Redoks homeostaza i disfunkcija CNS-a u neurodegenerativnim bolestima, 2. dio

3.3. Amiotrofična lateralna skleroza

Uloga ER stresa i UPR-a u ALS-u naširoko se proučava korištenjem različitih modela bolesti, kao što su ALS iPSC linije i životinjski modeli, kao i uzorci ALS-a nakon smrti [54]. Zanimljivo je da su nedavne studije pokazale da pogrešno savijeno nakupljanje proteina povećava razine PDI, potičući kaskadu stanične smrti [72,73].

Protein je važna komponenta našeg tijela. To nije samo važna komponenta našeg mišićnog tkiva i organa, već i jedan od nutrijenata neophodnih za naše moždane aktivnosti. Studije posljednjih godina pokazale su da proteini također igraju važnu ulogu u našem pamćenju. Slijedi odnos između proteina i pamćenja.

Prvo, proteini mogu potaknuti razvoj neurona, čime se poboljšava pamćenje. Neuroni su osnovne jedinice u mozgu, odgovorne za prijenos informacija i kontrolu raznih aktivnosti. Ako se broj neurona poveća ili je veza između neurona bliža, ljudsko će pamćenje biti bolje. Proteini mogu ubrzati rast i diferencijaciju neurona, čime potiču razvoj mozga i poboljšavaju naše pamćenje.

Drugo, protein također može povećati sadržaj neurotransmitera u mozgu i poboljšati sposobnost razmišljanja ljudi. Neurotransmiteri su kemikalije koje se koriste za prijenos informacija u mozgu, što izravno utječe na naše razmišljanje, učenje i pamćenje. Proteini mogu pospješiti sintezu i oslobađanje neurotransmitera, tako da sadržaj neurotransmitera u mozgu bude dovoljniji, ubrzati brzinu prijenosa informacija i poboljšati našu sposobnost razmišljanja.

Konačno, proteini također mogu poboljšati raspoloženje ljudi i pospješiti njihovo pamćenje. Raspoloženje je važan faktor koji utječe na pamćenje. Ako je raspoloženje loše, to će utjecati na pamćenje ljudi. Proteini mogu pospješiti sintezu tirozina u tijelu, čime poboljšavaju raspoloženje ljudi, povećavaju entuzijazam i emocionalnu stabilnost te poboljšavaju naše pamćenje.

Stoga možemo vidjeti da proteini igraju važnu ulogu u promicanju razvoja mozga, povećanju sadržaja neurotransmitera i poboljšanju raspoloženja, a time i našem pamćenju. Preporuča se da pripazite na unos proteina u svakodnevnoj prehrani i birate kvalitetne proteinske namirnice, poput piletine, ribe, mliječnih proizvoda i sl., kako biste zadovoljili potrebe organizma i poboljšali svoje pamćenje. Istodobno, zdrav način života i dobro raspoloženje mogu pozitivno utjecati na pamćenje, omogućujući nam zdraviji i sretniji život. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su vrlo važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Pritisnite Know za poboljšanje kognitivnih funkcija

U skladu s ovim otkrićima, naš je laboratorij pokazao da UPR može dovesti do aktivacije PDI-ovisne NADPHoksidaze (NOX) i tako pridonijeti neurotoksičnosti kod ALS-a [74]. Osim toga, pokazalo se da nedostatak XBP1 (X-box-vezujućeg proteina-1), ključnog faktora UPR transkripcije koji regulira gene uključene u savijanje proteina i kontrolu kvalitete, povećava preživljenje u ALS modelu miša [75] pokazujući dvostruku ulogu UPR-a u neurodegeneraciji.

3.4. Huntingtonova bolest

Eksperimentalni dokazi sugeriraju da citosolni mhtt proteinski fragmenti oštećuju ERAD-povezanu razgradnju proteina (ERAD) hvatanjem ERAD proteina [76]. Posljedično, krivo presavijeni proteini nakupljaju se u ER-u i uzrokuju ER stres.

Kako bi uravnotežio ovu akumulaciju, UPR aktivira put razgradnje proteasoma i pojačava transkripciju šaperona [77]. Nedavne studije također ukazuju na međupovezanost između ER stresa i UPR aktivacije, što dovodi do upalnih procesa [55]. Osobito aktivirana mikroglija i izlučeni upalni citokini mogu dovesti do oštećenja aksona i tako pridonijeti smrti neuronskih stanica u HD [78,79].

