Mogu li polifenoli doista biti dobra radioprotektivna strategija?

Za više detalja, molimo kontaktirajtetina.xiang@wecistanchecom

Sažetak: Trenutno je radioterapija jedna od najučinkovitijih strategija za liječenje raka. Međutim, štetna toksičnost za normalne stanice ukazuje na potrebu da se one selektivno zaštite. Reaktivne vrste kisika i dušika pojačavajuIonizirana radiacijacitotoksičnost i spojeve koji mogu očistiti te vrste ili pojačati antioksidativne enzime (npr. superoksid dismutazu, katalazu i glutation peroksidazu) treba pažljivo istražiti. Antioksidativni spojevi biljnog podrijetla, kao što sufenoliipolifenoli, mogao bi predstavljati vrijednu alternativu sintetskim spojevima koji se koriste kao radio-zaštitna sredstva. Zapravo, njihova antioksidacijska/prooksidacijska učinkovitost ovisna o dozi mogla bi pružiti visok stupanj zaštite normalnim tkivima, s malo ili nimalo zaštite tumorskih stanica. Ovaj pregled pruža ažuriranje trenutnih znanstvenih saznanja o polifenolima u čistim oblicima ili ubiljni ekstraktis dobrim dokazima o njihovom mogućem radio modulirajućem djelovanju. Doista, uz nekoliko iznimaka, do danas dostupni fragmentarni podaci uglavnom potječu iz in vitro studija, koje ne nalaze utjehu u pretkliničkim i/ili kliničkim studijama. Naprotiv, kada se izvješćuju o pretkliničkim studijama, posebno u vezi s bioaktivnošću biljnog ekstrakta, njegov kemijski sastav nije uzet u obzir, izbjegavajući bilo kakvu standardizaciju i ugrožavajući ponovljivost podataka.

Ključne riječi: Ionizirana radiacija; radioprotekcija; polifenoli; flavonoidi; biljni ekstrakti

Kliknite kako biste saznali više o proizvodima s flavonoidima

1. Uvod

Život na Zemlji je evoluirao uz prisustvo kontinuirane izloženostiionizirajuće zračenje (IR), čiji je način djelovanja na biomolekularnoj razini jedinstven među svim poznatim mutagenim i kancerogenim agensima [l]. To je zbog osebujnog obrasca taloženja energije koji prati IR apsorpciju na mikro i nanometarskoj skali [2], koji je inherentno nehomogen, što rezultira ili izoliranim ili visoko grupiranim događajima ionizacije. Kao posljedica toga, mogu generirati mnoštvo lezija DNA različite težine, u rasponu od oštećenja baze i molekularnih križnih veza do najštetnijih jednolančanih i dvolančanih lomova (SSB i DSB, respektivno)[3]. Doista, stanična DNK uvijek se smatrala metom izbora IR biološkog djelovanja jer je prisutna u jednoj kopiji, stoga svako nepopravljeno ili pogrešno popravljeno oštećenje može imati relevantne posljedice, ugrožavajući integritet i stabilnost genoma u izloženom staničnom potomstvu. Zapravo, zbog sveprisutne prirode izloženosti IR zračenju, stanični sustavi razvili su dobro orkestrirane molekularne putove popravka DNK, visoko specijalizirane i diferencirane za rješavanje nekoliko klasa ili lezija izazvanih IR, strojevi su zajednički poznati kao odgovor na oštećenje DNK (DDR )[3]Sposobnost popravka ovisi o samoj količini inicijalno induciranog oštećenja DNK, koja je funkcija apsorbirane doze zračenja, ali i o kvaliteti zračenja, tj. gustoći ionizacije duž tragova zračenja.

Očito, prirodno pozadinsko zračenje nije jedini izvor ljudske izloženosti IR[4]. Otprilike u isto vrijeme kada su rasvijetljeni zakoni koji upravljaju procesom prirodnog radioaktivnog raspada, postalo je očito da se IR može umjetno generirati. Utjecaj koji je otkriće X-zraka Wilhelma Conrada Roentgena 1895. godine imalo na mnoge aspekte ljudskog zdravlja još uvijek odjekuje jer se IR naširoko koristi u dijagnostici i liječenju bolesti [5]. Što se tiče terapijske upotrebe IR-a, isto djelovanje IR-a na oštećivanje DNK koje ga klasificira kao opasnost za ljudsko zdravlje iskorištava se njegovom sposobnošću da iskorijeni stanice raka radioterapijom. Mnogo se zna o načinu na koji IR uzrokuje svoje biološke učinke zahvaljujući opsežnim radiobiološkim istraživanjima koja su otkrila osnovne mehanizme. U tu svrhu korisno je klasificirati IR na neizravne i izravne, na temelju načina na koji se energija oslobađa u (biološkoj) tvari. Fotoni, kao što su X-zrake i -zrake, te neutroni djeluju neizravno, zahtijevajući radnju u dva koraka prije nego izazovu bilo kakvu potencijalno biološki relevantnu štetu. Zapravo, fotoni stupaju u interakciju s elektronima koji sadrže ljusku atoma stvarajući tako sekundarne brze elektrone, koji zauzvrat uzrokuju daljnju ionizaciju, uz emisiju sporijih elektrona; neutroni stupaju u interakciju s jezgrama materijala kroz koji prolaze, stvarajući nabijene čestice kao što su protoni i teže jezgre [5]. Umjesto toga, nabijene čestice gube energiju izravno kroz Coulombove interakcije, stvarajući gore spomenute ionizirajuće tragove zajedno s njihovom dubinom prodiranja [5]. Biološki učinci povezani s IR, bilo da su uzrokovani izravnim ili neizravnim zračenjem, također se dijele na izravne i neizravne. U prvom slučaju, kemijska promjena biomolekula nastaje tijekom fizikalno-kemijskog stadija koji vremenski prethodi stvarnom biološkom stadiju. Umjesto toga, oni su neizravni kada su rezultat produkata zračenja, kao što su slobodni radikali nastali radiolizom vode. Neizravno generirano oštećenje DNK jedini je oblik oštećenja čija se količina može modulirati pratećim agensima, kao što su antioksidativni spojevi. U stvari, kada ionizirajuće zračenje prolazi kroz vodu, ono dovodi do brojnih ionskih i pobuđenih stanja koja se dalje razgrađuju ili rekombiniraju dajući hidratirane elektrone (e-ag) i reaktivne vrste, uključujući vodikov radikal (H"), hidroksilni radikal (OH "), vodikov peroksid (H2O2), kisik (O2), vodik (H2) i hidroperoksilni radikal (HO2") (Slika 1) [6].

