina, gdje ga ribosomi prevode za proizvodnju virusnih antigena, koji su predstavljeni na površine Th1 stanica i potaknuti imunološke odgovore kao što je aktivacija T stanica ubojica, NK stanica, makrofaga ili B stanica da induciraju proizvodnju protutijela.

Vodeći imunoglobulin protiv COVID{0}} infekcije je IgA [24], koji osigurava imunitet sluznice. Nakon cijepljenja protiv COVID-19, i IgG i IgA su povišeni, ali njihova kinetika u krvi je drugačija, pri čemu IgG traje duže [25]. Obeid i sur. prijavio je slučaj recidiva IgAV nakon cijepljenja Moderna. Uočili su specifično povećanje anti-spike IgA protutijela nakon cijepljenja protiv COVID-19 u serumu pacijenta. Također su izvijestili da je pacijent imao prolazno antinuklearno protutijelo tipa IgA nakon cijepljenja, a ono je nestalo s liječenjem steroidima [14].

Tablica 1 sažima slučajeve IgAV nakon cijepljenja koje smo pronašli pretraživanjem baza podataka Pubmed i Google Scholar od 27. siječnja 2022. Vrijeme do pojave IgAV nakon cijepljenja kretalo se od 2 sata do 20 dana [14–22]. Urinarni nalazi koji upućuju na nefritis bili su blagi i prolazni, a prijavljen je samo jedan slučaj s blagim glomerulonefritisom dokazan biopsijom [20]. Razdoblje povišenja IgA nakon cijepljenja protiv COVID-19 je prolazno i ​​kraće [24, 25], a počeci IgAN i IgAV nakon cijepljenja raniji su od minimalnih promjena nefrotskog sindroma [12], što sugerira da ti počeci javljaju se tijekom povišenja IgA. Čini se da su sve lezije akutne faze u ovom slučaju bile simultani razvoj, što sugerira da je početak bio vrlo ograničen na kratko razdoblje nakon cijepljenja. Međutim, nismo istražili vremenski tijek bolesnikovih serumskih razina IgA.

Klinički tijek glomerulonefritisa u našem slučaju bio je težak, refraktoran i perzistentan unatoč intenzivnoj imunosupresivnoj terapiji. Je li IgAV nakon cijepljenja kompliciran glomerulonefritisom ili se oporavlja bez nefritisa važna je točka za raspravu. Ovo je argument sličan razlici u mehanizmima između teških/upornih i blagih/prolaznih slučajeva IgAV-glomerulonefritisa, koji nije u potpunosti razjašnjen. Suzuki i sur. pokazalo je da IgA bolesnici s nefritisom imaju veću proizvodnju i cirkulaciju IgA1 i GD IgA1-specifičnih IgG autoantitijela s nedostatkom galaktoze u usporedbi sa zdravim subjektima i IgAV pacijentima bez nefritisa [26]. Nalazi tog izvješća pokazuju da je moguće da je naš sadašnji pacijent imao velike količine IgA1 i GDIgA1- specifičnih IgG autoantitijela s nedostatkom galaktoze (GD) koja su bila neophodna za razvoj i održavanje ozbiljnog nefritisa. Nažalost, niti GDIgA1 niti GD-IgA1-specifični IgG nisu ispitani u njenom slučaju.

Štetni učinci cjepiva protiv COVID-a-19 do danas su općenito prihvaćeni. Unatoč neviđenoj učestalosti korištenja cjepiva za odrasle u cijelom svijetu, izvješća o IgAV nakon cijepljenja protiv COVID{1}} nisu česta, a kliničke prognoze su blage i prolazne u gotovo svim slučajevima. Međutim, stručnjaci trebaju biti svjesni da neki slučajevi mogu napredovati do ozbiljnog glomerulonefritisa.

IgAV je sistemski vaskulitis koji pretežno pogađa djecu u dobi od 3 do 15 godina.[1-3] U Japanu se trenutno razmatraju prednosti i mane cijepljenja dojenčadi i školske djece. Bude li cijepljenje protiv COVID-19 među mladima u budućnosti sve raširenije, može se očekivati ​​povećanje broja slučajeva IgAV-a (uključujući i teške oblike), a time i epidemiološka istraživanja, kao i razjašnjavanje mehanizama razvoja , su potrebni.

Deklaracije

Sukob interesaSvi autori su izjavili da nemaju natjecateljski interes.

Suglasnost za objavuOd pacijentice je dobiven pisani pristanak za objavu njezina slučaja.

Reference

1. Rigante D, Castellazzi L, Bosco A, Esposito S. Postoji li raskrižje između infekcija, genetike i Henoch-Schönleinove purpure? Autoimmun Rev. 2013;12:1016.

2. Yang YH, Yu HH, Chiang BL. Dijagnoza i klasifikacija Henoch-Schönleinove purpure: ažurirani pregled. Autoimmun Rev. 2014;13:355.

3. Trnka P. Henoch-Schönleinova purpura u djece. J Paediatr Child Health. 2013;49:995-1003.

4. Piram M, Gonzalez Chiappe S, Madhi F, Ulinski T, Mahr A. Cijepljenje i rizik od dječjeg IgA vaskulitisa. Pedijatrija. 2018;142:e20180841.

5. Da Dalt L, Zerbinati C, Strafella MS, Renna S, Riceputi L, Di Pietro P, Barabino P, Scanferla S, Raucci U, Mores N, Compagnone A, Da Cas R, Menniti-Ippolito F. Talijanska multicentrična studijska grupa za sigurnost lijekova i cjepiva kod djece. Henoch-Schönleinova purpura i uporaba lijekova i cjepiva u djetinjstvu: studija slučaja kontrole. Ital J Pediatr. 2016;42:60.

