Trenutni napredak terapije bubrežnih bolesti temeljene na matičnim stanicama

Sažetak

Bolesti bubregačesti su zdravstveni problem diljem svijeta. Terapija s više lijekova koja se koristi u trenutnom rutinskom liječenju zabolesti bubregamože samo odgoditi napredovanje bolesti. Nijedan od ovih lijekova ili tretmana ne može preokrenuti napredovanje do krajnjeg stadija bolesti. Stoga je ključno istraživanje novih terapeutskih načina za poboljšanje kvalitete života pacijenata i eventualno izliječenje, poništavanje ili ublažavanje bolesti bubrega. Matične stanice imaju obećavajući potencijal kao oblik regenerativne medicine zabolesti bubregazbog njihove neograničene replikacije i sposobnosti diferencijacije u bubrežne stanice in vitro. Sve više dokaza iz primjene matičnih stanica u eksperimentalnom modelu bubrežne bolesti sugeriralo je da terapija temeljena na matičnim stanicama ima terapijske ili renoprotektivne učinke na ublažavanje oštećenja bubrega dok istovremeno poboljšava funkciju i strukturu glomerularnih i tubularnih odjeljaka. Ovaj pregled sažima trenutne terapijske pristupe liječenju temeljene na matičnim stanicamabolesti bubrega,uključujući različite stanične izvore, životinjske modele i in vitro studije. Također su naglašeni izazovi napredovanja od dokaza principa u laboratoriju do široke kliničke primjene i rezultati kliničkih ispitivanja na ljudima koji su do sada prijavljeni. Uspjeh stanične terapije mogao bi proširiti opseg regenerativne medicine u budućnosti.

Ključne riječi

Matične stanice; Regeneracija bubrega; Bolest bubrega; Mezenhimske matične stanice; Embrionalne matične stanice; Inducirane pluripotentne matične stanice

Savjet za jezgru

Matične stanice imaju potencijal biti sljedeći regenerativni lijek za liječenjebolesti bubrega. Sve je više dokaza koji upućuju na to da terapija temeljena na matičnim stanicama ima renoprotektivne učinke na ublažavanje oštećenja bubrega dok istovremeno poboljšava rad bubrega. Ovaj pregled sažima trenutne pristupe liječenju koji se temelje na matičnim stanicamabolesti bubregau eksperimentalnim modelima i rezultatima kliničkih ispitivanja na ljudima prijavljenim do danas.

UVOD 

Bolest bubrega prevladavajući je globalni zdravstveni problem. Nova analiza pokazala je da globalna prevalencijakronična bolest bubrega (CKD)u 2017. godini iznosio je 9,1 posto (697,5 milijuna slučajeva). Svjetska zdravstvena organizacija procjenjuje da godišnje od 5 do 10 milijuna ljudi umrebolesti bubregadiljem svijeta. Predviđa se da će do 2040. KBB biti peti vodeći uzrok smrti u svijetu.

Posljednjih godina, istraživanje o korištenju matičnih stanica i kineskog biljnog lijeka za liječenjebolesti bubregaprivukao je veliku pažnju. Glavni mehanizam dviju terapija je poticanje popravka ozlijeđenog bubrežnog tkiva i zaštita preostalih bubrežnih funkcija.

Kineski biljni lijek,cistanche, koristi se u tradicionalnoj kineskoj medicini za liječenje raznih kroničnihbolesti bubregaod davnina. Izvještava se dacistancheima potencijal za smanjenje upale,smanjiti fibrozu bubrega, te promiču sintezu komponenti izvanstaničnog matriksa. Otkriveno je da su ti učinci posljedica njegovih bioaktivnih komponenti, uključujući mnoge fenolne tvari, triterpenoide i kumarine.

Kliknite na Cistanche Tubulosa za bolesti bubrega

ZA VIŠE INFORMACIJA: david.deng@wecistanche.com

S druge strane, tehnologija matičnih stanica izazvala je revoluciju u medicinskoj praksi. Istraživanja su pokazala da se matične stanice mogu diferencirati u različite vrste bubrežnih stanica i obavljati terapeutske aktivnosti, uključujući zaštitu preostalih funkcionalnih bubrežnih tkiva, usporavanje fibroze tkiva i popravak oštećenih bubrežnih tkiva.

U konačnici, kombinacija tradicionalne kineske medicine s modernom znanošću mogla bi biti ključna za liječenje raznihbolesti bubrega. Ovu je strategiju postupno prihvatila medicinska zajednica i studije su već pokazale da kombinirana terapija cistankom i liječenjem matičnim stanicama može znatno smanjiti stopu smrtnostibolesti bubrega. 

Zaključno, korištenje cistanhe i liječenje matičnim stanicama u liječenjubolesti bubregapokazuje veliki potencijal i zahtijeva daljnja istraživanja. Kombinirana terapija dvaju tretmana mogla bi pružiti poboljšanu opciju liječenja za one koji se suočavaju sbolesti bubrega.

Do danas nije bilo značajnog pomaka u medicinskom liječenjubolesti bubrega,dok trenutno rutinsko liječenje koje se sastoji od terapije s više lijekova može samo odgoditi napredovanje bolesti. Ovi lijekovi ne mogu preokrenuti progresiju u završni stadij bubrežne bolesti (ESKD). Trenutačni terapijski repertoar za produljenje životnog vijeka bolesnika s ESKD ograničen je na nadomjestak bubrega

terapije, dijalize ili transplantacije organa. Zbog visokih medicinskih troškova dijalizne terapije, koji također ugrožavaju kvalitetu života bolesnika, dijaliza nije idealno rješenje. To je prije svega zato što dijaliza ne vraća niti nadomješta sve funkcije bubrega. U međuvremenu, ozbiljan nedostatak donatora organa i mogući rizici odbacivanja organa ograničavaju praksu presađivanja bubrega. Stoga je ključno da medicinski istraživači istražuju nove terapije za poboljšanje kvalitete života pacijenata sbolesti bubregai potencijalno izliječiti, preokrenuti ili ublažiti bolest bubrega.

Matične stanice definirane su kao stanice sposobne za samoobnavljanje i mogu se diferencirati u različite vrste stanica. Štoviše, matične stanice posjeduju staničnu plastičnost i lako se šire in vitro, što su korisna svojstva terapije matičnim stanicama. Matične stanice opsežno su istražene u liječenju srčanih, neuronskih, vaskularnih, imunoloških ibolesti bubrega. U nekim zemljama postoje terapije matičnim stanicama temeljene na mezenhimalnim matičnim stanicama (MSC), koje su dostupne kao komercijalni proizvodi odobreni od strane lokalnih regulatornih agencija za određene bolesti ili zdravstvene indikacije. Stoga ovaj oblik intervencije može utrti put sljedećoj regenerativnoj medicini za ljudske bolesti. Slika 1 prikazuje pregled strategija liječenja koje se temelje na matičnim stanicamabolest bubrega.

Ovaj članak daje pregled terapije temeljene na matičnim stanicama u regeneraciji bubrega na temelju životinjskih modela i in vitro studija, kao i raspravlja o njezinom potencijalu za kliničku primjenu i izazovima u prevođenju sa životinjskih modela na kliničku primjenu.

EMBRIONALNE MATIČNE STANICE

Embrionalne matične stanice (ESC) su pluripotentne stanice s neograničenim potencijalom diferencijacije. Nekoliko istraživačkih skupina pokazalo je da se mišji ESC mogu integrirati u odjeljke bubrega, što ukazuje na potencijalnu vrijednost matičnih stanica u oporavku bubrega. Implantacija ESC izravno u kulturu bubrega mišjeg embrija rezultirala je tubulima i proksimalnim tubularnim stanicama izvedenim iz ESC. Izlaganje ESC specifičnim induktorima ili faktorima također je uzrokovalo indukciju stanica da se diferenciraju u stanice loze bubrega in vitro. Kim i Dressler inducirali su mišje ESC-e da se diferenciraju u bubrežne progenitorske stanice, a zatim su te stanice ugradili u tubularni epitel injekcijom u embrionalne kulture bubrega. U drugoj studiji, kada su intaktni bubrezi štakora decelularizirani na ovaj način, zamršena arhitektura bubrega je bila sačuvana, a zasađeni ESC-i mogli su proliferirati unutar glomerularnih, vaskularnih i tubularnih struktura. Vazquez-Zapien i suradnici nadalje su izvijestili da nakon što su miševi s cisplatinom izazvanim zatajenjem bubrega primili mišje ESC putem injekcije, stopa smrtnosti se značajno smanjila i spriječilo daljnje histološko pogoršanje povezano s bolešću.