DNK DSB-ovi se općenito smatraju najštetnijom IR-induciranom lezijom [7]. DDR može dovesti do aktivacije kontrolne točke staničnog ciklusa, stoga odgode/zastoja staničnog ciklusa, u pokušaju produljenja vremena za popravak. Bez obzira koji mehanizam stanica koristi, ne-/pogrešno popravljeni DSB-ovi mogu dovesti do stanične smrti kroz nekoliko putova (npr. neuspjeh mitoze, apoptoza), koji se obično javljaju pri prvoj mitozi nakon zračenja ili nakon nekoliko staničnih ciklusa od izlaganja. To je cilj kurativne radioterapije. Međutim, neispravna obnova DBS-a može rezultirati preraspodjelom genetskog materijala (npr. kromosomske aberacije, mikronukleusi), koji, ako se prenose staničnom diobom, mogu uzrokovati kasne učinke, što dovodi do generalizirane genomske nestabilnosti, a time i povećanja u riziku od maligne transformacije [8].

Konvencionalna radioterapija visokoenergetskim fotonskim ili elektronskim snopovima glavno je uporište modernog liječenja raka, a procjenjuje se da je oko 50 posto pacijenata s rakom prima samu ili u kombinaciji s drugim modalitetima diljem svijeta [9]. Iako je postignuto nekoliko poboljšanja u točnosti isporuke doze, ublažavanje nekancerozne toksičnosti normalnog tkiva ostaje od ključne važnosti zbog gore spomenutog sekundarnog rizika od raka koji utječe na neizbježno izložena normalna tkiva i/ili organe koji su izloženi riziku. Budući da su fotoni uglavnom karakterizirani neizravnim načinom djelovanja, količina oštećenja koju proizvode tijekom fizičke faze može se modulirati tijekom kemijske faze prije fiksacije oštećenja i prije početka biološki vođenog DDR-a. Stoga se modifikatori/zaštitnici mogu koristiti za selektivnu korist normalnih tkiva, pružajući dodatnu minimalnu toksičnost [10]. U tom je kontekstu opisano nekoliko spojeva, ali samo je amifostin, S-fosfo derivat 2-[(3-aminopropil)aminoletanetiola, odobren kao klinički zaštitnik od zračenja [11]. Drugi spojevi koji sadrže tiol, osim nitroksida s aktivnošću sličnom superoksid dismutazi (SOD), analoga hormona, antibiotika i fitokemikalija, istraživani su kao radioprotektori, dok se imunomodulatori, probiotici, statini istražuju kao sredstva za ublažavanje [12]. Specijalizirani prirodni spojevi igraju ključnu ulogu u pretkliničkim i kliničkim istraživanjima, zahvaljujući njihovoj antioksidativnoj i protuupalnoj učinkovitosti koja ih identificira kao obećavajuće agense u području radioprotekcije i radiomitigacije.

2. Zaštita od zračenja: vrijedan pristup suzbijanju izlaganja zračenju

Iako je radioterapija jedna od najučinkovitijih strategija za liječenje raka, odgovor normalnog tkiva ograničavajući je čimbenik za ukupnu dozu koja se može sigurno primijeniti kako bi se postigla lokalna kontrola tumora, čime se smanjuju izgledi za izlječenje, dok akutne i kronične toksičnosti mogu dovesti do sveukupne loše kvalitete života bolesnika. Stoga se aktivno tvrdi hitna potreba za zaštitom normalnih stanica. U tom kontekstu, tehnološka poboljšanja u isporuci IR i točnosti su u tijeku, dok se sredstva za radiomodulaciju smatraju vrijednom alternativom za smanjenje toksičnosti za normalna tkiva. Ovo nije problem u nastajanju toliko da je IR istraživački program Nacionalnog instituta za rak klasificirao, prema vremenu primjene, agense sa IR zaštitnim svojstvima u tri kategorije: (a) zaštita, (b) ublažavanje i (c) terapeutsko agenti [13]. Analogno tome, Europska komisija posvetila je i nastavlja posvećivati ​​veliku pozornost zaštiti od zračenja, općenito se baveći novim nalazima istraživanja s potencijalnim političkim i/ili regulatornim implikacijama [14].

Radioprotektori i radiomitigatori vrijedni su modulatori. Njihova isporuka prethodi ili se događa istodobno s primjenom zračenja i brzo se smanjuje ili poboljšava toksičnost normalnog tkiva. Potonji bi mogli iskoristiti prednosti terapeutskih spojeva, kada se utvrdi štetni učinak, koji nakon zračenja djeluju kao palijacija ili podrška [15].

Svi ovi spojevi trebaju dijeliti neke funkcionalne značajke kao što je sposobnost prekidanja ili usporavanja prekomjerne proizvodnje reaktivnih vrsta, što može beskonačno produžiti IR ozljedu koja utječe na različite stanične aktivnosti i signalne putove. Doista, reaktivne vrste kisika i dušika pojačavaju citotoksičnost IR. Suprotstavljanje nastanku stanja oksidativnog stresa sprječava strukturne i funkcionalne poremećaje nukleinskih kiselina, proteina i lipida te niz procesa (npr. mitohondrijska depolarizacija), koji nepovratno dovode do stanične smrti [16]. Genomska nestabilnost izazvana IR-om glavna je meta koju treba obuhvatiti, budući da mutacije, pojačanje gena i druga citogenetička preuređenja također mogu biti nakon inicijalnog insulta [17]. Stanice adaptivno reagiraju na IR aktiviranjem Nrf2-ARE antioksidativne obrane |18[ koja se sastoji od enzimskih i neenzimskih spojeva i može koristiti radioprotektorima s ciljem izbjegavanja slobodnih radikala, uklanjanja toksičnih tvari izazvanih IR-om , te općenito intenzivirati procese popravka i oporavka [19]. Prema tome, spojeve koji mogu očistiti te vrste ili pojačati antioksidativne enzime (npr. superoksid dismutazu, katalazu i glutation peroksidazu) treba pravilno istražiti. U tom kontekstu, tioli, zahvaljujući svojoj sposobnosti hvatanja hidroksilnih radikala, štite DNA, čime se, uglavnom u hipoksičnim uvjetima, stvaraju štetni DNA radikali, vjerojatno odgovorni za smrtnost od zračenja [10]. Nadalje, opaženo je da tioli sprječavaju oksidaciju membranskih fosfolipida i moduliraju oporavak stanica i reakcije na stres. Cistein i cisteamin su sulfhidril amini, a čini se da drugi analozi/derivati ​​aminotiola djeluju radioprotektivno, ali njihove nuspojave ne preporučuju kliničku upotrebu, s izuzetkom aminotiola amifostina (WR-2721)[10]. Među duboko proučavanim vrstama, nitroksidi su također od velikog interesa zahvaljujući svojoj sposobnosti redoks ciklusa s jednim elektronom. Konkretno, kao pleiotropni intracelularni antioksidans, opaženo je da tempol smanjuje učestalost sekundarnih zloćudnih bolesti izazvanih zračenjem [20]. Doista, pokazalo se da tempol(4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksil) djeluje kao mimetik SOD, dok su radioprotektivna svojstva izoformi SOD ( Cu, Zn SOD, Mn-SOD i izvanstanični SOD) istaknuti su kao korisni agensi zbog njihove učinkovitosti uklanjanja O,-· u citosolu, mitohondrijima i izvanstaničnom prostoru, te njihovom kataliziranom dismutacijom u H2O2 i O. Ostale kategorije radio-zaštitnog sredstva su citokini i faktori rasta, uključujući IL-1, TNF-, G-CSF, GM-CSE i eritropoetin, te inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (Slika 2). Uočeno je da ovi potonji spojevi, koji se rutinski propisuju za liječenje hipertenzije, ublažavaju nuspojave zračenja u bubrezima, plućima i mozgu te da ometaju TGF-put, što bi moglo doprinijeti fibrozi izazvanoj zračenjem [10]. Među tim sredstvima, palifermin, rekombinantni N-terminalni skraćeni oblik čimbenika rasta keratinocita, prvi je put odobren za liječenje oralnog mukozitisa izazvanog kemoterapijom i radioterapijom [21]. Također su ispitivani inhibitori PUMA (p53 Up-regulirani modulator apoptoze) i apoptoza inducirana zračenjem. Inhibitori PUMA (PUMAi) dizajnirani su da inhibiraju apoptozu ovisnu o PUMA-i i zračenjem izazvanu te da izbjegnu ili ublaže oštećenje crijeva i apoptozu izazvanu upalnim citokinima, ROS (reaktivnim vrstama kisika) ili terapijom raka [22].

