Usporedna učinkovitost 5 inhibitora natrijevog glukoznog kotransportera 2 i 7 intervencija agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu na kardiorenalne ishode kod pacijenata s dijabetesom tipa 2
Mar 21, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Xue-Yan Duan, BSa, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS
Sažetak
Pozadina:Pokazalo se da inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT2) i agonisti receptora peptida 1 sličnog glukagonu (GLP-1 RAs) mogu poboljšati kardiovaskularnu i bubrežnu prognozu u bolesnika s tipom 2dijabetes(T2D). Međutim, relativna učinkovitost različitih SGLT2 inhibitora i GLP-1 RA nakardiorenalniishodi su neutvrđeni.
Metode:Pretražili smo PubMed i Embase za relevantna ispitivanja kardiovaskularnog ili bubrežnog ishoda (CVOT). Krajnje točke interesa bile su glavni štetni kardiovaskularni događaji (MACE), moždani udar, infarkt miokarda (MI), kardiovaskularna smrt (KVB), smrt iz svih razloga (ACD),bubregfunkcijaprogresija (KFP) i hospitalizacija zbog zatajenja srca (HHF). Provedena je meta-analiza Bayesove mreže kako bi se dobio skupni omjer rizika (HR) i 95-postotni interval pouzdanosti (CI). Izračunali smo vrijednosti vjerojatnosti površine ispod kumulativne krivulje rangiranja kako bismo rangirali aktivne i placebo intervencije.
Rezultati:U analizu je uključeno 14 COVT-ova. Sotagliflozin (HR {{0}}.76, 95 posto CI 0.61–0.94), supkutani semaglutid i albiglutid snizili su MACE u odnosu na liksisenatid među ostalima. Sotagliflozin (HR {{10}}.59, 95 posto CI 0.40–0.89), kanagliflozin i empagliflozin snizili su HHF u odnosu na supkutani semaglutid između ostalih. Dapagliflozin i empagliflozin snizili su KFP u odnosu na eksenatid među ostalima. Empagliflozin i oralni semaglutid smanjili su KVB u usporedbi s dapagliflozinom među ostalima. Sotagliflozin (HR 0.65, 95 posto CI 0.47–0.91) i albiglutid snizili su MI u odnosu na ertugliflozin, među ostalima. Sotagliflozin (HR 0,56, 95 posto CI 0,37–0,85) i supkutani semaglutid smanjili su moždani udar u usporedbi s empagliflozinom, među ostalima. Oralni semaglutid i empagliflozin snizili su ACD u usporedbi sa supkutanim semaglutidom među ostalima. Maksimalna površina ispod vrijednosti kumulativne krivulje rangiranja slijedila je nakon sotagliflozina, supkutanog semaglutida i albiglutida u snižavanju MACE-a; sotagliflozin, kanagliflozin i empagliflozin u snižavanju HHF; dapagliflozin i empagliflozin u snižavanju KFP-a; empagliflozin i oralni semaglutid u smanjenju KVB; sotagliflozin i albiglutid u snižavanju MI; sotagliflflozin i supkutani semaglutid u snižavanju moždanog udara; i oralni semaglutid i empagliflozin u snižavanju ACD.
Zaključci:Ova ažurirana mrežna meta-analiza reproducirala je nalaze u prvoj mrežnoj meta-analizi i štoviše otkrila da je sotagliflozin bio jedan od najučinkovitijih lijekova za smanjenje MI, moždanog udara, MACE-a i HHF-a, dok ertugliflozin nije bio. Ovi će se nalazi pružiti u skladu s dokazima o upotrebi specifičnih SGLT2 inhibitora i GLP-1 RA u pacijenata s T2D za prevenciju specifičnihkardiorenalnikrajnje točke.
Kratice:ACD=smrt iz svih razloga, CI=interval pouzdanosti, CVD=kardiovaskularna smrt, CVOTs=ispitivanja kardiovaskularnih ili bubrežnih ishoda, GLP-1 RA {{ 6}} agonisti receptora peptida 1 sličnog glukagonu, HHF=hospitalizacija zbog zatajenja srca, HR=omjer rizika, KFP =bubregfunkcijaprogresija, MACE=veliki štetni kardiovaskularni događaji, MI=infarkt miokarda, SGLT2=natrij glukoza kotransporter 2, SUCRA=površina ispod kumulativne krivulje poretka, T2D {{6 }} tip 2dijabetes.