6. Watanabe T. Vaskulitis nakon cijepljenja protiv gripe: pregled literature. Curr Rheumatol Rev. 2017;13:188–96.

7. Shakoor MT, Birkenbach MP, Lynch M. Vaskulitis povezan s ANCA nakon Pfzer-BioNTech COVID-19 cjepiva. Am J Kidney Dis. 2021;78:611–3.

8. Hanna J, Ingram A, Shao T. Bolest minimalne promjene nakon prve doze Pfzer-BioNTech COVID-19 cjepiva: prikaz slučaja i pregled bolesti minimalne promjene povezane s COVID-19 cjepivom. Can J Kidney Health Dis. 2021;8:20543581211058270.

9. Klomjit N, Alexander MP, Fervenza FC, Zoghby Z, Garg A, Hogan MC, Nasr SH, Minshar MA, Zand L. COVID-19 Cijepljenje i glomerulonefritis. Kidney Int Rep. 2021; 6: 2969–78.

10. Sacker A, Kung V, Andeen N. Anti-GBM nefritis s mezangijskim IgA naslagama nakon SARS-CoV-2 mRNA cijepljenja. Kidney Int. 2021;100:471–2.

11. Abramson M, Mon-Wei YuS, Campbell KN, Chung M, Salem F. IgA nefropatija nakon cijepljenja protiv SARS-CoV-2. Kidney Med. 2021;3:860–3.

12. Wu HHL, Kalra PA, Chinnadurai R. Histopatologija novonastalih i relapsiranih bubrega nakon cijepljenja protiv COVID-19: sustavni pregled. Cjepiva (Basel). 2021;9:1252.

13. Farooq H, Aemaz Ur Rehman M, Asmar A, Asif S, Mushtaq A, Qureshi MA. Patogeneza COVID{1}}inducirane IgA nefropatije i IgA vaskulitisa: sustavni pregled. J Taibah Univ Med Sci. 2022; 17: 1–13.

14. Obeid M, Fenwick C, Pantaleo G. Reaktivacija IgA vaskulitisa nakon cijepljenja protiv COVID-19. Lancet Rheumatol. 2021;3:e617.

15. Maye JA, Chong HP, Rajagopal V, Petchey W. Reaktivacija IgA vaskulitisa nakon cijepljenja protiv COVID-19. BMJ Slučaj Rep. 2021; 14: e247188.

16. Badier L, Toledano A, Porel T, Dumond S, Jouglen J, Sailler L, Bagheri H, Moulis G, Lafaurie M. IgA vaskulitis kod odraslog pacijenta nakon cijepljenja ChadOx1 nCoV-19. Autoimmun Rev. 2021;20:102951.

17. Grossman ME, Appel G, Little AJ, Ko CJ. IgA vaskulitis nakon cijepljenja protiv COVID-19 kod odraslih. J Cutan Pathol. 2021.

18. Iwata H, Kamiya K, Kado S, Nakaya T, Kawata H, Komine M, Ohtsuki M. Slučaj imunoglobulinskog vaskulitisa nakon cijepljenja protiv koronavirusne bolesti 2019. J Dermatol. 2021;48:e598–9.

19. Hines AM, Murphy N, Mullin C, Barillas J, Barrientos JC. Henoch-Schönleinova purpura koja predstavlja post-COVID-19 cijepljenje. Cjepivo. 2021;39:4571–2.

20. Mohamed MMB, Wickman TJ, Fogo AB, Velez JCQ. De novo imunoglobulinski vaskulitis nakon izlaganja SARS-CoV-2 imunizaciji. Ochsner J. 2021;21:395–401.

21. Sirufo MM, Raggiunti M, Magnanimi LM, Ginaldi L, De Martinis M. Henoch-Schönleinova purpura nakon prve doze cjepiva protiv virusnog vektora COVID-19: prikaz slučaja. Cjepiva (Basel). 2021;9:1078.

22. Bostan E, Gulseren D, Gokoz O. Novonastali leukocitoklastični vaskulitis nakon cjepiva protiv COVID-19. Int J Dermatol. 2021;60:1305–6.

23. McNally A, McGregor D, Searle M, Irvine J, Cross N. HenochSchönleinova purpura u primatelja bubrežnog presatka s prethodnom IgA nefropatijom nakon cijepljenja protiv gripe. Clin Kidney J. 2013;6:313–5.

24. Bruel T, Schwartz O, Lacorte JM, Yssel H, Parizot C, Dorgham K, Charneau P, Amoura Z, Gorochov G. IgA dominira ranim odgovorom neutralizirajućih protutijela na SARS-CoV-2. Sci Transl Med. 2021;13:eabd2223.

25. Wisnewski AV, Campillo Luna J, Redlich CA. Ljudski IgG i IgA odgovori na COVID-19 mRNA cjepiva. PLoS JEDAN. 2021;16:e0249499.

26. Suzuki H, Moldoveanu Z, Julian BA, Wyatt RJ, Novak J. Autoantitijela specifična za IgA1 s nedostatkom galaktoze u IgA vaskulitisu s nefritisom. Kidney Int Rep. 2019;4:1717–24.

Napomena izdavačaSpringer Nature ostaje neutralan u pogledu tvrdnji o nadležnosti u objavljenim kartama i institucionalnim vezama.

【Za više informacija: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】