Prirodni antioksidansi također pronalaze sve veći interes. Vitamini (A, C i E), L-selenometionin, N-acetilcistein, glutation i koenzim Q-10 sugeriraju se kao učinkoviti protiv radijacijskih ozljeda [23], dok se čini da nekoliko prehrambenih fitokemikalija djeluju kao radioprotektori za normalne stanice i radiosenzibilizatori za tumorske stanice u fascinantnom scenariju. Melatonin, koji izlučuje pinealna žlijezda u mozgu, iz limfocita, mrežnice i gastrointestinalnog sustava, jedan je od najviše proučavanih prirodnih spojeva. Izravno čisti ROS vrste, inhibira enzime koji stvaraju ROS i aktivira enzime za popravak DNA [24].

Nedostatak štetne toksičnosti, zajedno s njihovim značajnim antioksidativnim i imunostimulacijskim djelovanjem, čine specijalizirane metabolite iz biljaka beskrajnim rezervoarom radioprotektivnih spojeva.Polifenoli, kroz svoju intrinzičnu antioksidacijsku sposobnost, mogu smanjiti upalu, štiteći i imunološki i hematopoetski sustav te čuvajući DNK. Posebno,flavonoidi, kao što su rutin i baicalein, izoflavonoid genistein i stilbene resveratrol, predstavljaju spojeve koji su strogo povezani s biosintetskom točkom gledišta i obećavajući su radioprotektivni kandidati. Slaba bioraspoloživost ovih tvari potiče nove oblike davanja i fitokemijska istraživanja za otkrivanje novih spojeva iz ekstrakata biljnih nada. Ažuriranje prirodnih radio-zaštitnih molekula i pregled biljnih ekstrakata obogaćenih ovim sastojcima navedeni su u nastavku.

3. Fenoli i polifenoli: jesu li vrijedna radioprotektivna strategija?

Neuspjeh sintetičkih spojeva kao učinkovitih radioprotektora omogućio je istraživačima da se usredotoče na prirodne tvari i njihovu radiozaštitnu učinkovitost, a nekoliko biljnih proizvoda, koji bi mogli biti jeftiniji od sintetičkih, ispitano je na njihovu radiozaštitnu aktivnost [25].

Uklanjanje slobodnih radikala, protuupalno djelovanje, olakšavanje aktivnosti popravka, regeneracija hematopoetskih stanica, glavni su mehanizmi koji se mogu pripisati prirodnim radioprotektorima (Slika 2). Konkretno, budući da većina IR oštećenja u konvencionalnom okruženju radioterapije proizlazi iz interakcije IR-induciranih slobodnih radikala s biomolekulama, prirodnim tvarima, kao što su kurkumin, klorogenske kiseline i različiti flavonoidi, koji mogu uništiti slobodne radikale ili spriječiti njihov formacije, mogu poslužiti kao radioprotektori [26]. Stoga se čini da je upotreba radioprotektora za zaštitu normalnog tkiva i radiosenzibilizatora za povećanje odgovora kancerogenog tkiva inovativno maksimizirana u nutraceutskom pristupu bez toksičnosti koji se temelji na polifenolima. Ovi prirodni spojevi sažimaju koncept idealnog protektora, budući da, na temelju njihove antioksidativne/prooksidativne učinkovitosti ovisno o dozi, mogu pružiti visok stupanj zaštite normalnim tkivima, s malo ili nimalo zaštite tumorskih stanica. Štoviše, polifenoli biljnog podrijetla privukli su veliku pažnju u dugotrajnoj potrazi za intrinzično niskotoksičnim lijekovima za radiosenzibilizaciju. Atraktivan dvosjekli potencijal čistih polifenola ili ekstrakata obogaćenih polifenolima pružio je dobre dokaze o njihovom mogućem radiomodulirajućem djelovanju, a dvostruka sposobnost polifenola da djeluje i kao radiosenzibilizirajuće i kao radioprotektivno sredstvo vjerojatno bi imala pretkliničku važnost, i, općenito, imaju značajan utjecaj na prognozu tumora otpornih na liječenje zračenjem.

3.1. Flavonoidi: dvosjekli mač u zaštiti od zračenja

Tijekom posljednjih dvadesetak godina interes za radioprotektivneflavonoidije u tijeku. Ovi biljni metaboliti, obično biosintetizirani kao obrambeni spojevi protiv UV-zračenja i drugih stresova iz okoliša putem prekursora kalkona, strukturno su karakterizirani 15-ugljikovim kosturom koji se sastoji od dva benzenska prstena (A i B) povezana preko heterocikličkog pirona C - atomi prstena. Visok stupanj hidroksilacije, supstitucije i polimerizacije nalazi se u klasi flavonoida, koja se sastoji od sedam pod-klasa: flavanoni, dihidroflavonoli, flavonoli, flavoni, flavandioli, antocijanini i katehini (Slika 3). Izoflavonoidi iz dobro odvojene potklase flavonoida, budući da su ovi spojevi pokazali značajku strukturne varijante u kojoj se B-aromatski prsten nalazi na C3 ugljiku (Slika 3) [27l. oni koji dijele keto skupinu konjugiranu s aromatskim prstenovima) mogu biti valjani agensi jer je zaštita povezana s njihovom sposobnošću da inhibiraju procese prijenosa energije i stabiliziraju redoks procese u ozračenim stanicama [28].