Slika 1. Pregled strategija za liječenje bolesti bubrega temeljenih na matičnim stanicama.Različite vrste matičnih stanica istraživane su zbog njihove sposobnosti liječenja bolesti bubrega. Jedna je strategija bila usmjeriti diferencijaciju matičnih stanica u stanice sastavnih dijelova bubrega in vitro ili in vivo kako bi se zamijenile ozlijeđene ili oštećene stanice. Druge strategije bile su transplantacija matičnih stanica ili izvanstaničnih vezikula izvedenih iz matičnih stanica kako bi se stvorio parakrini učinak/endokrini učinak i korištenje formiranja organoida bubrega za zamjenu cijelih organa bubrega.

Bubreg je, s druge strane, vrlo složen organ sastavljen od nekoliko vrsta stanica (Slika 2). Stoga je to zamršen organ za rekonstrukciju. Mnogi su istraživači radili na protokolu za poticanje ESC-a na stvaranje složenih struktura koje nalikuju bubrezima s više tipova bubrežnih stanica i sposobni su za samoorganiziranje, nazvani organoidi. Tan i suradnici izvijestili su da mišji nefronski progenitori izvedeni iz ESC-a, agregirani s primarnim pupoljkom uretera, formiraju organoide bubrega s punom strukturom nefrona.

Unatoč kliničkom potencijalu, rizik od tumorigenosti, zajedno s pravnim i etičkim problemima, i dalje koči razvoj terapija temeljenih na SC. Dodatno, diferencirane stanice izvedene iz ESC-a su alogene prirode i stoga mogu eksprimirati specifične površinske proteine ​​kako bi pokrenule imunološki sustav primatelja. Stoga se može dogoditi akutno i kronično odbacivanje ili bolest transplantata protiv domaćina zbog upotrebe alografta ako oni ne uspiju postići imunokompatibilnost s primateljem.

INDUCIRANJE PLURIPOTENTNIH MATIČNIH STANICA

Inducirane pluripotentne matične stanice (iPSC) dijele mnoga regenerativna svojstva s ESC. Godine 2006. Takahashi i Yamanaka pokazali su da se fibroblasti odraslih miševa mogu reprogramirati u iPSC uvođenjem četiri faktora transkripcije (OCT4, SOX2, KLF4 i c-MYC). Ovo je otkriće koje je postalo prekretnica u istraživanju matičnih stanica. Razvoj terapija temeljenih na iPSC-ima mogao bi prevladati specifične probleme povezane s upotrebom ESC-a, kao što su etički problemi zbog izvora stanica i potencijal odbacivanja stanica od strane pacijenta primatelja.

Korištenje ESC-a ima svoje kontroverze zbog određenih strana koje smatraju da je uništavanje embrija za njegove ESC-e slično ubijanju nerođenog djeteta. Stoga su iPSC atraktivna alternativa matičnim stanicama sličnim ESC jer se iPSC mogu generirati iz odraslih stanica. Ove stanice također zadržavaju genetsku pozadinu i osebujnu epigenetsku memoriju svoje roditeljske stanice, čime se vjerojatno izbjegava bilo kakav snažan imunološki odgovor. Do danas su iPSC-i generirani iz fibroblasta, krvi iz pupkovine, periferne krvi i keratinocita. Istraživači su također uspješno generirali iPSC iz mezangijalnih stanica, stanica bubrežnih tubula i stanica bubrežnog epitela. Vjeruje se da reprogramirani iPSC-ovi iz bubrežnih stanica potencijalno pomažu u proučavanju genetikebolesti bubrega,što može dovesti do razvoja novih terapija.

Istražen je potencijal iPSC-a u regeneraciji bubrega, uključujući uspostavljanje jedinstvenih metoda za poticanje ljudskih iPSC-a da se diferenciraju u loze bubrega ili trodimenzionalne strukture bubrega. Toyohara i suradnici uspostavili su protokol diferencijacije u više koraka kako bi potaknuli ljudske iPSC-e da se diferenciraju u bubrežne progenitore sposobne konstruirati trodimenzionalne proksimalne strukture slične bubrežnim tubulima in vitro. Ista skupina je naknadno otkrila da subkapsularna transplantacija bubrega tih ljudskih iPSC-izvedenih bubrežnih preteča ublažava akutnu ozljedu bubrega (AKI) u životinjskom modelu.

Osim oslanjanja na sposobnost diferencijacije iPSC-a, istraživači su također koristili renotropne faktore koje proizvode iPSC-i u regeneraciji bubrega. Transplantacija iPSC-a u mišjem modelu s ishemičnim AKI smanjila je ekspresiju oksidativnih tvari, proupalnih citokina i apoptotskih čimbenika, što je rezultiralo konačnim poboljšanjem preživljenja. Osim toga, Tarng i suradnici pokazali su da kondicionirani medij dobiven iz iPSC-a smanjuje AKI i značajno poboljšava preživljavanje u životinjskom modelu.

Iz nedavnih razvoja, iPSC-ovi se sada mogu usmjeriti na razlikovanje i stvaranje organoida bubrega koji nalikuju ljudskom bubregu in vitro. Umjetno stvoreni ljudski bubreg može se primijeniti u regenerativnoj medicini, te u modelima razvoja, toksičnosti i bolesti. Nadalje, korištenje vlastitih iPSC-ova pacijenata za stvaranje visokokvalitetnih organoida bubrega omogućuje validaciju lijeka na način specifičan za pacijenta. Tome pridonosi uska korelacija između individualne genetske pozadine pacijenta i reakcije na lijekove. Grupa Melisse H Little uspješno je generirala organoide bubrega izvedene iz ljudskih iPSC-a koji su imali sve predviđene tipove stanica bubrega. Ti organoidi posjeduju nefrone segmentirane u glomerul, proksimalni tubul, Henleovu petlju i distalni tubul zajedno sa sabirnim kanalom, endotelnom mrežom i bubrežnim intersticijem. U međuvremenu, na sličan način, IzpisuaBelmonteova grupa također je stvorila organoid bubrega koji sadrži glomerule s podocitima, stanice proksimalnih i distalnih tubula i endotelne stanice. Morizane i suradnici izvijestili su o nekoliko protokola diferencijacije za stvaranje organoida bubrega s epitelnim strukturama sličnim nefronima. Ovi organoidi izražavaju markere za podocite, proksimalne tubule, Henleove petlje i distalne tubule.

Druge istraživačke skupine izvijestile su da iPSC-i izvedeni iz različitih vrsta stanica nisu identični u svojoj sposobnosti diferencijacije. To će se vjerojatno dogoditi jer iPSC održavaju epigenetičku memoriju svojih roditeljskih stanica. Stoga, stanice bubrežnog parenhima mogu biti bolji kandidat od stanica iz drugih tkiva za reprogramiranje za liječenjebolesti bubrega.

ENDOTELNE PROGENITORSKE STANICE

Endotelne progenitorske stanice (EPC) imaju bitnu ulogu u održavanju vaskularnog integriteta i popravljanju bilo kojeg oblika oštećenja endotela. EPC se mogu izolirati iz različitih staničnih izvora, uglavnom iz lako dostupne koštane srži, krvi iz pupkovine i periferne krvi. Korisni učinci terapija temeljenih na EPC-ima prikazani su u studijama provedenim na različitim modelimabolesti bubregakao što je AKI,CKDi stenoza bubrežne arterije. U životinjskom modelu bubrežne ishemije/reperfuzije (I/R) inducirane AKI, stanice slične EPC-u izvedene iz bubrežne arterije integrirane u endotel nakon AKI, dovele su do smanjenih razina serumskog kreatinina (SCr) i albuminurije dok se protok krvi poboljšao. Patschan i suradnici nadalje su pokazali da je sistemska injekcija ranih EPC-ova izvedenih iz periferne krvi smanjila SCr, ublažila intersticijsku fibrozu i zatim smanjila napredovanje doCKDnakon AKI.