Ključne riječi:kardiorenalniishodi, GLP-1 RA, mrežna meta-analiza, SGLT2 inhibitori, tip 2dijabetes
Cistanche tubulosa sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje za uzorak
1. Uvod
Pokazalo se da sve više inhibitora natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT2) i agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu (GLP-1 RAs) može poboljšati kardiovaskularnu i bubrežnu prognozu u bolesnika s tipom 2dijabetes(T2D). Međutim, relativna učinkovitost različitih inhibitora SGLT2 i GLP-1 RA na kardiorenalne ishode nije utvrđena. Nedavno je naša grupa procijenila relativnu učinkovitost tri inhibitora SGLT2 (tj. kanagliflozina, dapagliflozina i empagliflozina) i sedam GLP-1 RA (tj. liksisenatida, dulaglutida, liraglutida, albiglutida, eksenatida, supkutanog semaglutida i oralni semaglutid) na nekoliko kardiorenalnih ishoda među pacijentima s T2D-om, provođenjem mrežne meta-analize[1] koja je uključivala 4 ispitivanja kardiovaskularnih ili bubrežnih ishoda (CVOTs) inhibitora SGLT2[2-5] i 7 CVOTs GLP-a-1 RA.[6-12] Danas su dostupna 3 nova CVOT-a [13-15] koja procjenjuju sotagliflflozin[14,15] i ertugliflflozin[13] u bolesnika s T2D. Međutim, 2 SGLT2 inhibitora sotagliflflozina i ertugliflozina nisu uspjela biti procijenjena u našoj prvoj mrežnoj meta-analizi.[1] Stoga smo namjeravali implementirati ažuriranu mrežnu meta-analizu uključivanjem svih CVOT-ova inhibitora SGLT2 i GLP-1 RA, uključujući 3 nova, [13-15] kako bismo procijenili relativne kardiorenalne učinke pet inhibitora SGLT2 i 7 GLP-1 RA intervencija u bolesnika s T2D.
2. Metode
O ovoj mrežnoj meta-analizi izvještava se u skladu s PRISMA ekstenzijom izjave za mrežne meta-analize.[16] PRISMA kontrolni popis za ovaj članak nalazi se u tablici S1 (Dodatni digitalni sadržaj, koji prikazuje PRISMA kontrolni popis.
2.1. Kriteriji uključivanja i isključivanja
Pretražene su baze podataka PubMed i Embase za relevantna randomizirana ispitivanja od datuma početka baza podataka do 15. ožujka 2021. Prema strategijama pretraživanja za 2 baze podataka dane su u tablici S2 (Dodatni digitalni sadržaj, koji predstavlja cjelokupne strategije pretraživanja. Studije koje su ispunjavale uvjete za uključivanje u analizu bile su CVOTs koje uspoređuju bilo koji inhibitor SGLT2 ili GLP-1 RA s placebom kod odraslih osoba s T2D. Sedam kritičnih krajnjih točaka od interesa za ovu studiju bili su veliki štetni kardiovaskularni događaji (MACE), fatalni ili nefatalni moždani udar, smrtonosni ili nefatalni infarkt miokarda (MI), kardiovaskularna smrt (KVB), smrt iz bilo kojeg uzroka (ACD),rad bubregaprogresija (KFP) i hospitalizacija zbog zatajenja srca (HHF).
2.2. Odabir studija i procjena rizika od pristranosti
Dva autora zasebno su izvršila odabir studija i ekstrakciju podataka. Unaprijed specificirani podaci koje je trebalo izdvojiti iz uključenih studija uključivali su naziv studije i godinu objave, vrstu intervencija i usporedbe te rezultate studije. Prema Cochrane alatu za rizik od pristranosti, [17] uključeni pokusi procijenjeni su na rizik od pristranosti u smislu sljedećih 7 vrsta rizika: rizik od pristranosti pri odabiru (u vezi s generiranjem nasumičnog niza), rizik od pristranosti u otkrivanju (u vezi s zasljepljivanjem ishoda). procjena), rizik od pristranosti u pogledu izvedbe (u vezi sa zasljepljivanjem sudionika i osoblja), rizik od pristranosti pri odabiru (u vezi sa prikrivanjem dodjele), rizik od pristranosti u vezi s gubitkom (u vezi s nepotpunim podacima o ishodu), rizik od pristranosti u izvješćivanju (u vezi sa selektivnim izvješćivanjem) i rizik od druga pristranost. Sva neslaganja između 2 autora koja su se pojavila u odabiru studija, izdvajanju podataka i procjeni rizika od pristranosti rješavana su raspravom ili uključivanjem trećeg autora.