Flavonoli su se pokazali kao najvrjedniji spojevi, iako glikozilacija na C-3 ugljiku utječe na reaktivnost, na temelju identiteta saharidnog dijela. Zapravo, uočeno je da flavonol glukozidi smanjuju reaktivnost kada šećer formira dvije intramolekularne H-veze. Nadalje, na temelju aglikonske supstitucije, prisutno je više fenolnih funkcija, što je spoj aktivniji [28]. Među flavonolnim spojevima, rutin (3,3'4',5,7-pentahidroksiflavon-3-ramnoglukozid; Slika 4), kojim obiluju pasiflora, heljda, čaj i jabuka, naširoko je istražen zbog svog radioprotektivnog djelovanja . Podaci o ispitivanju stanične kulture istaknuli su njegovu sposobnost zaštite od oksidativnog oštećenja DNA izazvanog zračenjem u stanicama (npr. V79).

Dnevni dodatak rutina, kao i njegovog aglikona, odnosno kvercetina, smanjio je učestalost mikronukleiranih retikulocita u perifernoj krvi ozračenih miševa. Kombinacijom podofilotoksina i rutina u G-003 formulaciji, utvrđena je značajna zaštita hematopoetskog, gastrointestinalnog i dišnog sustava miševa od smrtonosne doze zračenja [29-31]. Monoglukozil rutin, ad hoc polusintetiziran za prevladavanje netopljivosti kvercetina i rutina u vodenom mediju, dokazano je učinkovit prema stanicama CHO10B2, jer može povećati preživljavanje stanica tretiranih IR pri dozama većim od 2 Gy [32]. Doista, in vitro analiza dvolančanih lomova DNA, provedena na različitim flavonoidnim aglikonima i glikozidima, dokazala je da, iako derivati ​​kvercetina smanjuju dvolančane lomove DNA pri koncentraciji od 10 μM, njihova niska bioraspoloživost može utjecati na njihovu učinkovitost in vivo [33].

Zaštita od oštećenja DNA u bijelim krvnim stanicama 【34】, leukocitima 【35】 y-zračenjem također je utvrđena za kvercetin i njegov obogaćeni prirodni matrični propolis, toliko da su provedena daljnja istraživanja na životinjskim modelima. Konkretno, zaštitni učinak vodenog ekstrakta propolisa protiv oštećenja crijevnog zračenja također je dokazan kod štakora izloženih dozi y-zračenja od 8 Gy, koja je mogla izazvati intestinalni mukozitis [36], dok je metanolna frakcija propolisa, s visokim sadržajem u oboje jednostavnifenoliiflavonoidi, smanjio je ukupni sadržaj proteina karbonila u HaCat stanicama tretiranim UV [37].

Radioprotektivni učinak flavona, kao što su apigenin i baicalein, također je bio duboko istražen (Slika 5). Apigenin, široko rasprostranjen u lišću i stabljikama dijetalnog povrća i voća, ovisno o dozi inducira mikronukleuse u ljudskim limfocitima tretiranim in vitro, također suzbijajući štetne učinke ionizirajućeg zračenja [38]. Čini se da spoj pokazuje imunostimulirajući učinak in vivo, ublažavajući tako radijacijom izazvane hematološke promjene. Ovaj ishod mogao bi biti posljedica njegove sposobnosti da pokrene status endogenog antioksidansa [39]. Nedavno je otkriveno da apigenin, intraperitonealno primijenjen u dozi od 15 mg/kg tjelesne težine, usporava gastrointestinalna oštećenja izazvana zračenjem kod švicarskih albino miševa ozračenih po cijelom tijelu. Konkretno, čini se da je došlo do obnove arhitekture crijevne kripte-resice nakon predtretmana apigeninom, kao i inhibicije zračenjem izazvane aktivacije ekspresije NF-kB u gastrointestinalnom tkivu [40].

Naringin, flavanon-7-O-glikozid iz vrsta citrusa, također je pokazao inhibicijski učinak na upalu izazvanu IR-om. Supresija NF-kB definirala je promjenu proupalnih čimbenika. Štoviše, naringin je ojačao unutarstanične obrambene mehanizme, kroz očuvanje endogenih antioksidansa [41]. Inhibicijska aktivnost oksidativnog stresa također je bila povezana s otpuštanjem upalnih citokina induciranjem aktivacije Nrf2, što je uobičajena značajka drugih flavonoidnih spojeva, kao što su naringenin i epigalokatehin-3-O-galat (Slika 6)[42]. Štoviše, što se tiče flavonskih spojeva, baicalein (5,6,7-trihidroksiflavon), izvorno izoliran iz osušenih korijena Scutellaria baicalensis i Scutellaria lateriflora, izazvao je pleiotropnu aktivnost koja mu je omogućila da zaštiti limfocite mišje slezene od IR-inducirane smrti stanica kroz njegovu sposobnost da potisne MKP3 i aktivira ERK. To je u skladu s ublažavanjem ozljeda hematopoeze izazvanih zračenjem [43]. Nedavno je baicalein, primijenjen intraperitonealno sa 100 mg/kg kod C57BL/6J miševa, ponovno uravnotežio mikrobni sastav crijeva promijenjen IR-om, poboljšavajući strukturu crijeva. Smanjio je ekspresiju proapoptotskih proteina (npr. p53, kaspaza-3, kaspaza-8 i Bax), također oporavljajući IR-induciranu hematopoetsku disfunkciju [44]. Baicalein je zabilježen kao snažan radioprotektor u koncentraciji od 5-50 μM 【45】 i utječe na upalni odgovor posredovan NF-kB [46.

Sve više dokaza ukazuje na potencijalnu korist od flavanola zelenog čaja. Rane studije poduprle su hipotezu o anti-genotoksičnoj učinkovitosti u ljudskim limfocitima [47] i sveukupnoj prevenciji oštećenja DNA uzrokovanog ultraljubičastim zračenjem [48].