Mogući učinak liječenja EPC-om na progresiju kronične bubrežne bolesti proučavan je na životinjskom modelu. U ovoj studiji, EPC-ovi dobiveni iz koštane srži koji su postavljeni u ozlijeđeni bubreg spriječili su upalno stanje da nepovoljno utječe na bubreg i uspješno su očuvali funkciju i strukturu bubrega. Huang i suradnici demonstrirali su model glodavaca kojima su ubrizgani EPC-i dobiveni iz periferne krvi i uočili učinkovitu inhibiciju širenja CKD-a i pogoršanje funkcije bubrega. Ubrizgane stanice pojačale su angiogenezu i protok krvi i imale su antioksidativni kapacitet dok su suzbijale upalu, oksidativni stres, apoptozu i fibrozu. U međuvremenu, u modelima stenoze bubrežne arterije, EPC-i izvedeni iz periferne krvi pokazali su renoprotektivne učinke nakon ubrizgavanja u stenozirani bubreg, poboljšanjem mikrovaskularne gustoće i bubrežnih funkcija uz smanjenje fibroze.

MSC-ovi

MSC, ili kako se nedavno nazivaju mezenhimalne stromalne stanice, prvi su otkrili Friedenstein i njegovi kolege iz koštane srži. Tijekom godina, istraživači su otkrili da se MSC mogu izolirati iz različitih organa ili tkiva, kao što su masno tkivo, pupkovina, placenta, periferna krv, amnionska tekućina i skeletni mišići.

Koštana srž je najčešće korišten izvor MSC-a u kliničkim tretmanima, uključujući liječenjebolesti bubrega.Međutim, upotreba MSC-ova izvedenih iz koštane srži (BM-MSC-i) postala je ograničena zbog visokog stupnja izloženosti virusu, a sposobnost stanične proliferacije/diferencijacije značajno se smanjuje kako davateljeva dob raste. Stoga su istraživači počeli istraživati ​​druge vrste MSC-a za regeneraciju bubrega. Među mnogim izvorima, MSC-ovi dobiveni iz masnog tkiva (AD-MSC) i MSC-i dobiveni iz pupkovine (UC-MSC) postali su poželjni kandidati jer se velika količina MSC-a može dobiti relativno minimalno invazivnim postupcima.

U području bolesti bubrega, MSC su među najučinkovitijim tipovima stanične populacije za aktiviranje regeneracije u oštećenom bubregu. Pretklinička izvješća pokazala su terapijski potencijal MSC-a u životinjskim modelima AKI iCKD.Prema sustavnom pregledu više od 70 članaka, MSC su među najučinkovitijim staničnim populacijama za liječenje eksperimentalnihCKD.U međuvremenu, u meta-analizi koja je uključivala životinjske modele kronične i AKI, MSC su doveli do regeneracije bubrega unatoč različitim načinima primjene (arterijski, venski ili bubrežni). Postoje dokazi koji upućuju na korisne učinke MSC-a u blokiranju tranzicije AKI-CKD, termin koji se koristi za opisivanje nepotpunog oporavka od AKI-a koji rezultira dugoročnim funkcionalnim nedostacima, kao što suCKD.

U eksperimentu koji su izveli Brasile et al, kada su kemijski oštećeni ljudski bubrezi perfundirani ex vivo s MSC-ima tijekom 24 sata, dokumentirana je regeneracija bubrega. Liječenje temeljeno na MSC-ima uzrokovalo je da bubrezi sintetiziraju znatno niže razine upalnih citokina. U usporedbi sa samom egzangvinoznom metaboličkom potporom perfuzijom, došlo je do značajnog povećanja broja bubrežnih stanica koje prolaze kroz mitozu u bubrezima tretiranim MSC-ima.

Brojne studije su pokazale da se MSC mogu diferencirati u bubrežne stanice općenito ili specifično u stanice sastavnih dijelova bubrega kao što su bubrežne epitelne stanice, mezangijske stanice i endotelne stanice.

BM-MSC

Mnoge su studije pokazale učinkovitost BM-MSC-a u liječenju bolesti bubrega koristeći životinjske modele AKI, ozljede podocita i glomerulonefropatije. Morigi i suradnici su među prvim skupinama koje su pokazale renoprotektivnu ulogu BM-MSC i dokumentirale terapeutski potencijal ljudskih BM-MSC u liječenjubolesti bubrega,što dovodi do preživljavanja u životinjskim modelima. Transplantacija ljudskih BM-MSC u miševe AKI izazvane cisplatinom rezultirala je izrazito poboljšanom funkcijom bubrega i oporavkom ubrzavanjem tubularne proliferacije i smanjenjem broja tubula zahvaćenih apoptozom, nekrozom i tubularnim lezijama. Sličan oblik zaštite osiguran je ubrizganim BM-MSC u modelu pigmentne nefropatije izazvane glicerolom i AKI izazvane I/R. Što je još važnije, pokazalo se da infundirani BM-MSC poboljšavaju funkcionalni oporavak bubrega čak i kada se daju 24 sata nakon ozljede. Nadalje, BM-MSC bili su učinkovitiji u liječenju AKI u životinjskom modelu u usporedbi s kandesartanom, koji je blokator angiotenzina II. U biti, postoje dobri dokazi da kada se MSC transplantiraju u toksične i ishemijske životinjske modele, stanice štite životinje od AKI i ubrzavaju fazu oporavka.

BM-MSC također obećavaju u liječenjuCKDu životinjskim modelima. BM-MSC su spriječili gubitak peritubularnih kapilara i usporili napredovanje proteinurije (bjelančevine u mokraći). Tijekom početne faze imunološkog odgovora prije početkaCKD,te su stanice također smanjile fibrozu bubrega. Prema histološkoj analizi modela štakora saCKD, BM-MSC su smanjili glomerulosklerozu, što je rezultiralo očuvanjem funkcije bubrega i slabljenjem oštećenja bubrega. Dodatno, kada su životinjski modeli s kroničnom bubrežnom bolesti liječeni BM-MSC-ima, došlo je do smanjene progresije proteinurije i oskudnog usađivanja ovih stanica u bubrege. Ova opažanja sugeriraju da su ovi korisni učinci vjerojatno uzrokovani citokinima ili faktorima rasta, koji su također poznati kao parakrina sekrecija medijatora.

Uz sposobnost BM-MSC da se diferenciraju u bubrežne stanice, novija izvješća sugeriraju da BM-MSC imaju zaštitne i regenerativne učinke na bubrege svojim parakrinim protuupalnim, antifibrotičkim i vaskularizacijskim svojstvima. Prema izvješćima, BM-MSC mogu prenijeti biološke znakove putem izlučivanja izvanstaničnih vezikula (EV) za promicanje regenerativnih procesa u ozlijeđenim bubrežnim stanicama.

Nekoliko studija istraživalo je učinke BM-MSC u eksperimentalnim modelima transplantacije organa bubrega. Većina studija usredotočila se na učinkovitost intervencije kroz produljeno preživljavanje presatka i inhibiciju procesa odbacivanja. S obzirom na prednost BM-MSC-a koji imaju nisku imunogenost i imunoregulirajuća svojstva, BM-MSC-i mogu smanjiti aloimune ozljede i nuspojave povezane s imunološkom supresijom kako bi se optimiziralo očuvanje funkcija presađenog bubrega.

AD-MSC

AD-MSC su u izobilju u masnom tkivu i mogu se lako ekstrahirati liposukcijom, metodom koja se široko koristi u kliničkom okruženju. Masno tkivo može postati preferirani izvor MSC-a zbog manje invazivnog stvaranja i veće koncentracije MSC-a od onih koji se nalaze u koštanoj srži. Njihova alergena transplantacija intrarenalnim putem pridonijela je niskom stupnju nekroze, ali je uzrokovala veću vaskularizaciju bubrežnog parenhima u Wister štakora. Postoje izvješća o terapeutskom učinku AD-MSC u životinjskim modelima izazvanim AKI. Kim i suradnici pokazali su da AD-MSC smanjuju apoptotičku staničnu smrt dok istovremeno smanjuju aktivaciju p53, c-Jun NH2-terminalne kinaze i kinaze regulirane izvanstaničnim signalom, koje su molekule povezane s upalom. Ovi su učinci rezultirali povećanom stopom preživljavanja životinja izazvanih AKI. Katsuno i suradnici nadalje su otkrili da ljudski AD-MSC uzgojeni u niskom serumu izlučuju visoke razine faktora rasta hepatocita i vaskularnog endotela. Kada su te stanice transplantirane u štakore izazvane AKI, pojačale su slabljenje oštećenja bubrega. Iako je masno tkivo dobar izvor MSC, AD-MSC su manje učinkovite u proliferativnim i regenerativnim aktivnostima bubrega u usporedbi s BM-MSC.