2.3. Statistička analiza
Koristeći podatke o omjerima rizika (HR) i 95-postotnim intervalima pouzdanosti (CI) na razini ispitivanja izdvojene iz uključenih studija, proveli smo meta-analizu Bayesove mreže s modelom fiksnih učinaka. Statistička heterogenost u studijama mjerena je I2 statistikom. U ovu mrežnu meta-analizu uključili smo samo placebom kontrolirana ispitivanja, pa je stoga bilo samo neizravnih dokaza između različitih aktivnih intervencija. Stoga nije bilo potrebno provesti test nedosljednosti između izravnih i neizravnih dokaza. Vrijednosti vjerojatnosti površine ispod krivulje kumulativnog rangiranja (SUCRA) izračunate su za rangiranje aktivnih i placebo intervencija u smislu različitih kardiorenalnih krajnjih točaka, a radarski dijagram nacrtan je za prikaz tih SUCRA vrijednosti. Implementirali smo mrežnu meta-analizu u softveru R (verzija 3.6.{{10}}) i JAGS (verzija 4.3.0), dok smo radarski prikaz napravili u softveru Stata/SE (verzija 15.1) .
2.4. Etička izjava
Podaci analizirani u ovoj studiji izvučeni su iz prethodno objavljenih studija i stoga etičko odobrenje nije bilo potrebno.
3. Rezultati
Nakon odabira studije (Slika S1, Dodatni digitalni sadržaj, http://links.lww.com/MD/G312 koja prikazuje proces odabira studije), uključili smo 14 placebom kontroliranih CVOT-ova [2-15] u kvantitativnu sintezu. Uključena ispitivanja sastojala su se od 7 ispitivanja SGLT2 inhibitora [2–5,13–15] i 7 ispitivanja GLP-1 RA, [6–12] od kojih su sva bila s niskim rizikom pristranosti (Slika S2, Dodatni digitalni Sadržaj, http://links.lww.com/MD/G313 koji predstavlja rezultat procjene rizika od pristranosti). Ukupno pet intervencija inhibitora SGLT2 (tj. sotagliflozin, ertugliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin i empagliflozin) i 7 intervencija GLP-1 RA (tj. liksisenatid, dulaglutid, liraglutid, albiglutid, eksenatid, supkutani semaglutid i oralni semaglutid ) procijenjeni su u ovoj mrežnoj meta-analizi.
3.1. Mrežne meta-analize
Sotagliflozin (HR {{0}}.76, 95 posto CI 0.61–0.94), supkutani semaglutid (HR {{10}}. 73, 95 posto CI 0.55–0.96) i albiglutid (HR 0.77, 95 posto CI 0.63–0 .93) smanjio je rizik od MACE-a u odnosu na liksisenatid, između ostalog. Detaljni rezultati koji se odnose na MACE prikazani su u Tablici 1. Sotagliflozin (HR 0.59, 95 posto CI 0.40– 0.89), kanagliflozin (HR 0.58, 95 posto CI 0.38–0.87) i empagliflozin (HR 0.59, 95 posto CI 0.37 –{{50}}.92) smanjio je rizik od HHF-a u usporedbi sa supkutanim semaglutidom među ostalima. Detaljni rezultati koji se odnose na HHF prikazani su u tablici 2. Dapagliflflozin (HR 0.60, 95 posto CI {{60}}.47–0 .78) i empagliflozin (HR 0.61, 95 posto CI {{70}}.43–0.87) smanjili su rizik od KFP-a u usporedbi s eksenatidom među ostalima. Detaljni rezultati koji se odnose na KFP prikazani su u tablici 3. Empagliflozin (HR 0.63, 95 posto CI {{80}}.47–0.84) i oralni semaglutid ( HR 0.5{{90}}, 95 posto CI 0.26–0.94) smanjio je rizik od kardiovaskularnih bolesti u usporedbi s dapagliflozinom, među ostalima. Detaljni rezultati u vezi s KVB prikazani su u tablici 4. Sotagliflflozin (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }}.65, 95 posto CI 0.47–0,91) i albiglutid (HR 0,72, 95 posto CI 0,55– 0,95) smanjili su rizik od MI u usporedbi s ertugliflozinom, među ostalima. Detaljni rezultati u vezi s MI prikazani su u tablici 5. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95 posto CI 0,37-0,85) i supkutani semaglutid (HR 0,55, 95 posto CI 0,32-0,94) smanjili su rizik od moždanog udara u usporedbi s empagliflozinom, među ostalima. Detaljni rezultati u vezi s moždanim udarom prikazani su u tablici 6. Oralni semaglutid (HR 0,49, 95 posto CI 0,27-0,89) i empagliflozin (HR 0,65, 95 posto CI 0,43-0,96) smanjili su rizik od ACD-a u usporedbi sa supkutanim semaglutidom među ostalima. Detaljni rezultati u vezi s ACD-om prikazani su u tablici 7.