Epigalokatehin-3-O-galat (Slika 6), glavni polifenol u zelenom čaju, zbog svog antioksidativnog djelovanja i učinkovitosti u ublažavanju mnogih bolesti povezanih s oksidativnim stresom, od velikog je interesa. Promicao je Nrf2-ovisne radioprotektivne učinke i Nrf2 signalizaciju, zauzvrat, te je otkriveno da potiskuje IR-induciranu apoptozu i feroptozu, ublažavajući intestinalnu ozljedu induciranu zračenjem cijelog tijela u muških C57 BL/6J miševa [49]. Radioprotekcija EGCG proučavana je kroz model oksidativnog oštećenja kod 60Coy miševa zračenja, a prikupljeni podaci dokazuju sposobnost spoja da pojača aktivnost enzimskih antioksidansa, kao što su superoksid dismutaza i glutation peroksidaza, kao i razine glutationa [50] .

Izoflavoni soje ublažavaju vaskularna oštećenja i upale povezane s radioterapijom raka pluća [51]. Genistein, glavni izoflavon soje s fitoestrogenskim djelovanjem, ima dvostruko djelovanje u radioterapiji; prvo, može zaštititi L-02 stanice od oštećenja zračenjem inhibicijom apoptoze, ublažavanjem oštećenja DNA i kromosomske aberacije, regulacijom prema dolje GRP78 i regulacijom prema gore HERP, HUS1 i hHR23A pri niskim koncentracijama (1,5 μM）. Drugo, pri visokoj koncentraciji（20 µM） ukazuje na svojstva radiosenzibilizacije kroz promicanje apoptoze i kromosomske aberacije, oštećenje popravka DNA, pojačanu regulaciju GRP78 i nižu regulaciju HUS1, SIRT1, RAD17, RAD51 i RNF8 [ 52]. Doista, nedavno je primijećeno da genistein može povećati radioosjetljivost stanica hepatoblastoma induciranjem zaustavljanja G2/M i apoptoze [53]. Primjena genisteina također je pokazala zaštitu od akutne ozljede zračenjem u netoksičnim dozama [54]. Nekoliko dokaza naglašava radioprotekciju uzrokovanu genisteinom za akutnu radijacijsku ozljedu hematopoeze, a također je istražena sposobnost spoja da djeluje kao selektivni agonist estrogenskog receptora, budući da je uključen u njegov radioprotektivni mehanizam djelovanja [55]. Povišena regulacija ER- i FOXL-2 pomoću genisteina, s povezanom nižom regulacijom ekspresije TGF-a, također se implicirala u poništavanju preranog zatajenja jajnika izazvanog radioterapijom [56]. Izoflavoni soje općenito su skloni modificirati kliničke odgovore na RT, djelujući i radiosenzibilizirajućim i radioprotektivnim učincima. U predkliničkim ortotopskim modelima raka prostate, karcinoma bubrežnih stanica i karcinoma pluća nemalih stanica, uočeno je da sojini izoflavoni ciljano djeluju na signalne putove preživljavanja pojačano zračenjem, kao što su popravak DNA i faktori transkripcije, konačno dovodeći stanice raka do smrti [57]. ].

Zanimanje za flavonoide kao radiomodulatore također je dovelo do ispitivanja svojstava polusintetskih lijekova, kao što je flavopiridol (Slika 5). Ovaj spoj, također poznat kao alvo-cidib, je derivat flavona koji je razvio Sanofi-Aventis, na temelju flavonoida dobivenog iz indijske autohtone biljke Dysoxylum binectariferum. Flavopiridol, koji se strukturno temelji na flavonoidu (2-klorofenil-4-on) i alkaloidu (1-metil piperazin) je inhibitor CDK koji je pokazao snažnu inhibiciju CDK1,2, 4, 6 ,7, i 9. Uočeno je da spoj djeluje tako da inhibira i/ili popravlja subletalna oštećenja, kao i popravak lomljenja dvostrukog lanca DNA nakon čega slijedi terapija zračenjem kod malignih tumora. Doista, može pojačati citotoksični učinak zračenja u radiorezistentnim tumorskim stanicama kroz disfunkciju p53 ili prekomjernu ekspresiju Bcl-2 [58].

Smanjenje štetnih učinaka UV zračenja važno je pitanje kojem treba težiti, jer UVB (290-320 nm) može uništiti integritet kože uzrokujući apoptozu epidermalnih stanica, potencijalno čak dovodeći do raka kože. Stoga je potrebno istražiti radioprotektivne spojeve, a antocijanini su se činili vrijednim kandidatima. Konkretno, zaštitni učinak cijanidin-3-O-glukozida protiv oštećenja izazvanih UVB zrakama, jednog od štetnih čimbenika za dobrobit ljudske kože, na ljudske HaCa keratinocite. Antocijanin je uspio smanjiti intracelularno reaktivne vrste kisika, kao i razine fosfo-p53 i fosfo-ATM/ATR, te ekspresiju anti-apoptotskog proteina B-staničnog limfoma 2 [59]. Doista, također je pokazano da cijanidin-3-O-glukozid potiskuje ekspresiju COX-2 interakcijom sa signalnim putovima MAPK i Akt [60]. Pretjerano ultraljubičasto (UV) zračenje uzrokuje brojne oblike oštećenja kože. Inkapsulacija cijanidin-3-O-glukozida u nanočesticama kitozana pružila je dokaz o učinkovitosti formulacije za učinkovito smanjenje oštećenja epiderme izazvana UVB zrakama putem p53-posredovanog signalnog puta apoptoze [61].

3.2. Ostali fenoli i polifenoli s radioprotektivnom učinkovitošću

Neflavonoidni spojevi također su analizirani u čistom obliku ili u mješavini. Jednostavni fenoli, poput vanilina, testirani su na njihovu radiozaštitnu aktivnost.

Spoj 4-hidroksi-3-metoksi benzaldehid, poznatiji kao vanilin, naširoko korišten kao aroma hrani, prethodno je ispitan kao sposoban spriječiti oštećenje DNK izazvano zračenjem u plazmidu pBR322, perifernom ljudskom i mišjem leukociti krvi i limfociti slezene. Pozitivno djelovanje pripisano je njegovoj sposobnosti uklanjanja radikala, kao i modulaciji popravka DNA [62]. Antioksidacijska moć vanilina također uključuje njegovu sposobnost da djeluje kao lipoperoksidans. Štoviše, spoj pokazuje antimutagene učinke budući da je u stanju inhibirati rendgenske i UV-inducirane lomove jednolančane DNA kromosomske lomove i umrežavanje DNA. Nadalje, iako se pokazalo da pogoduje povezivanju, popravku i replikaciji DNA, njegova je klinička uporaba ograničena niskom in vivo aktivnošću. Ovo je otkriće potaknulo sintezu njegovog derivata, VND3207, za koji se u pretkliničkom probiru pokazalo da djeluje radioprotektivno prema ozljedama crijeva izazvanim zračenjem [63]. U tom kontekstu, uočeno je da je radioprotekcija također posljedica, osim antiradikalnih svojstava spoja, modulacije aktiviranih razina p53 u crijevnim epitelnim stanicama. Nedavno su Li i sur. [64] pokazalo je da tretman s VND3207 može pojačati ekspresiju katalitičke podjedinice protein kinaze ovisne o DNA (DNA-PKcs) u ljudskim limfoblastoidnim stanicama sa ili bez zračenja. Također, u ovom slučaju, aktivnost enzima sastojala se u popravku dvolančanih prekida DNA.

