Preslušavanje između neurona i glijalnih stanica u oksidativnoj ozljedi i neuroprotekciji 3. dio

4. Mikroglija

4.1. Mikroglija u mozgu

Mikroglija, koja ima brojne fine i pokretne procese koji nadziru okolinu parenhima, predstavlja približno 10% stanica CNS-a. Svaka stanica mikroglije ima svoj teritorij, koji je promjera približno 50 µm [66].

Mikroglija je vrsta živčanih stanica koje imaju vitalnu ulogu u našem mozgu. Oni uklanjaju otpadne proizvode iz okoline neurona, održavaju zdravlje neurona i olakšavaju komunikaciju između neurona, a sve je to neophodno za održavanje pamćenja.

Među mikroglijama postoji vrsta stanica nazvana "astrocit", koja ima poseban oblik i funkciju. Oni prate i reguliraju veze između neurona, pomažući našem mozgu da učinkovitije obrađuje informacije. To je slično administratoru računalne sobe koji stalno nadzire status veze mrežnih kabela i kabela kako bi osigurao nesmetan protok cijele mreže.

Istraživanja pokazuju da je mikroglija također uključena u proces učenja i pamćenja. Oni oslobađaju neurotransmitere, olakšavaju komunikaciju između neurona i poboljšavaju konsolidaciju i vraćanje pamćenja. U isto vrijeme, mikroglija također može pospješiti stvaranje novih veza između neurona, čime se poboljšava sposobnost pamćenja.

Stoga je održavanje zdravlja i broja mikroglije u mozgu ključno za očuvanje pamćenja. Možemo pospješiti stvaranje i održavanje mikroglije obraćajući pažnju na prehranu, prikladnu tjelovježbu i održavajući dobar mentalitet. Samo održavanjem dobre funkcije mikroglije naš mozak može ostati mlad, zdrav i jak. Pamćenje će se prirodno poboljšati. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Mikroglija, koja se naziva rezidentnim makrofagima u CNS-u, dugovječne su i samoobnavljajuće stanice. U zdravom mozgu, mikroglija ima razgranatu morfologiju i nalazi se u stanju "mirovanja" ili "mirovanja" [67].

Mikroglijalni procesi prolaze kroz kontinuirane cikluse ekstenzije i povlačenja, skeniraju svoje okruženje radi poremećaja u homeostazi mozga i sustavno sinapse za praćenje i reguliranje neuronske aktivnosti putem specifičnog signalnog mehanizma [68,69]. Mikroglija mijenja svoju morfologiju iz stanja mirovanja u reaktivno ameboidno stanje tijekom patološkog stanja mozga.

Reaktivna mikroglija, koja evoluira u fagocitnu ili ameboidnu mikrogliju, ima povećanu veličinu staničnog tijela, manje procesa, smanjenu duljinu procesa i grananje te povećani broj i proliferaciju, što ukazuje na blisku vezu između morfologije i funkcije [70-73] (Slika 2).

Mikroglija je vrlo osjetljiva na signale iz okoliša i reagira na održavanje svog homeostatskog fenotipa na način specifičan za bolest i regiju mozga. Mikroglija bijele i sive tvari pokazuje različitu imunološku regulaciju; mikroglija povezana s korteksom igra ulogu u neurodegeneraciji, a mikroglija povezana s bijelom tvari ima ulogu u de-/remijelinizaciji [74].

Obično, aktivacija receptora neurotransmitera inhibira upalnu aktivaciju mikroglije i inhibira proizvodnju abnormalnih molekula i abnormalne koncentracije fizioloških molekula.

Jednom kada se aktiviraju nakon ozljede ili infekcije mozga, mikroglija pokreće imunološki odgovor i proizvodi nekoliko citokina, kemokina i čimbenika rasta te pojačava ekspresiju receptora na staničnoj površini, kao što su toll-like receptori (TLR), fagocitni receptori, receptori čistači i razni komplementarni čimbenici [ 75,76]. Mikroglija izražava nekoliko neurotransmiterskih receptora, uključujući GABA, glutamat, dopamin i noradrenalin [66,77].