UC-MSC

Lako prikupljanje UC-MSC-a pruža novi obilan izvor MSC-a. Korištenje UC-MSC pretvara medicinski otpad u koristan proizvod s kliničkom primjenom. U usporedbi s MSC iz drugih izvora, UC-MSC imaju nisku imunogenost, čime se sprječava pojava imunološkog odbacivanja kod alogene transplantacije. Štoviše, UC-MSC imaju veći kapacitet proliferacije u usporedbi s BM-MSC i AD-MSC. UC-MSC također ne pokazuju znakove starenja tijekom nekoliko prolaza, tako da je masovna stanična proizvodnja UC-MSC vrlo moguća bez gubitka potencije stanice.

Drugi izvori MSC-a

Uz BM-MSC, AD-MSC i UC-MSC, istraživači su koristili i druge vrste MSC-a koji se rjeđe proučavaju za studije regeneracije bubrega. Učinkovitost primjene MSC-a dobivenih iz krvi pupkovine (CB-MSC) u ponovnom uspostavljanju funkcije bubrega zabilježena je na životinjskim modelima AKI. Ova je studija pokazala da CB-MSC pospješuju regeneraciju bubrega i produljuju preživljavanje životinje. Na temelju ove studije, parakrino djelovanje CB-MSC na tubularne stanice moglo je biti posredovano smanjenjem oksidativnog stresa, apoptoze i upale. Hauser i suradnici i George i suradnici otkrili su da MSC-ovi dobiveni iz amnionske tekućine (AF-MSC-ovi) imaju iste karakteristike kao BM-MCS-ovi, olakšavajući funkcionalna i strukturna poboljšanja u štakorskom modeluCKD.Sedrakyan i suradnici pokazali su da injekcija AF-MSC kod miševa odgađa napredovanje bubrežne fibroze. U međuvremenu, u aCKD-inducirani štakorski model u studiji koju su proveli Cetinkaya i suradnici, transplantirani MSC-i izvedeni iz placente (PL-MSC-i) ublažili su oštećenje bubrega i inhibirali apoptozu izazvanu fibrozom. PL-MSC su također korišteni za liječenje ozljeda bubrega i upale kod lupus nefritisa (LN) miševa.

EV-ovi IZVJEĆENI IZ MATIČNIH STANICA

EV su male membranske vezikule koje izlučuju različite stanice i nalaze se u većini tjelesnih tekućina. Ovaj pregled koristi opći izraz, EVs, jer ne postoji metoda za preciznu identifikaciju vezikula. EV se mogu klasificirati u tri glavne kategorije, a to su egzosomi, mikrovezikule i apoptotička tijela. U sadašnjem kontekstu, istraživači sugeriraju da bi se EVs mogli prenijeti na ozlijeđene stanice kako bi se obuzdala ozljeda tkiva, smanjila upala, inhibirala apoptoza i inducirao ponovni ulazak rezidentnih stanica u stanični ciklus, što sve dovodi do stanične proliferacije, samopopravljanja tkiva, i regeneraciju. Nakon primjene s terapijskim režimom, EV će oponašati učinke matičnih stanica u različitim eksperimentalnim modelima.

Korištenje EV-a izvedenih iz matičnih stanica moglo bi imati višestruke prednosti u kliničkoj primjeni, uključujući zaobilaženje većine sigurnosnih problema povezanih s terapijom matičnim stanicama, kao što je stanična kontaminacija onkogenim stanicama, tumorigenost i stvaranje embolija nakon transplantacije. Slično, električna vozila također omogućuju širok raspon potencijalnih manipulacija molekulama nositelja za poboljšanja isporuke i željenih učinaka. Električna vozila također se mogu sigurno skladištiti u medicinskim ustanovama bez gubitka bilo koje funkcije.

Nekoliko je studija pružilo uvjerljive dokaze o regenerativnom potencijalu EV-a koje oslobađaju matične stanice, posebno MSC-i, u različitim modelima oštećenja bubrega. Studije in vitro pokazale su potencijal EV-a izvedenih iz MSC-a za prijenos mRNA, miRNA i proteina do bubrežnih stanica. Trenutačno se ova terapija bez stanica proučava na životinjskim modelima AKI i CKD. Intravenski EV-ovi izvedeni iz MSC-a imaju renoprotektivne učinke smanjujući oštećenje bubrežnih stanica i apoptozu, dok istovremeno povećavaju proliferaciju bubrežnih stanica. Ovi učinci dovode do poboljšane funkcije bubrega, slično onima izazvanim MSC-ima, kao što je zabilježeno kod štakora kojima su ubrizgani EV iz EPC-a i iPSC-a.

Kada se pacijent koji živi s ESKD-om podvrgne transplantaciji bubrega, kvaliteta života bolesnika značajno se poboljšava. Unatoč tome, kronična alograftska nefropatija ograničava preživljavanje organa, što dovodi do toga da se pacijent mora podvrgnuti transplantaciji bubrega više od jednom u životu. Utvrđeno je da primjena EV nakon transplantacije bubrega ublažava I/R ozljede u akutnom i kroničnom stadiju, daje prednost toleranciji i produljuje preživljenje alografta.

Prekondicioniranje bubrega EV-ima dobivenim iz matičnih stanica također može prikladno ograničiti oštećenje tkiva uzrokovano kroničnom nefropatijom alografta. Dokazi su pokazali da EV-ovi izvedeni iz MSC-a isporučeni u perfuzatu tijekom hladne perfuzije organa tijekom 4 sata štite bubreg od reperfuzijskog oštećenja i mogu očuvati enzimske strojeve organa, koji su ključni za održivost stanica.

PRIJEVOD SA ŽIVOTINJSKOG MODELA NA KLINIČKU PRIMJENU NA LJUDI: IZAZOVI

Unatoč brojnim eksperimentima na životinjama koji su pokazali učinkovitost terapije matičnim stanicama kod bubrežnih bolesti, rezultati tih životinjskih modela neuspješno su reproducirani u kliničkim studijama na ljudima u cijelosti. Neuspjeh u prevođenju obećavajućih rezultata iz eksperimenta na životinjama, koji ima dobar i standardiziran dizajn i provedbu, u kliničku primjenu događa se zbog varijacija u životinjskom modelu i ljudskoj fiziologiji.

ljudskibolesti bubregatipično su umjetno inducirani u životinjskom modelu. Izazvana ozljeda općenito je akutna i nefiziološka i ne može utjeloviti čovjekabolesti bubrega' složene patološke karakteristike. Stoga je teško precizno simulirati ili predvidjeti odgovor ljudske bubrežne bolesti na liječenje korištenjem životinjskog modela. Eksperimenti na životinjama s kroničnom bubrežnom bolesti nedostatni su za odraz stanja bolesti jer nisu zastupljeni drugi čimbenici poput dobi, spola i komorbiditeta. Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti također mogu imati popratne bolesti koje uključuju više organa i funkcija koje dodatno pogoršavaju patološke procese u podlozi kronične bubrežne bolesti. Međutim, u životinjskom modelu te komplikacije nisu uzete u obzir.

I ljudi i životinje mogu imati iste funkcije proteina, ali postoje razlike specifične za vrstu u molekularnoj regulaciji gena. To uzrokuje poteškoće u ekstrapolaciji ishoda analize životinjskih gena na fiziološka stanja u ljudskom tijelu. Razlike između životinjskog i ljudskog imunološkog sustava još su jedan razlog za neuspjeh u prevođenju terapije s obećavajućim rezultatima studija in vivo u kliničku primjenu s potencijalom.

NAPREDNA KLINIČKA ISPITIVANJA MATIČNIH STANICA ZA BUBREŽNE BOLESTI

Do ožujka 2021. više od 40 kliničkih ispitivanja, bilo u tijeku ili dovršenih, koja uključuju upotrebu terapije temeljene na matičnim stanicama u liječenjubolesti bubregaregistrirani su u Nacionalnoj medicinskoj knjižnici Sjedinjenih Država (ClinicalTrials.gov). Većina ovih kliničkih ispitivanja matičnih stanica za bolesti bubrega koristi MSC u svom pristupu. Tablica 1 prikazuje dovršena klinička ispitivanja terapija temeljenih na MSC-u i EPC-u ubolesti bubrega.