Hidroksicimetne kiseline, koje se obično nalaze u voću, povrću i pićima, a strukturno ih karakterizira fenilpropanoidni kostur koji potječe od deaminacije fenilalanina i tirozina u biljkama, mogle bi se odraziti na radioprotekciju. Nedavno je otkriveno da kavena kiselina ublažava prerano starenje hematopoetskih matičnih stanica, zbog svog antioksidativnog kapaciteta. Zapravo, starenje je posredovano prekomjernom proizvodnjom ROS. S druge strane, kavena kiselina može djelovati kao proapoptotski agens u stanicama raka debelog crijeva [65]. Pretpostavlja se da je ferulinska kiselina također učinkovita protiv nesreće ili namjernog izlaganja ionizirajućem zračenju, a popravak DNK se eksperimentalno odvija bržim tempom kod miševa tretiranih ferulinskom kiselinom [66].

Među derivatima hidroksicinamoila, klorogenska kiselina spriječila je genomsku nestabilnost izazvanu zračenjem X-zrakama u netumorogenim limfocitima ljudske krvi [67]. Nadalje, tretman ovim depsidom, u dozi od 200 mg/kg, jedan sat prije ozračivanja visokim dozama y-zračenja, pogodovao je preživljavanju životinja[68]. Proučavana je i radioprotektivna sposobnost fenetil estera kafeinske kiseline, kojih ima u izobilju u propolisu, a uključuje prevenciju oksidativnih i nitrozativnih oštećenja izazvanih zračenjem [69]. U drugom je istraživanju utvrđeno da fenetil ester kavene kiseline djeluje i kao radioprotektor i kao radiosenzibilizator, što znači da može modulirati odgovor na zračenje slijedeći različite mehanizme ovisno o vrsti tkiva [70].

Ružmarinska kiselina, depsid kafeinske kiseline i 3,4-dihidroksifenil mliječne kiseline, pospješuje, kada se daje u dozi od 100 mg/kg, oporavak stanica periferne krvi u ozračenih miševa |71]. Njegova sposobnost je također uspoređena s onom koju imaju karnozna kiselina i karnozol, dva aromatična diterpena, obdarena antioksidativnim i antimikrobnim svojstvima, jednako izolirana iz biljke ružmarina. Doista, radioprotektivni učinci protiv -zračenja bili su redoslijedom karnozinska kiselina > ružmarinska kiselina Veći ili jednak karnozolu 【72】. Istraživanja radijske zaštite posvećuju posebnu pozornost kurkuminu, čija su antioksidativna i protuupalna svojstva dobro poznata po tome što ciljaju na više signalnih molekula [73].

Dokazano je da diferuloilmetan ublažava plućnu fibrozu izazvanu zračenjem [74]. Njegov učinak bio je kroz pojačanu regulaciju citoprotektivne heme oksigenaze 1. Nadalje, budući da je oksidativni stres uključen u radijacijsku neuronopatiju, otkrivena je inhibicija zračenjem induciranih reaktivnih vrsta kisika u primarnim stanicama mišjih pluća. Preventivni učinak kurkumina također je bio u vrčastim stanicama ileuma [75l, i na životnom vijeku Drosophile melanogaster [76]. Inhibicija faktora transkripcije NF-KB glavni je način djelovanja kurkumina i također je uključena u radiosenzibilizaciju temeljenu na kurkuminu [77].

Nedavna otkrića upućuju na sposobnost prethodnog tretmana kurkuminom da spriječi oksidativne ozljede kože izazvane radioterapijom, kroz poboljšanje CAT, SOD i GSH-Px[78]. Doista, niska bioraspoloživost kurkumina, zbog slabe apsorpcije, brzog metabolizma i brze sustavne eliminacije [79], pažljivo je uzeta u obzir kada su ispitivani pristupi usmjereni na očuvanje njegove funkcionalnosti. U tom kontekstu, postojala je formulacija liposoma inkapsuliranih s kurkuminom u nanorazmjeru [80] ili dizajn nanočestica na bazi albumina konjugiranih s kurkuminom. Konkretno, poboljšanje radioprotekcije konjugiranih nanočestica na bazi albumina procijenjeno je u HHF-2 stanicama ozračenim rendgenskim zrakama, otkrivši da nanočestice s kurkuminom od 50 ug/mL induciraju 2.3-struko povećanje broja stanica održivost u odnosu na stanice koje su bile podvrgnute samo rendgenskom zračenju [81].

Tablica 1 sažima literaturne podatke za sve fenolne i polifenolne spojeve koji su uzeti u obzir u gornjoj raspravi, poredane abecednim redom, s pojedinostima o proučavanom modelu (in vitro ili in vivo), korištenoj dozi i glavnim zaštitnim učincima.

4. Bioaktivni biljni ekstrakti u zaštiti od zračenja: još uvijek podcijenjena tema

Biljni ekstraktiposjeduju beskonačne terapeutike, poput antikancerogenih, antioksidativnih, antimikrobnih, protuupalnih i analgetika. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), oko 80 posto ljudi diljem svijeta koristi tradicionalnu medicinu za potrebe primarne zdravstvene zaštite [82]. Postoji gotovo 20000 ljekovitih biljaka u 91 zemlji koje sadrže širok raspon tvari koje se mogu koristiti u različite terapeutske svrhe. Različiti biljni ekstrakti bogati fenolima i polifenolima i/ili drugim specijaliziranim metabolitima (npr. karotenoidi, sumporni spojevi) ispitani su u pogledu radioprotektivnih učinaka te su predloženi potencijalni mehanizmi djelovanja.

Doista, iako je predložena obećavajuća učinkovitost, literaturnim podacima često nedostaju detaljne analize kemijskog sastava i standardizacija, što ugrožava ponovljivost podataka.

Aktivnosti uzaštita od zračenjakao što je procijenjeno u ekstraktima dobivenim iz ljekovitih biljaka, naširoko korištenih u komplementarnoj i alternativnoj medicini, ili iz prehrambenih biljaka, navedeni su u nastavku. Alkoholni ekstrakt biljke Ageratum conyzoides uspio je zaštititi smrtnost kod miševa izloženih zračenju od 10 Gy. Sukladno tome, doza do 3000 mg kg-I pripisana je netoksičnoj koncentraciji, što sugerira da bi radioprotekcija koju pruža Ageratum conyzoides mogla biti djelomično uzrokovana uklanjanjem reaktivnih kisikovih vrsta izazvanih ionizirajućim zračenjem [83].