4.2. Mikroglija kod oksidativne ozljede

Tijekom oksidativnog stresa, aktivirana mikroglija proizvodi nekoliko upalnih medijatora, uključujući NO i superoksid, koji slobodno prolaze kroz staničnu membranu i djeluju kao signalne molekule.

NO i superoksid mogu tvoriti peroksinitrit, koji uzrokuje fragmentaciju DNA i oksidaciju lipida, te uzrokuje smrt neurona [78,79]. U kultiviranoj mikrogliji, proizvodnja superoksida, koju kataliziraju nitrati/nitriti (NOx), inducira forbol ester, a proizvodnja NO je stimulirana indukcijom iNOS-a nakon tretmana s bakterijskim lipopolisaharidom (LPS) i interferonom (IFN) [80,81]. ].

Ekspresija iNOS-a nakon intrahipokampalnog tretmana s LPS-om inducirana je brže u mikroglijama nego u inastrocitima, a niža koncentracija LPS-a bila je potrebna za indukciju iNOS-a u mikrogliatanu u astrocitima [82,83].

Osim toga, arginin je dobro poznati fiziološki supstrat NOS-a. Aktivirana mikroglija s nedovoljnom količinom arginina dovodi do iNOS-posredovane proizvodnje NO i superoksida, koji tvore toksični peroksinitrit [84]. Indukcija iNOS-a ili aktivacija NOx sama po sebi ne uzrokuje značajna oštećenja mikroglije, ali istodobna proizvodnja superoksida i NO pomoću NOx i iNOS-a ima potencijal oštetiti mikrogliju [85,86].

U aktiviranoj mikrogliji koja stvara superoksid nakon aktivacije NOx, razine kisika i H2O2 brzo postaju neuravnotežene i mogu utjecati na funkcije mikroglije. ROS olakšava fagocitozu ameboidnih mikroglija stanica i pojačava stvaranje vezikula, što je primijećeno nakon tretmana mikroglija stanica s H2O2 [87]. ROS izveden iz mikroglije može oštetiti susjedne moždane stanice.

Stoga su mikroglijalna proliferacija i proizvodnja ROS potencijalni terapijski ciljevi koji mogu zaštititi mozak od oksidativnog oštećenja i neurodegenerativnih bolesti [88].

4.3. Antioksidativna obrana posredovana mikroglijom

Kako bi se spriječio oksidativni stres uzrokovan ROS-om, mikroglija sadrži visoku staničnu koncentraciju GSH te ekspresira i pojačava različite antioksidativne enzime, uključujući SOD, GPx, GR i katalazu.

Kulture moždanih stanica obilježene fluorescencijom pokazale su da mikroglija izražava višu razinu GSH nego druge vrste stanica u mozgu štakora [89]. Ova visoka koncentracija intracelularnog GSH u mikrogliji doprinosi njenom antioksidativnom obrambenom sustavu protiv oštećenja uzrokovanih radikalima i peroksidima. Kulture mikroglije stimulirane TNF-om pokazale su dvostruko više GSH nego nestimulirane kulture mikroglije [90].

Međutim, stanični sadržaj GSH bio je niži u mikrogliji tretiranoj LPS/IFN-om, koji inducira proizvodnju iNOS, ali je sadržaj mitohondrijskog GSH ostao nepromijenjen [91]. Dakle, sadržaj GSH u mikrogliji pokazuje binarni učinak, pri čemu se povećava pri poboljšanju sinteze GSH i smanjuje pri ubrzanoj potrošnji GSH, ovisno o vrsti stimulacije.

SOD, još jedan antioksidativni enzim, primijećen je imunocitokemijskim bojanjem u aktiviranoj mikrogliji nakon tretmana kinolinskom kiselinom, ali nije otkriven u mikrogliji u bazalnim uvjetima [92,93]. Specifična aktivnost MnSOD je 20 i 4 puta veća u kultiviranoj mikrogliji nego u kultiviranim astrocitima i oligodendrocitima [94]. Kod mikroglijatretiranih LPS/IFN-om ili TNF-om za izazivanje oksidativnog stresa, mitohondrijska ekspresija MnSOD je regulirana naviše, što je poboljšalo sposobnost stanica da razgrade mitohondrijski superoksid [90,95].