Prvih nekoliko ispitivanja koja su koristila MSC iz različitih izvora tkiva (koštana srž, masno tkivo, pupkovina, itd.) bilo autologno ili alogeno kao saveznici sugeriraju da se te stanice mogu sigurno davati ljudima. Međutim, učinkovitost MSC-a u liječenjubolesti bubregaimaju mješovite rezultate. U jednoj studiji, pacijenti koji su imali visok rizik od postoperativne AKI i koji su istodobno bili podvrgnuti kardiokirurškom zahvatu primali su alogene BM-MSC. Pacijenti su kraće boravili u bolnici i nisu trebali ponovni prijem. Primijenjeni BM-MSC nisu imali štetne učinke i zaštitili su bolesnike od ranog i kasnog pogoršanja funkcije bubrega nakon operacije. Međutim, Swaminathan i suradnici izvijestili su o suprotnom nalazu, prema kojem primjena alogenih MSC-a nije smanjila vrijeme do oporavka funkcije bubrega u bolesnika s razvijenim stadijem AKI-a nakon kardiokirurškog zahvata. Također nisu otkrili značajne razlike između skupine liječene alogenim MSC-ima i skupine liječene placebom u 30--dnevnoj studiji smrtnosti od svih uzroka. Dok se stope nuspojava nisu razlikovale među skupinama, infuzija MSC-a bila je sigurna i dobro se podnosila.

Provedeno je više ispitivanja na ljudima s korištenjem MSC-a za liječenje kronične bubrežne bolesti. Pilot studija koja je procjenjivala sigurnost i kliničku izvedivost autologne primjene AD-MSC za pacijente s CKD-om pokazala je da su stanice sigurne i da nisu imale nikakve štetne učinke. Istodobno je uočeno poboljšanje izlučivanja proteina u urinu. Međutim, Makhlough i suradnici nisu izvijestili o značajnim promjenama u procijenjenoj brzini glomerularne filtracije i SCr tijekom 18 mjeseci praćenja nakon transplantacije autolognih BMMSC u ovih bolesnika s KBB-om.

U studijama koje su uključivale liječenje autoimunih bolesti kao što je sistemski eritematozni lupus (SLE) s MSC-ima, ispitivane su terapijske prednosti stanica. Sun L i tim proveli su klinička ispitivanja faze I/II kako bi ispitali učinke alogenih infuzija BM-MSC i UC-MSC kod pacijenata s primarnim i refraktornim SLE. Otkrili su da je infuzija alogenih BM-MSC ili UC-MSC sigurna i da se dobro podnosi. Osim poboljšanja SLE indeksa aktivnosti bolesti i funkcije bubrega, razina proteinurije se smanjila 24 sata nakon transplantacije MSC. Nadalje, među pacijentima sa SLE-om, alogena transplantacija MSC-a rezultirala je remisijom bubrega za pacijente s aktivnim LN-om unutar 12-mjesečnog razdoblja praćenja. Barbado i suradnici u svojoj pilot studiji također su izvijestili o dramatičnom poboljšanju razine proteinurije tijekom prvog mjeseca nakon liječenja. Poboljšanja su se održala tijekom razdoblja praćenja od devet mjeseci. Nasuprot tome, nedavno multicentrično randomizirano, dvostruko slijepo kontrolirano ispitivanje pokazalo je da UC-MSC nemaju očite dodatne učinke u odnosu na standardnu ​​imunosupresivnu terapiju.

S obzirom na imunomodulirajuća svojstva MSC-a, te su stanice transplantirane pacijentima koji su primili transplantaciju bubrega kako bi se potaknula imunološka tolerancija na transplantaciju bubrega u okviru indukcijske terapije peri-transplantacije koja smanjuje T-stanice. Izvješća su pokazala da su transplantirani MSC sigurni i bez većih nuspojava čak i nakon dugotrajnog praćenja. Dodatno, primijećena je povećana proliferacija Trega, povećanje udjela regulatornih T stanica i poboljšana rana funkcija alografta. Istovremeno, transplantirani MSC također kontroliraju memorijske funkcije CD8 plus T stanica i smanjuju citolitički odgovor specifičan za davatelja CD8 plus T stanica. Nadalje, infuzija MSC-a pokazala je nižu učestalost akutnog odbacivanja što je dovelo do smanjenog rizika od oportunističkih infekcija i bržeg oporavka funkcije bubrega od kontrolne skupine. Ovi preliminarni podaci sugeriraju da su transplantirani MSC sigurni, da se dobro podnose i da mogu potisnuti imunološki odgovor domaćina nakon transplantacije bubrega uz kombinaciju odgovarajućeg imunosupresivnog režima.

Prijavljeno je nedavno ispitivanje faze I korištenjem autolognih CD34 plus EPC u liječenju CKD u stadiju III ili IV. Yip HK i tim pokazali su da je intrarenalna arterijska transfuzija CD34 plus EPC sigurna i da se dobro podnosi. Međutim, kada je djelotvornost u fazi II randomiziranog kontroliranog ispitivanja dodatno ispitana, infundirani EPC nisu ponudili dodatnu korist pacijentima s CKD do razdoblja praćenja od 12 mjeseci. Unatoč manje ohrabrujućem ishodu, vrijedno je napomenuti da su nepovoljni klinički ishodi, poput dijalize ili smrti, bili značajno niži u liječenoj skupini od onih u kontrolnoj skupini. Trenutačno su mnoga klinička ispitivanja još uvijek u tijeku i pružit će više uvida i možda dodatno poduprijeti ova postignuća s terapijom baziranom na stanicama zabolesti bubrega. 

ZAKLJUČAK

Iako su terapije matičnim stanicama u regeneraciji bubrega iz in vitro i pretkliničkih studija obećavajuće, a ohrabrujući sigurnosni profil pokazan je u kliničkim ispitivanjima na ljudima u ranoj fazi, te terapije temeljene na stanicama tek treba pretočiti u značajniji dokaz kliničke učinkovitosti. Nuspojave terapije matičnim stanicama nabolesti bubregai dalje je potrebno dodatno ispitivanje, budući da dostupnim preliminarnim rezultatima nedostaju podaci o dugoročnom praćenju. Treba uzeti u obzir neke nedoumice u vezi s upotrebom živih matičnih stanica. EV bi također trebalo ocijeniti kao moguću alternativu živim matičnim stanicama. Moglo bi se nastaviti s korištenjem EV-ova izvedenih iz matičnih stanica koji mogu oponašati učinke svojih roditeljskih stanica u renoprotekciji. Ipak, čini se da će terapija matičnim stanicama imati veliku budućnost u području regeneracije bubrega. Dobit će se dodatna pojašnjenja o zaštitnim mehanizmima matičnih stanica u liječenjubolesti bubregakroz daljnje razumijevanje mehanizama djelovanja matičnih stanica in vivo. Uspjeh ove nove stanične terapije mogao bi istinski promijeniti opseg budućnosti regenerativne medicine.

REFERENCE

1. Carney EF. Utjecaj kronične bubrežne bolesti na globalno zdravlje. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 251

2. Suradnja GBD-a o kroničnoj bubrežnoj bolesti. Globalni, regionalni i nacionalni teret kronične bubrežne bolesti, 1990-2017: sustavna analiza za studiju Globalnog tereta bolesti 2017. Lancet 2020; 395: 709-733

3.Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globalni teret bolesti bubrega i ciljevi održivog razvoja. Bull Svjetski zdravstveni organ 2018.; 96: 414-422D

4. Luyckx VA, Al-Aly Z, Bello AK, Bellorin-Font E, Carlini RG, Fabian J, Garcia-Garcia G, Iyengar A, Sekkarie M, van Biesen W, Ulasi I, Yeates K, Stanifer J. Održivi razvoj Ciljevi relevantni za zdravlje bubrega: novosti o napretku. Nat Rev Nephrol 2021; 17: 15-32

5. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I, Zhao MH, Lv J, Garg AX, Knight J, Rodgers A, Gallagher M, Kotwal S, Cass A, Perković V. Svjetski pristup liječenje završne faze bolesti bubrega: sustavni pregled. Lancet 2015; 385: 1975-1982

6. Vanholder R, Lameire N, Annemans L, Van Biesen W. Troškovi bubrežne zamjene: kako pomoći što većem broju, a da troškovi budu razumni? Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 1251- 1261

7. Saidi RF, Hejazii Kenari SK. Izazovi nedostatka organa za transplantaciju: rješenja i mogućnosti. Int J Organ Transplant Med 2014; 5: 87-96

8. Rodríguez-Fuentes DE, Fernández-Garza LE, Samia-Meza JA, Barrera-Barrera SA, Caplan AI, Barrera-Saldaña HA. Trenutne kliničke primjene mezenhimskih matičnih stanica: sustavni pregled. Arch Med Res 2021; 52: 93-101

9. Chin SP, Maskon O, Tan CS, Anderson JE, Wong CY, Hassan HHC, Choor CK, Fadilah SAW, Cheong SK. Sinergistički učinci intrakoronarne infuzije autolognih mezenhimalnih matičnih stanica koštane srži i postupka revaskularizacije na poboljšanje srčane funkcije u bolesnika s teškom ishemijskom kardiomiopatijom. Istraživanje matičnih stanica 2021.; 8: 2