3.2. Rangiranja prema SUCRA vrijednostima
Kao što je prikazano na slici 1, maksimalne vrijednosti SUCRA pratile su sotagliflozin, supkutani semaglutid i albiglutid u snižavanju MACE; slijedio sotagliflozin, kanagliflozin i empagliflozin u snižavanju HHF; pratio dapagliflozin i empagliflozin u snižavanju KFP-a; pratio empagliflozin i oralni semaglutid u smanjenju KVB; slijedio sotagliflozin i albiglutid u snižavanju MI; slijedio je sotagliflflozin i supkutani semaglutid u smanjenju moždanog udara, te pratio oralni semaglutid i empagliflozin u smanjenju ACD-a.
4. Rasprava
Ova ažurirana mrežna meta-analiza otkrila je da različiti članovi dviju novih klasa hipoglikemijskih sredstava (tj. inhibitori SGLT2 i GLP-1 RA) imaju različite prednosti na specifične kardiorenalne ishode kod T2D pacijenata. Da budemo precizniji, sotagliflozin, supkutani semaglutid i albiglutid imali su najveći učinak u snižavanju MACE-a; sotagliflozin, kanagliflozin i empagliflozin imali su najveći učinak u snižavanju HHF; dapagliflozin i empagliflozin imali su najveći učinak u snižavanju KFP-a; empagliflozin i oralni semaglutid imali su najveći učinak u smanjenju KVB; sotagliflozin i albiglutid imali su najveći učinak u snižavanju MI; sotagliflozin i supkutani semaglutid imali su najveći učinak u snižavanju moždanog udara, a oralni semaglutid i empagliflozin najveći učinak u snižavanju ACD.
U usporedbi s našom prvom mrežnom meta-analizom[1] koja nije uspjela procijeniti sotagliflozin i ertugliflozin, ova ažurirana mrežna meta-analiza dodatno je otkrila činjenicu da je sotagliflozin bio jedan od najučinkovitijih lijekova za smanjenje MI, moždanog udara, MACE-a i HHF-a, dok je ertugliflozin nije bio jedan od najučinkovitijih lijekova za snižavanje bilo koje kardiorenalne krajnje točke. Prethodna mrežna meta-analiza[18] procijenila je relativnu učinkovitost različitih GLP-1 RA na kardiorenalne krajnje točke, ali nije uspjela procijeniti različite SGLT2 inhibitore, dok je jedna druga mrežna meta-analiza[19] procijenila relativnu učinkovitost različitih SGLT2 inhibitora na kardiorenalne krajnje točke, ali nisu uspjeli procijeniti različite GLP-1 RA. Štoviše, druga mrežna meta-analiza[20] procijenila je relativnu učinkovitost nekoliko različitih GLP-1 RA i SGLT2 inhibitora na jedinu krajnju točku MACE, ali nije uzela u obzir krajnje točke zatajenja srca, zatajenja bubrega i pojedinačne smrti. Stoga je ova mrežna meta-analiza pružila najopsežniju analizu u pogledu relativne učinkovitosti različitih inhibitora SGLT2 i GLP-1 RA na različite kardiorenalne krajnje točke u bolesnika s T2D.