Povišena aktivnost SOD u aktiviranoj mikrogliji smanjuje rizik od oštećenja stanica hidroksilnim radikalima izvedenim iz superoksida i peroksinitritom. Pojačana regulacija GSH peroksidaza (GPx) u mikrogliji također je ključni mehanizam protiv oksidativnog stresa. Specifična aktivnost GPx i GSH reduktaze (GR) značajno je viša u mikrogliji nego u neuronima [96-98].

Međutim, specifična aktivnost katalaze bila je slična i/ili malo niža u mikrogliji nego u drugim tipovima moždanih stanica, uključujući neurone, astrocite i oligodendrocite [97,99]. Iako se mikroglijalni GSH disulfid (GSSG) povećava na gotovo 30% ukupnog staničnog GSH nakon izlaganja H2O2, mikroglijalni GSSG jedva se može otkriti u bazalnim uvjetima [98,100].

5. Preslušavanje neurona i glije u antioksidativnom obrambenom mehanizmu

Neuroni ovise o kontinuiranoj opskrbi glukozom i kisikom izvan mozga putem cerebralnog krvotoka, iako ne dolaze u izravni kontakt s mikrožilama. Međutim, 99% površine moždanih kapilara prekriveno je završecima stopala astrocita, što ukazuje da neuroni moraju komunicirati s astrocitima kako bi primili bitne materijale iz cerebralne cirkulacije [101].

Preslušavanje između astrocita i neurona bitno je za obranu neurona od ROS. Aktivirani astrociti pokazuju dvostruka svojstva kao što su A1 i A2 astrociti. A1 astrociti dovode do gubitka neurona potičući upalu putem NF-kB puta, koji gubi sposobnost zaštite neurona i kontrole sinaptogeneze [102,103].

A2 astrociti potiču preživljavanje neurona preko Janus kinaze/pretvornika signala i aktivatora signalnog puta transkripcije 3 (JAK-STAT3) pojačavanjem neurotrofnih čimbenika [104]. Neuroni proizvode glutamat, koji stimulira oslobađanje askorbata iz astrocita tijekom glutamatergičke sinaptičke aktivnosti, a zatim askorbat ulazi neurona inhibira potrošnju glukoze i stimulira transport laktata.

Antioksidativna i metabolička međuigra između neurona i astrocita opisana je na slici 3. Astrociti su odgovorni za održavanje i potporu neuronima reguliranjem oksidativnog stresa preko proizvodnje GSH i transformacije glukoze u laktat, koji osigurava energetsku potporu neurona [105]. Intrinzični antioksidans GSH , koji se proizvodi i u neuronima i u astrocitima, djeluje kao neovisan ROS čistač i kao supstrat za antioksidans. Neuronske stanice ovise o GSH-u izvedenom iz astrocita, na primjer, neuroni ovise o prebacivanju prekursora GSH-a iz astrocita u neurone. Cistein je supstrat koji ograničava brzinu sinteze GSH, a izvanstanični cistein se lako autooksidira u cistin [53].
Unos cistina događa se putem cistin/glutamatnog transportera izmjene u astrocitima, a zatim astrociti reduciraju cistin nazad u cistein za sintezu GSH. GSH izravno reagira s ROS ili djeluje kao supstrat za GSH S-transferazu ili GSH peroksidazu [50]. Za učinkovitu upotrebu izvanstaničnog cistineja kao prekursora cisteina, neuroni ovise o astrocitima za opskrbu cisteinom, iako neuroni mogu sintetizirati GSH [54,106].