10. Levy O, Kuai R, Siren EMJ, Bhere D, Milton Y, Nissar N, De Biasio M, Heinelt M, Reeve B, Abdi R, Alturki M, Fallatah M, Almalik A, Alhasan AH, Shah K, Karp JM . Rušenje prepreka prema klinički značajnim terapijama MSC. Sci Adv 2020; 6: eaba6884

11 Narayanan K, Schumacher KM, Tasnim F, Kandasamy K, Schumacher A, Ni M, Gao S, Gopalan B, Zink D, Ying JY. Ljudske embrionalne matične stanice diferenciraju se u funkcionalne bubrežne proksimalne tubularne stanice. Kidney Int 2013; 83: 593-603

12 Takasato M, Er PX, Becroft M, Vanslambrouck JM, Stanley EG, Elefanty AG, Little MH. Usmjeravanje diferencijacije ljudskih embrionalnih matičnih stanica prema bubrežnoj lozi stvara samoorganizirajući bubreg. Nat Cell Biol 2014; 16: 118-126

13 Kim D, Dressler GR. Nefrogeni čimbenici potiču diferencijaciju mišjih embrionalnih matičnih stanica u bubrežni epitel. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3527-3534

14 Ross EA, Williams MJ, Hamazaki T, Terada N, Clapp WL, Adin C, Ellison GW, Jorgensen M, Batich CD. Embrionalne matične stanice proliferiraju i diferenciraju se kad se nasade u skele bubrega. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2338-2347

15 Vazquez-Zapien GJ, Martinez-Cuazitl A, Rangel-Cova LS, Camacho-Ibarra A, Mata-Miranda MM. Biokemijski i histološki učinci embrionalnih matičnih stanica u mišjem modelu zatajenja bubrega. Rom J Morphol Embryol 2019; 60: 189-194

16 Liu D, Cheng F, Pan S, Liu Z. Matične stanice: potencijalna opcija liječenja bolesti bubrega. Stem Cell Res Ther 2020; 11: 249

17 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Prevladavanje organoidnih izazova bubrega za regenerativnu medicinu. NPJ Regen Med 2020; 5: 8

18 Tan Z, Shan J, Rak-Raszewska A, Vainio SJ. Organoidi bubrega izvedeni iz embrionalnih matičnih stanica kao vjerni modeli za ciljanu programiranu nefrogenezu. Sci Rep 2018; 8: 16618

19 Li SC, Zhong JF. Izokrenuti imunološki odgovori za alogenu terapiju matičnim stanicama. World J matične stanice 2009; 1: 30-35

20 Chhabra P, Brayman KL. Primjena matičnih stanica u bolestima bubrega. Curr Opin Transplantacija organa 2009.; 14: 72-78

21 Takahashi K, Yamanaka S. Indukcija pluripotentnih matičnih stanica iz kultura mišjih embrija i odraslih fibroblasta definiranim čimbenicima. Cell 2006; 126: 663-676

22 Erdlenbruch F, Rohwedel J, Ralfs P, Thomitzek A, Kramer J, Cakiroglu F. Stvaranje induciranih pluripotentnih matičnih stanica (iPSC) iz ljudskih fibroblasta prepucija. Stem Cell Res 2018; 33: 79-82

23 Fernandes S, Shinde P, Khan N, Singh S, Vardhan S, Nair V, Kale V, Limaye L. Derivacija ljudske iPSC linije NCCSi002-A iz krvi pupkovine (UCB) CD34 plus stanice donora iz indijanske nacionalnosti. Stem Cell Res 2018; 26: 80-83

24 Kim Y, Rim YA, Yi H, Park N, Park SH, Ju JH. Stvaranje ljudskih pluripotentnih matičnih stanica iz krvnih stanica: učinkovit protokol koji koristi serijsku ploču reprogramiranih stanica centrifugiranjem. Stem Cells Int 2016; 2016: 1329459

25 Vlahos K, Sourris K, Mayberry R, ​​McDonald P, Bruveris FF, Schiesser JV, Bozaoglu K, Lockhart PJ, Stanley EG, Elefanty AG. Generiranje iPSC linija iz mononuklearnih stanica periferne krvi 5 zdravih odraslih osoba. Stem Cell Res 2019; 34: 101380

26 Re S, Dogan AA, Ben-Shachar D, Berger G, Werling AM, Walitza S, Grünblatt E. Poboljšano stvaranje induciranih pluripotentnih matičnih stanica iz keratinocita izvedenih iz kose - alat za proučavanje neurorazvojnih poremećaja kao što je ADHD. Front Cell Neurosci 2018; 12: 321

27 Song B, Niclis JC, Alikhan MA, Sakkal S, Sylvain A, Kerr PG, Laslett AL, Bernard CA, Ricardo SD. Stvaranje induciranih pluripotentnih matičnih stanica iz mezangijalnih stanica ljudskog bubrega. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1213-1220

28 Zhou T, Benda C, Dunzinger S, Huang Y, Ho JC, Yang J, Wang Y, Zhang Y, Zhuang Q, Li Y, Bao X, Tse HF, Grillari J, Grillari-Voglauer R, Pei D, Esteban MA . Generiranje ljudskih pluripotentnih matičnih stanica iz uzoraka urina. Nat Protoc 2012; 7: 2080-2089

29 Steinle H, Weber M, Behring A, Mau-Holzmann U, von Ohle C, Popov AF, Schlensak C, Wendel HP, Avci-Adali M. Reprogramiranje bubrežnih epitelnih stanica izvedenih iz urina u iPSC pomoću srRNA i uzastopne diferencijacije u otkucaje Kardiomiociti. Mol Ther Nucleic Acids 2019; 17: 907-921

30 Su J, Wang J, Wang L, Li T, Wang H, Shen J, Zhang J, Lin W, Huang J, Liang P. Generacija pet induciranih pluripotentnih linija matičnih stanica s DMD/c.497G > T mutacijom iz bubrežne epitelne stanice bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom i roditelja recesivnog nositelja. Stem Cell Res 2020; 49: 102021

31 Mae SI, Shono A, Shiota F, Yasuno T, Kajiwara M, Gotoda-Nishimura N, Arai S, Sato-Otubo A, Toyoda T, Takahashi K, Nakayama N, Cowan CA, Aoi T, Ogawa S, McMahon AP, Yamanaka S, Osafune K. Praćenje i snažna indukcija nefrogenog intermedijarnog mezoderma iz ljudskih pluripotentnih matičnih stanica. Nat Commun 2013; 4: 1367

32 Araoka T, Mae S, Kurose Y, Uesugi M, Ohta A, Yamanaka S, Osafune K. Učinkovita i brza indukcija ljudskih iPSC/ESC u nefrogeni intermedijarni mezoderm korištenjem metoda diferencijacije temeljenih na malim molekulama. PLoS One 2014.; 9: e84881

33 Lam AQ, Freedman BS, Morizane R, Lerou PH, Valerius MT, Bonventre JV. Brza i učinkovita diferencijacija ljudskih pluripotentnih matičnih stanica u intermedijarni mezoderm koji tvori tubule koji eksprimiraju proksimalne tubularne markere bubrega. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1211-1225

34 Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, Nishinakamura R. Redefiniranje in vivo porijekla metanefričkih nefronskih progenitora omogućuje stvaranje složenih struktura bubrega iz pluripotentnih matičnih stanica. Matične stanice stanica 2014; 14: 53-67

35 Toyohara T, Mae S, Sueta S, Inoue T, Yamagishi Y, Kawamoto T, Kasahara T, Hoshina A, Toyoda T, Tanaka H, ​​Araoka T, Sato-Otsubo A, Takahashi K, Sato Y, Yamaji N, Ogawa S , Yamanaka S, Osafune K. Stanična terapija korištenjem pluripotentnih matičnih stanica izvedenih iz ljudskih stanica ublažava akutnu ozljedu bubrega kod miševa. Stem Cells Transl Med 2015; 4: 980-992

36 Lee PY, Chien Y, Chiou GY, Lin CH, Chiou CH, Tarng DC. Inducirane pluripotentne matične stanice bez c-Myc ublažavaju akutnu ozljedu bubrega putem regulacije signaliziranja oksidativnog stresa i upale u štakora s ishemijom i reperfuzijom. Cell Transplant 2012; 21: 2569-2585