Istraživanje ekstrakata iz pet ljekovitih biljaka uključujući Adhatoda vasica, Amaranthus paniculatus, Brassica compestris, Mentha piperita i Spirulina fusiformis pokazalo je da antioksidativni kapaciteti ovih biljnih ekstrakata mogu biti odgovorni za radioprotektivne sposobnosti [84]. Prema ovoj studiji, glavni kemijski sastojci igraju ključnu ulogu u zaštiti od zračenja. Ovi spojevi bili su cjepivo, VersionOne, betain, vitamin C, -karoten i vasakin u Adhatoda wasica; proteini, vitamini (C i E), provitamin A i riboflavin u Amaranthus paniculatus; alil izotiocijanat, glukozinolate, indole u Brassica compestris i proteine, prirodne vitamine (-karoten) i SOD u Spirulina fusiformis.

Predloženo je nekoliko putova zaštite od ionizirajućeg zračenja u stanicama sisavaca [85]. Ovi mehanizmi uključuju hvatanje slobodnih radikala putem inhibicije reaktivnih kisikovih vrsta, kao i donaciju atoma vodika [86,87]. Može se zaključiti da fenolni spojevi zbog svog antioksidativnog djelovanja mogu djelovati kao hvatači slobodnih radikala, a isto tako i radioprotektori [84]. Nedavno je dokazano da vodeni ekstrakt južnotalijanske sorte trešnje, sastavljen od klorogenskih kiselina i flavonoida zajedno s jednostavnim ugljikohidratima i poliolima, ima radio modulirajuće ponašanje protiv stanične linije neuroblastoma SH-SY5Y. Zapravo, u malim dozama djelovao je kao radioprotektor, dok je u visokim dozama pojačao citotoksične učinke zbog izloženosti zračenju [88].

List Olea europaea je bogat izvor fenola ipolifenoli, čiji je radioprotektivni potencijal marginalno istražen u tretmanima prije i nakon UV zračenja [89]. Pronađeno je antiklastogeno i antiradikalno djelovanje ekstrakta lista masline, 24,5 posto u oleuropeinu, 1,5 posto u hidroksitirozolu i gotovo 3 posto u flavon-7-glukozidima, te 1 posto u verbaskozidu. Također su utvrđeni učinci čistog oleuropeina na odgovor na zračenje kod nazofaringealnog karcinoma [90]. Oleanolna kiselina i ursolna kiselina, dvije triterpenske kiseline iz ploda masline i drugih prehrambenih proizvoda, mogu inhibirati rast tumora i modificirati matične stanice hematopoeze (HSC) nakon zračenja [91]. Osim toga, antitumorsko djelovanje ostvareno je međudjelovanjem oleanolne kiseline i ursolne kiseline, tako da djelomično mogu djelovati kao antikancerogena sredstva i, nadalje, smanjiti oštećenja koja nastaju na hematopoetskom tkivu nakon radioterapije [91,92]. Radioprotekcija polifenola jabuke također je istraživana kroz in vitro studije uglavnom s ciljem razjašnjenja sposobnosti polifenola da hvata slobodne radikale [93].

Rheum palmatum L. i njegov glavni spoj emodin (6-metil-13,8-trihidroksiantrakinon) bili su radioprotektivni protiv y-zraka. Emodinov mehanizam djelovanja je na neki način da su smanjene razine ukupnih tiola kao što su glutation i produkti peroksidacije lipida. Nadalje, mjerenje antioksidativnih enzima jezika, glutation peroksidaze, glutation-S-transferaze, -glutamil transferaze i glukoza-6-fosfataze, otkrilo je poboljšanje razine staničnih tiola i antioksidativnih enzima u serumu gama ozračenih dijabetičkih miševa s liječenjem emodinom [94].

Etanolni ekstrakt lišća Adhatoda vasica L. Nees, poznate biljne droge u ayurvedskoj i unani medicini, pokazao je značajno smanjenje razine kisele fosfataze i, naprotiv, povećanje razine alkalne fosfataze. Prethodno liječenje Adha-todom također je značajno pokazalo sprječavanje radijacijom induciranih kromosomskih oštećenja u stanicama koštane srži. Međutim, ostaje nužnost mehaničkih studija njegovih radioprotektivnih učinaka kao i glavnih sastojaka u njegovom ekstraktu [95]. Ekstrakt lišća Adhatoda vasica također je prikazan kao zaštitna uloga u slezeni švicarskih albino miševa izloženih 6 Gy Y-zračenju [96].

Zabilježena je radioprotektivna učinkovitost ekstrakta lista Amaranthus paniculatus [97,98]. Oralna primjena ekstrakata A. paniculatus u dozi od 800 mg/kg tjelesne težine švicarskih albino miševa tijekom 15 uzastopnih dana prije izlaganja gama zrakama pokazala je povećanje endogenih kolonija slezene i težine slezene bez ikakvih nuspojava ili toksičnosti. Modulacija glutationa, kao i peroksidacija lipida, bili su drugi rezultati [97].

Obitelji Lamiaceae pripisuje se sposobnost radioprotektora, s mehanizmima koji uglavnom uključuju hvatanje slobodnih radikala, zaštitu od oštećenja DNK, smanjenje peroksidacije lipida i povećanje razine aktivnosti enzima glutationa, superoksid dismutaze, katalaze i alkalne fosfataze [99]. Na primjer, Mentha piperita je biljka koja pripada ovoj obitelji, a sadrži eugenol, kavenu kiselinu, ružmarinsku kiselinu i -tokoferol koji igraju ključnu ulogu u svojstvima protiv raka i radioprotektivnih svojstava [84,100].

Zabilježena su ljekovita i farmakološka svojstva aromatičnih biljaka. Između ostalog, eterična ulja se koriste za različite aspekte kao što su kozmetici, mirisi, pesticidi i pića. Budući da su eterična ulja poznata po svom antioksidativnom djelovanju i hvatanju slobodnih radikala, mogu se smatrati i radioprotektorima, Ageratum smatra da je pokazao hvatanje DPPH radikala, kao i svoju radiozaštitnu ulogu s dozom od 75 mg/kg za 6-11 Gray on miševi. Aktivne tvari u ovoj biljci su polioksigenirani flavonoidi, triterpeni (friedelin), steroli -sitosterol i stigmasterol te alkaloidi (glukozamin i ehinat) [83].