Pokazalo se da su neuronalne razine GSH značajno više kada se uzgajaju zajedno s astrocitima [107]. Nakon H2O2-induciranog oksidativnog stresa, liječenje noradrenalinom štiti neurone povećanjem opskrbe GSH iz astrocita u neurone putem stimulacije beta3-adrenoreceptora u astrocitima [108]. Druge interakcije između neurona i astrocita koje su povezane s antioksidativnom aktivnošću uključuju astrocitno-neuronski laktatni prijenos i recikliranje askorbata [55]. Astrociti igraju ključnu ulogu u povezivanju neuronske aktivnosti i unosa glukoze u mozak kroz anastrocit–neuron laktat [109].

Neuronska aktivnost pokreće metabolizam glukoze u astrocitima; glukoza se glikolizom pretvara u piruvat i pretvara u laktat, koji se oslobađa iz astrocita i preuzimaju neuroni za oksidativnu fosforilaciju. Askorbat koji je koncentriran u mozgu otpušta se iz glijalnih rezervoara u izvanstanični prostor i preuzimaju ga neuroni. Visoko aktivirani neuroni stvaraju ROS, koji oksidiraju askorbat u dehidroaskorbinsku kiselinu (DHA) i čiste ROS preuzimanjem askorbata [110,111].

Slika 3. Ovaj dijagram predstavlja preslušavanje neurona i glije uključeno u neuroprotekciju i antioksidativni obrambeni mehanizam. Astrocitni neuron: Astrociti sadrže niz antioksidativnih molekula, uključujući glutation (GSH), askorbat, vitamin E (VE) i enzime za detoksikaciju ROS-a , kao što su GSH S-transferaza, GSH peroksidaza, tioredoksin reduktaza i katalaza.

Astrociti projiciraju procese krajnjih stopala na površinu kapilare mozga tako da astrociti kontroliraju kretanje molekula i stanica između vaskularnih odjeljaka i mozga. U laktatnom prijenosniku astrociti podupiru neurone regulirajući transformaciju glukoze u laktat, što osigurava energetsku potporu neuronima. Neuronska aktivnost pokreće metabolizam glukoze u astrocitima. Glukoza se glikolizom pretvara u piruvat i u laktat, koji se oslobađa iz astrocita i preuzimaju neuroni (plava strelica).

Astrociti mogu sintetizirati GSH putem aktivacije Nrf2 i mogu prenijeti prekursore GSH do neurona za sintezu GSH. Astrociti otpuštaju GSH u izvanstanični prostor, a neuroni izravno preuzimaju GSH ili koriste izvanstaničnu neuronsku aminopeptidazu N za stvaranje glicina i cisteina (crna strelica). U unosu i recikliranju glutamata, glutamat iz sinaptičkog prostora ulazi u astrocite kroz EAAT i pretvara ga glutamin sintetaza (GS) u neaktivni glutamin. Nakon otpuštanja i uvoza u neurone, glutamin se može ponovno pretvoriti u glutamat (crvena strelica).

Reciklirani askorbat može izravno očistiti ROS i djelovati kao kofaktor za recikliranje oksidiranih vE i GSH. Astrociti preuzimaju dehidroaskorbinsku kiselinu (DHA), produkt oksidacije askorbata, iz izvanstaničnog prostora i recikliraju je natrag u askorbinsku kiselinu. Astrociti hvataju i prenose višak izvanstaničnog K+ u astrocitni sincicij putem Na+/K+ ATP-aze. Nrf2 indukcija glutamat cistein ligaze (GCL) povećava sintezu GSH u astrocitima, a GSH se zatim izvozi u izvanstanični medij.

Astrociti također sudjeluju u sekvestraciji metala u mozgu kako bi spriječili stvaranje slobodnih radikala od strane redoks-aktivnih metala. Mikroglija-neuron: Mikroglija sadrži visoku staničnu koncentraciju GSH i ekspresira i regulira različite antioksidativne enzime. Ekspresiju klasičnih antioksidativnih proteina kontrolira Nrf2 u mikrogliji. Hem oksigenaza-1 (HO-1), antioksidativni enzim kojeg regulira Nrf2, inhibira aktivaciju NOX2.