37 Tarng DC, Tseng WC, Lee PY, Chiou SH, Hsieh SL. Inducirani pluripotentni kondicionirani medij dobiven iz matičnih stanica ublažava akutnu ozljedu bubrega smanjenjem puta povezanog s oksidativnim stresom kod štakora s ishemijom i reperfuzijom. Transplantacija stanica 2016.; 25: 517-530

38 Gupta N, Dilmen E, Morizane R. 3D bubrežni organoidi za prevođenje s klupe na krevet. J Mol Med (Berl) 2021.; 99: 477-487

39 Grassi L, Alfonsi R, Francescangeli F, Signore M, De Angelis ML, Addario A, Costantini M, Flex E, Ciolfi A, Pizzi S, Bruselles A, Pallocca M, Simone G, Haoui M, Falchi M, Milella M, Sentinelli S, Di Matteo P, Stellacci E, Gallucci M, Muto G, Tartaglia M, De Maria R, Bonci D. Organoidi kao novi model za poboljšanje regenerativne medicine i personalizirane terapije raka kod bubrežnih bolesti. Stanična smrt Dis 2019; 10: 201

40 Romero-Guevara R, Ioannides A, Xinaris C. Organoidi bubrega kao modeli bolesti: prednosti, slabosti i perspektive. Front Physiol 2020; 11: 563981

41 Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, Lian MM, Liu M, Aizawa E, Rodriguez Esteban C, Yong KSM, Chen Q, Campistol JM, Fang M, Khor CC, Foo JN, Izpisua Belmonte JC, Xia Y. Generacija ljudskih organoida bubrega izvedenih iz PSC-a s uzorkovanim segmentima nefrona i De Novo vaskularnom mrežom. Matične stanice stanica 2019; 25: 373-387.e9

42 Benedetti V, Brizi V, Guida P, Tomasoni S, Ciampi O, Angeli E, Valbusa U, Benigni A, Remuzzi G, Xinaris C. Projektirani bubrežni tubuli za modeliranje bolesti specifičnih za pacijenta i otkrivanje lijekova. EBioMedicine 2018; 33: 253-268

43 Takasato M, Little MH. Izrada organoida bubrega korištenjem usmjerene diferencijacije ljudskih pluripotentnih matičnih stanica. Metode Mol Biol 2017; 1597: 195-206

44 Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimović J, Hale L, Wilson S, Quinlan C, Ho G, Holman K, Bennetts B, Crawford J, Trnka P, Oshlack A, Patel C, Mallett A, Simons C, Mali MH. Organoidi bubrega dobiveni iz iPSC pacijenta pokazuju funkcionalnu potvrdu ciliopatskog fenotipa bubrega i otkrivaju temeljne patogenetske mehanizme. Am J Hum Genet 2018; 102: 816-831

45 Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, Parton RG, Wolvetang EJ, Roost MS, Chuva de Sousa Lopes SM, Little MH. Organoidi bubrega iz ljudskih iPS stanica sadrže više loza i modeliraju ljudsku nefrogenezu. Priroda 2015.; 526: 564-568

46 Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Nefronski organoidi izvedeni iz ljudskih pluripotentnih matičnih stanica modeliraju razvoj i ozljedu bubrega. Nat Biotechnol 2015; 33: 1193-1200

47 Hu Q, Friedrich AM, Johnson LV, Clegg DO. Pamćenje u induciranim pluripotentnim matičnim stanicama: reprogramirane epitelne stanice pigmentirane ljudske retine pokazuju tendenciju spontane rediferencijacije. Matične stanice 2010; 28: 1981-1991

48 Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, Apostolou E, Stadtfeld M, Li Y, Shioda T, Natesan S, Wagers AJ, Melnick A, Evans T, Hochedlinger K. Vrsta stanice porijekla utječe na molekularna i funkcionalna svojstva mišjih pluripotentnih matičnih stanica. Nat Biotechnol 2010; 28: 848-855

49 Pfaff N, Lachmann N, Kohlscheen S, Sgodda M, Araúzo-Bravo MJ, Greber B, Kues W, Glage S, Baum C, Niemann H, Schambach A, Cantz T, Moritz T. Efficient hematopoietic redifferentiation of induced pluripotent stem cell izvedeni iz primitivnih stanica koštane srži mišja. Stem Cells Dev 2012; 21: 689-701

50 Ozkok A, Yildiz A. Endotelne progenitorske stanice i bubrežne bolesti. Kidney Blood Press Res 2018; 43: 701-718

51 Chopra H, Hung MK, Kwong DL, Zhang CF, Pow EHN. Uvid u endotelne progenitorske stanice: podrijetlo, klasifikacija, potencijali i izgledi. Stem Cells Int 2018; 2018: 9847015

52 Pang P, Abbott M, Chang SL, Abdi M, Chauhan N, Mistri M, Ghofrani J, Fucci QA, Walker C, Leonardi C, Grady S, Halim A, Hoffman R, Lu T, Cao H, Tullius SG, Malek S, Kumar S, Steele G, Kibel A, Freedman BS, Waikar SS, Siedlecki AM. Ljudske vaskularne progenitorske stanice izvedene iz bubrežnih arterija slične su endotelu i pomažu u popravku oštećene mreže bubrežnih kapilara. Kidney Int 2017; 91: 129-143

53 Patschan D, Schwarze K, Henze E, Patschan S, Müller GA. Prijelaz endotela u mezenhim i endotelne cilije u postishemičnoj zaštiti bubrega posredovanoj EPC-om. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 310: F679-F687

54 Sangidorj O, Yang SH, Jang HR, Lee JP, Cha RH, Kim SM, Lim CS, Kim YS. Endotelne progenitorske stanice izvedene iz koštane srži daju bubrežnu zaštitu u mišjem modelu kroničnog zatajenja bubrega. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299: F325-F335

55 Huang TH, Chen YT, Sung PH, Chiang HJ, Chen YL, Chai HT, Chung SY, Tsai TH, Yang CC, Chen CH, Chang HW, Sun CK, Yip HK. Terapija endotelnim progenitorskim stanicama dobivenim iz periferne krvi spriječila je pogoršanje kronične bubrežne bolesti u štakora. Am J Transl Res 2015; 7: 804-824

56 Chade AR, Zhu X, Lavi R, Krier JD, Pislaru S, Simari RD, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Endotelne progenitorske stanice obnavljaju funkciju bubrega u kroničnoj eksperimentalnoj renovaskularnoj bolesti. Naklada 2009.; 119: 547-557

57 Chade AR, Zhu XY, Krier JD, Jordan KL, Textor SC, Grande JP, Lerman A, Lerman LO. Namještanje endotelnih progenitorskih stanica i popravak bubrega u eksperimentalnoj renovaskularnoj bolesti. Matične stanice 2010; 28: 1039-1047

58 Ebrahimi B, Li Z, Eirin A, Zhu XY, Textor SC, Lerman LO. Dodatak endotelnih progenitorskih stanica bubrežnoj revaskularizaciji obnavlja medularnu tubularnu potrošnju kisika kod stenoze bubrežne arterije svinja. Am J Physiol Renal Physiol 2012; 302: F1478-F1485

59 Friedenstein AJ, Deriglasova UF, Kulagina NN, Panasuk AF, Rudakowa SF, Luriá EA, Ruadkow IA. Prekursori za fibroblaste u različitim populacijama hematopoetskih stanica otkriveni in vitro metodom ispitivanja kolonija. Exp Hematol 1974; 2: 83-92

60 Mahmoudifar N, Doran PM. Mezenhimalne matične stanice dobivene iz ljudskog masnog tkiva. Metode Mol Biol 2015; 1340: 53-64

61 Lu LL, Liu YJ, Yang SG, Zhao QJ, Wang X, Gong W, Han ZB, Xu ZS, Lu YX, Liu D, Chen ZZ, Han ZC. Izolacija i karakterizacija mezenhimalnih matičnih stanica ljudske pupkovine s funkcijom potpore hematopoeze i drugim potencijalima. Haematologica 2006; 91: 1017-1026

62 Choo KB, Tai L, Hymavathee KS, Wong CY, Nguyen PN, Huang CJ, Cheong SK, Kamarul T. Oksidativnim stresom inducirano prijevremeno starenje u Whartonovim mezenhimalnim matičnim stanicama dobivenim iz želea. Int J Med Sci 2014; 11: 1201-1207

63 Talwadekar MD, Kale VP, Limaye LS. Mezenhimalne matične stanice dobivene iz placente posjeduju bolja imunoregulacijska svojstva u usporedbi s njihovim parnjacima dobivenim iz pupčane vrpce - studija uparenih uzoraka. Sci Rep 2015; 5: 15784