Allium cepa, Alium station dvije su biljke iz obitelji Liliaceae koje djeluju antioksidativno, antihipertenzivno i antihiperglikemijski [101]. Alk(en)il tiosulfati iz luka i češnjaka značajno su smanjili oštećenje stanica štakorskog hepatoma H4IIE i stanica mišjeg limfoma L5178Y tretiranih s 10Gy rendgenskim zračenjem [102].

Nedavno je radioprotektivna učinkovitost hidroalkoholnog ekstrakta Pterocarpus san-talinus, listopadnog drveća male do srednje veličine iz obitelji Fabaceae [103, potvrđena na BALB/c miševima izloženim Y-zračenju. Redoks homeostaza poremećena zračenjem poboljšana je nakon tretmana s ekstraktom, što se vjerojatno dogodilo preko regulacije Nrf2, HO-1 i GPX-1p. UHPLC-HRMS/MS analiza ekstrakta istaknula je njegovu raznolikost u Santolini, izvan ostalih fenola i flavonoidnih spojeva [104]. Nadalje, hidroalkoholni ekstrakt Pterocarpus santalinus (PSHE) nije bio toksičan, a kada su makrofagi RAW264.7 prethodno tretirani njime, primijećena je značajna inhibicija LPS-induciranih proupalnih citokina IL-6 i proizvodnje TNF-a. Utvrđeno je da polifenoli iz ljekovitih biljaka, kao što su Sanguisorba officinalis i Erigeron canadiens, mogu smanjiti oksidativni stres izazvan zračenjem u normalnim limfocitima pomoću ROS mehanizama, djelujući kao modifikator zračenja za normalne stanice [105]. Ekstrakt iz Lonicera caerulea var. edulis, bogat antocijaninima, intragastrično primijenjen miševima jednom dnevno, prije 5Coy zračenja cijelog tijela, bio je učinkovit u usporavanju razina malondialdehida dok je povećavao aktivnosti superoksid dismutaze i glutation peroksidaze i sadržaj glutationa GSH u jetri [ 106].

5. Zaključci

Tijekom posljednja dva desetljeća, sekundarni metaboliti u biljkama općenito su razmatrani zbog svojih terapeutskih svojstava kao radioprotektora. Uistinu, niža toksičnost i cijena prirodnih proizvoda dva su ključna čimbenika koji potiču istraživanje na produbljivanje razumijevanja mehanizma djelovanja ovih tvari. Stoga se u literaturi nalazi nekoliko studija usmjerenih na njihovu ulogu u suzbijanju oštećenja izazvanih IR-om. Čisti spojevi ili biljni ekstrakti koji pokazuju aktivnost hvatanja slobodnih radikala, antilipoperoksidacijska i reducirajuća svojstva su od prevladavajućeg interesa i skloni su intervenirati u popravku DNK ili obnavljanju kromosomskih oštećenja.

Konkretno, (poli)fenoli mogu predstavljati vrijednu alternativu sintetskim spojevima koji se koriste kao radioprotektivna sredstva. Zapravo, na temelju njihove antioksidativne/prooksidativne učinkovitosti ovisne o dozi, mogli bi pružiti zaštitu normalnim stanicama, s malo ili nimalo zaštite tumorskim stanicama otpornim na radioterapiju. Dakle, oni pružaju dobre dokaze o mogućem radiomodulirajućem djelovanju.

Nadalje, s obzirom na prehrambenu prirodu većine ispitanih matrica, još jedna velika prednost mogla bi proizaći iz prikladnosti oralne primjene koja bi mogla biti optimalna tijekom radioterapije. Međutim, uz nekoliko iznimaka, do danas dostupni podaci ostaju fragmentarni i uglavnom su rezultat in vitro studija koje, iako produbljuju kemijsko i biološko znanje o molekulama, ne nalaze utjehu u pretkliničkim i/ili kliničkim studijama ili pretkliničkim studijama kod kojih se, posebno pri ocjeni bioaktivnosti biljnog ekstrakta, ne uzima u obzir njegov kemijski sastav.

Reference

1. Belli, M.; Indovina, L. Odgovor živih organizama na okolinu s niskim zračenjem i njegove implikacije u zaštiti od zračenja. Ispred. Javno zdravstvo 2020, 8, 601711. [CrossRef]

2. Goodhead, DT Procjena uloge mikrodozimetrije u radiobiologiji. Zračiti. Res. 1982, 91, 45. [Unaprijed]

3. Jeggo, P.; Löbrich, M. Zračenjem izazvane reakcije oštećenja DNA. Zračiti. Prot. Dosim. 2006., 122, 124–127. [CrossRef] [PubMed]

4. Durante, M.; Manti, L. Ljudski odgovor na okolinu s visokim pozadinskim zračenjem na Zemlji iu svemiru. Adv. Space Res. 2008, 42, 999–1007. [CrossRef]

5. Saha, GB Fizika i radiobiologija nuklearne medicine; Springer Science & Business Media: Berlin, Heidelberg, Njemačka, 2012.

6. Varanda, EA; Tavares, DC Radioprotekcija: Mehanizmi i radioprotektivna sredstva uključujući pčelinji otrov. J. Venom. Anim. Toksini 1998, 4, 5–21. [CrossRef]

7. Lomax, ME; Folkes, LK; O'Neill, P. Biološke posljedice oštećenja DNA izazvanog zračenjem: značaj za radioterapiju. Clin. Oncol. 2013, 25, 578–585. [CrossRef]

8. Manti, L.; Braselmann, H.; Calabrese, ML; Massa, R.; Pugliese, M.; Scampoli, P.; Sicignano, G.; Grossi, G. Učinci moduliranog mikrovalnog zračenja na frekvenciji mobilnog telefona (1,95 GHz) na kromosomske aberacije izazvane X-zrakama u ljudskim limfocitima in vitro. Zračiti. Res. 2008., 169, 575–583. [CrossRef]

9. Wong, K.; Delaney, GP; Barton, MB; Informacije, PEKFC Optimalan broj frakcija radioterapije za rak utemeljen na dokazima: koristan alat za procjenu potrebe za radioterapijom. Radiother. Oncol. 2015., 119, 145–149. [CrossRef]

10. Johnke, RM; Sattler, JA; Allison, RR Radioprotektivna sredstva za terapiju zračenjem: budući trendovi. Budućnost. Oncol. 2014, 10, 2345–2357. [CrossRef]

11. Andreassen, CN; Grau, C.; Lindegaard, JC Kemijska radioprotekcija: kritički pregled amifostina kao citoprotektora u radioterapiji. Semin. Zračiti. Oncol. 2003, 13, 62–72. [CrossRef]

13. Obrador, E.; Salvador, R.; Villaescusa, J.; Soriano, J.; Estrela, J.; Montoro, A. Radioprotection and radiomitigation: From the Bench to Clinical Practice. Biomedicines 2020, 8, 461. [CrossRef]