Najveća snaga ove mrežne meta-analize je da su sve uključene studije imale nizak rizik od pristranosti. Suprotno tome, ova mrežna meta-analiza ima 2 glavne slabosti kako slijedi. Prvo, sve uključene studije bile su placebom kontrolirane studije i stoga su se sve mrežne meta-analize provedene u ovoj studiji temeljile na neizravnim usporedbama. Stoga su hitno potrebna aktivno kontrolirana ispitivanja koja uspoređuju različite inhibitore SGLT2 i GLP-1 RA kako bi se potvrdili procjenitelji komparativne učinkovitosti proizvedeni u ovoj mrežnoj meta-analizi. Drugo, nismo uspjeli otkriti moguće mehanizme za različite SGLT2 s različitom učinkovitošću na različite kardiorenalne ishode. Ovo treba dodatno istražiti.
U zaključku, ova ažurirana mrežna meta-analiza reproducirala je nalaze u prvoj mrežnoj meta-analizi i štoviše otkrila da je sotaglifozin bio jedan od najučinkovitijih lijekova za smanjenje MI, moždanog udara, MACE-a i HHF-a, dok ertugliflozin nije bio. Ovi nalazi pružit će dokaze u skladu s upotrebom specifičnih inhibitora SGLT2 i GLP-1 RA u bolesnika s T2D za prevenciju specifičnih kardiorenalnih krajnjih točaka.
Autorski prilozi
Konceptualizacija: Xue-Yan Duan.
Kustos podataka: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.
Formalna analiza: Shu-Yan Liu.
Provjera: Dao-Gen Yin.
Pisanje – izvorni nacrt: Xue-Yan Duan.
Pisanje – recenzija i uređivanje: Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.
Reference
[1] Wei XB, Wei W, Ding LL, et al. Usporedba učinaka 10 intervencija inhibitora GLP-1 RA i SGLT2 na kardiovaskularni sustav, smrtnost ibubregishodi kod dijabetesa tipa 2: mrežna meta-analiza velikih randomiziranih ispitivanja. Prim Care Diabetes 2021;15:208–11.
[2] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, kardiovaskularni ishodi i smrtnost kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2015;373: 2117–28.
[3] Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2019;380:347–57.
[4] Neal B, Perković V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin i kardiovaskularni i bubrežni događaji kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2017;377:644–57.
[5] Perković V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med 2019;380:2295–306.
[6] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.
[7] Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Učinci eksenatida koji se daje jednom tjedno na kardiovaskularne ishode kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2017;377:1228–39.
[8]Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2 (REWIND): dvostruko slijepo, randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2019;394:121-30.
[9] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid i kardiovaskularni ishodi u bolesnika s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2016;375:1834–44.
[10] Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid i kardiovaskularni ishodi kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnim bolestima (Harmony Outcomes): dvostruko slijepo, randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2018;392:1519–29.
[11]Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oralni semaglutid i kardiovaskularni ishodi u bolesnika s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2019;381:841–51.
[12] Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Liksisenatid u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom. N Engl J Med 2015;373:2247–57.
[13] Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Kardiovaskularni ishodi s ertugliflozinom kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2020;383:1425–35.
[14] Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin u bolesnika s dijabetesom ikronična bolest bubrega. N Engl J Med 2021;384:129–39.
[15] Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin u bolesnika s dijabetesom i nedavnim pogoršanjem zatajenja srca. N Engl J Med 2021;384:117–28.
[16]Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. Izjava o proširenju PRISMA-e za izvješćivanje o sustavnim pregledima koji uključuju mrežne meta-analize intervencija u zdravstvu: kontrolni popis i objašnjenja. Ann Intern Med 2015;162:777–84.
[17] Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, et al. Alat Cochrane Collaboration za procjenu rizika od pristranosti u randomiziranim ispitivanjima. BMJ 2011;343:d5928.
[18] Alvarez OM, Almohammed OA, Alkhezi OS, et al. Neizravna usporedba agonista receptora peptida -1 nalik glukagonu u pogledu kardiovaskularne sigurnosti i smrtnosti u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2: mrežna meta-analiza. Cardiovasc Diabetol 2020; 19:96.
[19]Täger T, Atar D, Agewall S, et al. Usporedna učinkovitost inhibitora kotransportera-2 natrij-glukoza (SGLT2i) za kardiovaskularne ishode kod dijabetesa tipa 2: sustavni pregled i mrežna meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Heart Fail Rev 2020.
[20] Qiu M, Ding LL, Wei XB, et al. Usporedna učinkovitost agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu i inhibitora kotransportera 2 natrij-glukoza za prevenciju velikih štetnih kardiovaskularnih događaja kod dijabetesa tipa 2: mrežna meta-analiza. J Cardiovasc Pharmacol 2021;77:34–7.