64 Longhini ALF, Salazar TE, Vieira C, Trinh T, Duan Y, Pay LM, Li Calzi S, Losh M, Johnston NA, Xie H, Kim M, Hunt RJ, Yoder MC, Santoro D, McCarrel TM, Grant MB. Mezenhimalne matične stanice dobivene iz periferne krvi pokazuju imunomodulatorni potencijal za terapeutsku primjenu kod konja. PLoS One 2019; 14: e0212642

65 Spitzhorn LS, Rahman MS, Schwindt L, Ho HT, Wruck W, Bohndorf M, Wehrmeyer S, Ncube A, Beyer I, Hagenbeck C, Balan P, Fehm T, Adjaye J. Izolacija i molekularna karakterizacija mezenhima dobivenog amnionskom tekućinom Matične stanice dobivene carskim rezom. Stem Cells Int 2017; 2017: 5932706

66 Čamernik K, Mihelič A, Mihalič R, Marolt Presen D, Janež A, Trebše R, Marc J, Zupan J. Skeletal muscle-derived mesenchymal stem/stromal cell from pacijenata s osteoartritisom pokazuju superiorna biološka svojstva u usporedbi sa stanicama porijeklom iz kosti. Stem Cell Res 2019; 38: 101465

67 Li X, Bai J, Ji X, Li R, Xuan Y, Wang Y. Opsežna karakterizacija četiriju različitih populacija ljudskih mezenhimalnih matičnih stanica s obzirom na njihova imunološka svojstva, proliferaciju i diferencijaciju. Int J Mol Med 2014; 34: 695-704

68 Mastrolia I, Foppiani EM, Murgia A, Candini O, Samarelli AV, Grisendi G, Veronesi E, Horwitz EM, Dominici M. Izazovi u kliničkom razvoju mezenhimalnih stromalnih/matičnih stanica: Sažeti pregled. Stem Cells Transl Med 2019; 8: 1135-1148

69 Rota C, Morigi M, Imberti B. Terapije matičnim stanicama u bubrežnim bolestima: napredak i izazovi. Int J Mol Sci 2019; 20

70 Wang Y, He J, Pei X, Zhao W. Sustavni pregled i meta-analiza terapije mezenhimalnim matičnim/stromalnim stanicama za oštećenu funkciju bubrega na modelima malih životinja. Nefrologija (Carlton) 2013.; 18: 201-208

71 Sávio-Silva C, Soinski-Sousa PE, Balby-Rocha MTA, Lira ÁO, Rangel ÉB. Terapija mezenhimalnim matičnim stanicama u akutnoj ozljedi bubrega (AKI): pregled i perspektive. Rev Assoc Med Bras (1992) 2020; 66 Suppl 1: s45-s54

72 Papazova DA, Oosterhuis NR, Gremmels H, van Koppen A, Joles JA, Verhaar MC. Stanične terapije za eksperimentalnu kroničnu bubrežnu bolest: sustavni pregled i meta-analiza. Dis Model Meh 2015.; 8: 281-293

73 Zhao L, Han F, Wang J, Chen J. Trenutno razumijevanje primjene mezenhimalnih matičnih stanica u prijelazu akutne ozljede bubrega na kroničnu bubrežnu bolest: pregled s fokusom na pretkliničke modele. Stem Cell Res Ther 2019; 10: 385

74 Brasile L, Henry N, Orlando G, Stubenitsky B. Potenciranje bubrežne regeneracije korištenjem mezenhimalnih matičnih stanica. Transplantacija 2019.; 103: 307-313

75 Ardeshirylajimi A, Vakilian S, Salehi M, Mossahebi-Mohammadi M. Bubrežna diferencijacija mezenhimalnih matičnih stanica nasađenih na nanovlaknaste skele poboljšane medijem kondicioniranim ljudskim linijama bubrežnih tubularnih stanica. ASAIO J 2017.; 63: 356-363

76 Herrera MB, Bussolati B, Bruno S, Fonsato V, Romanazzi GM, Camussi G. Mezenhimalne matične stanice doprinose bubrežnom popravku akutne ozljede tubularnog epitela. Int J Mol Med 2004; 14: 1035- 1041

77 Bussolati B, Hauser PV, Carvalho R, Camussi G. Doprinos matičnih stanica obnavljanju bubrega. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: 2-8

78 Yuan L, Liu HQ, Wu MJ. Mezenhimalne matične stanice ljudskog embrija sudjeluju u diferencijaciji stanica bubrežnih tubula u novorođenih miševa. Exp The Med 2016; 12: 641-648

79 Baer PC, Bereiter-Hahn J, Missler C, Brzoska M, Schubert R, Gauer S, Geiger H. Kondicionirani medij iz epitelnih stanica bubrežnih tubula inicira diferencijaciju ljudskih mezenhimalnih matičnih stanica. Cell Prolif 2009; 42: 29-37

80 Wong CY, Chang YM, Tsai YS, Ng WV, Cheong SK, Chang TY, Chung IF, Lim YM. Dekodiranje diferencijacije mezenhimalnih matičnih stanica u mezangijske stanice na razini transkriptoma. BMC Genomics 2020; 21: 467

81 Wong CY, Tan EL, Cheong SK. In vitro diferencijacija mezenhimalnih matičnih stanica u mezangijske stanice kada se uzgajaju zajedno s ozlijeđenim mezangijskim stanicama. Cell Biol Int 2014; 38: 497-501

82 Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Ekstracelularne vezikule izvedene iz ljudskih mezenhimalnih stromalnih stanica ublažavaju renalnu ishemijsku reperfuzijsku ozljedu i pojačavaju angiogenezu kod štakora. Am J Transl Res 2016; 8: 4289-4299

83 Wang C, Li Y, Yang M, Zou Y, Liu H, Liang Z, Yin Y, Niu G, Yan Z, Zhang B. Učinkovita diferencijacija mezenhimskih matičnih stanica koštane srži u endotelne stanice in vitro. Eur J Vasc Endovasc Surg 2018; 55: 257-265

84 Zhou S, Qiao YM, Liu YG, Liu D, Hu JM, Liao J, Li M, Guo Y, Fan LP, Li LY, Zhao M. Mezenhimalne matične stanice koštane srži prethodno tretirane eritropoetinom ubrzavaju popravak akutnog bubrega ozljeda. Cell Biosci 2020; 10: 130

85 Geng Y, Zhang L, Fu B, Zhang J, Hong Q, Hu J, Li D, Luo C, Cui S, Zhu F, Chen X. Mezenhimske matične stanice ublažavaju akutnu ozljedu bubrega izazvanu rabdomiolizom putem aktivacije M2 makrofaga . Stem Cell Res Ther 2014; 5: 80

86 Zoja C, Garcia PB, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Terapija mezenhimalnim matičnim stanicama promovira popravak bubrega ograničavanjem glomerularnih podocita i disfunkcija progenitorskih stanica u nefropatiji izazvanoj adriamicinom. Am J Physiol Renal Physiol 2012; 303: F1370-F1381

87 Wong CY, Cheong SK, Mok PL, Leong CF. Diferencijacija ljudskih mezenhimalnih matičnih stanica u mezangijske stanice u modelu mišjeg postglomerularnog oštećenja. Patologija 2008; 40: 52-57

88 Kunter U, Rong S, Đurić Z, Boor P, Müller-Newen G, Yu D, Floege J. Transplantirane mezenhimalne matične stanice ubrzavaju glomerularno zacjeljivanje kod eksperimentalnog glomerulonefritisa. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2202-2212

89 Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison M, Remuzzi G. Mezenhimske matične stanice su renotropne, pomažu popraviti bubreg i poboljšati funkcija kod akutnog zatajenja bubrega. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1794-1804

90 Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A, Remuzzi A, Remuzzi G. Mezenhimalne matične stanice ljudske koštane srži ubrzavaju oporavak akutne oštećenje bubrega i produljenje preživljenja kod miševa. Matične stanice 2008; 26: 2075-2082

91 Qian H, Yang H, Xu W, Yan Y, Chen Q, Zhu W, Cao H, Yin Q, Zhou H, Mao F, Chen Y. Mezenhimalne matične stanice koštane srži ublažavaju akutno zatajenje bubrega štakora diferencijacijom u epitel bubrežnih tubula -poput stanica. Int J Mol Med 2008; 22: 325-332

ZA VIŠE INFORMACIJA: david.deng@wecistanche.com