Fraktalkin (FKN) se pretežno eksprimira u neuronskim stanicama, a mikroglija i neuroni isključivo eksprimiraju fraktalkin receptor (CX3CR1); ovo je zanimljiva signalna os za komunikaciju. Kratice: ARE, element antioksidativnog odgovora; ASC, askorbat; ApoE, apolipoprotein E; xCT, cistein-glutamat izmjenjivač; Cys, cistein; DHA, dehidroaskorbinska kiselina; DMT1, prijenosnik dvovalentnih metala; EAAT, ekscitatorni transporter aminokiselina; mFKN, fraktalkin vezan za membranu; sFKN, topljivi fraktalkin; CX3CR1, fraktalkinski receptor; Glc, glukoza; GLUT, transporter glukoze; Glu, glutamat; Gln, glutamin; GSH, glutation; GCL, glutamat-cistein ligaza; GS, glutamin sintetaza; GLAST, glutamat aspartat transporter;GLT1, glutamat transporter 1; Gly, glicin; HO-1, hem oksigenaza-1; JNK, c-Jun amino-terminalna kinaza; LRP, lipoprotein-receptor-related protein; MCT, monokarboksilatni transporter; Nrf2, nuklearni eritroidni faktor 2; Pyr, piruvat; SVTC-2, transporter ovisan o natriju; TRPC, prolazni receptorski potencijal kanonski.

Kod neurotransmitera, prekomjerna stimulacija glutamatom izaziva ekscitotoksičnost, koja je uključena u patogenezu mnogih moždanih poremećaja. Astrociti koriste dva glavna transportera, ekscitatorni transporter aminokiselina1 (EAAT1)/glutamat aspartat transporter (GLAST) i EAAT2/glutamat transporter-1 (GLT1), za preuzimanje glutamata i vraćanje glutamata u neurone putem dobro uspostavljenog glutamat-glutamina ciklus koji uključuje enzim glutamin sintetazu (GS) specifičan za astrocite, koji pretvara glutamin u glutamat.

Ako dođe do neuspjeha pretvaranja glutamina natrag u glutamat, glutamatni bazen u presinaptičkim terminalima bi se brzo iscrpio i ekscitatorna neurotransmisija bi bila poremećena [112,113]. Nedovoljna opskrba GABAergičkih neurona glutaminom uzrokuje GABAergičku disfunkciju [114,115]. Glutamin u astrocitima je kritičan za nadoknadu GABA pomoću glutamat dekarboksilaze, poznatog kao GABA-glutaminski ciklus, u GABAergičnim neuronima [116].

Neuronska aktivnost i akcijski potencijali povećavaju izvanstanični K+ u ograničenim prostorima i dovode do hiper-ekscitabilnih membranskih potencijala kada su odsutni čvrsti regulacijski mehanizmi [117]. Astrociti imaju veliki broj membranskih K+ kanala i visoku K+ permeabilnost [118,119]. Astrociti hvataju i transportiraju višak izvanstaničnog K+ u teastrocitni sincicij putem Na+/K+ ATPaze.

Astrociti također reguliraju koncentraciju Ca2+ unutar neurona putem signalizacije astrocitnog kalcija i preslušavanja astrocita i neurona. Aktivacija neurona, koja inducira smanjenje izvanstaničnog Ca2+, izaziva prostorno-vremenske promjene putem Ca2+ /Na+ izmjenjivač u astrocitima i stvara astrocitne Ca2+ valove koji se šire iz citoplazme u izvanstanični prostor [120,121].

Astrociti su također visoko mehanoosjetljivi, a pad izvanstaničnog Ca 2+ zbog sinaptičke aktivnosti dovodi do otpuštanja ATP-a iz astrocita putem otvaranja hemikanala koneksina 43 [122-124]. Neuronska aktivnost može izazvati metaboličke promjene u astrocitima putem dvojnog Na+ i Ca2+ signalizacija, koja pokreće mobilizaciju glukoze i glikolizu za potporu neuronske funkcije. Astrocitni metabolizam korelira s visokim metaboličkim zahtjevima neurona [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com