Sve u svemu, održavanje homeostaze proteina ključno je za sprječavanje toksičnosti povezane s mhtt, a modulacija UPR puta sa specifičnim inhibitorima ili aktivatorima mogla bi biti najučinkovitiji terapijski pristup u budućnosti.

4. Redox neravnoteža i pogrešno savijanje proteina u neurodegeneraciji

Velik dio translatiranih proteina prolazi kroz ER za tercijarne modifikacije i osigurava ispravno savijanje. Stanice imaju autoregulacijski mehanizam koji detektira i ispravlja krivo smotane ili nesmotane proteine ​​koji se šalju u ER [80].

Unutar ER-a, enzimi i proteini šaperoni mogu pomoći proteinima uvezenim iz ER-a da se ispravno savijaju cijepanjem nepovoljnih intramolekularnih veza ili pomaganjem u stvaranju novih [80,81]. Ove modifikacije nevjerojatno ubrzavaju proces savijanja, u kojem se proteini savijaju u svoje prirodne konformacije.

ER također ima mehanizam za otkrivanje porasta udjela pogrešno savijenih proteina u ER-u, a kada se otkrije takvo povećanje, pokreće se nizvodni signalni put poznat kao UPR kako bi se nadoknadila potreba za više proteina za kontrolu kvalitete kao što su šaperoni [82]. ]. Ukupna uloga UPR-a je oslobađanje stanice od ER stresa i ponovno uspostavljanje homeostaze.

Tri glavna puta se aktiviraju u UPR-u, definirana različitim klasama transmembranskih ER-rezidentnih signalnih proteina. Ova tri puta su posredovani aktivirajućim faktorom transkripcije 6 (ATF6), enzimom 1 koji zahtijeva inozitol (IRE1) i dvolančanom RNA-aktiviranom protein kinazom (PKR) sličnom ER kinazom (PERK) [53].

Transmembranski proteini koji aktiviraju UPR opsežno su proučavani u osnovnoj staničnoj biologiji i funkciji ER, te su istaknuti u spektru ND-ova povezanih s pogrešnim savijanjem proteina. Razine proteina unutar stanica određene su ne samo sintezom već i stopama razgradnje, eliminirajući posljedice pogrešna sinteza proteina.

Postoje dva glavna puta razgradnje - put ubikvitin-proteasom (UPP) i lizosomska proteoliza. U UPP-u, proteini za razgradnju označeni su vezanjem ubikvitina na amino skupinu bočnog lanca ostatka lizina [83]. Nakon što se poliubikvitinirani proteini razgrade u proteosomima, ubikvitin se može osloboditi i ponovno upotrijebiti za drugi ciklus.

Uklanjanje krivo presavijenih proteina u ND primarno provodi UPP [84]. Drugi glavni put razgradnje proteina uključuje razgradnju u lizosomima.

Proteini koji se razgrađuju ovim putem su dugotrajni citoplazmatski proteini koji se mogu zamijeniti. Pod fiziološkim uvjetima, sva tri UPR senzora su negativno regulirana ER šaperonskim proteinom reguliranim glukozom 78/vezujućim imunoglobulinskim proteinom (GRP78/BiP), koji suzbija njihovu aktivnost putem vezanje za njihove luminalne krajeve [85]. Kada su stanice podvrgnute konstantnom ER stresu, BiP se odvaja od UPR senzora inducirajući njihovu aktivaciju i tako potičući ponovno presavijanje proteina i degradaciju pogrešno smotanih/odmotanih proteina.

Međutim, pod kroničnim ER stresom, UPR senzori pomiču svoje signaliziranje prema indukciji stanične smrti apoptozom [81]. Sva tri ER transmembranska proteina imaju važnu kontrolnu ulogu u staničnoj sudbini, gdje mogu ili pomoći stanici da preživi u uvjetima koji proizvode ER stres ili pokrenuti apoptotičke puteve kada stanice osjete da je pritisak za ekstenzivnim UPR-om previsok [86,87 ].

Iako su tri ER proteina možda najvažnije pojedinačne molekule nakon ER stresa, stanice također imaju još jedan mehanizam da osjete ER stresno stanje. Ti su drugi mehanizmi udruženi zajedno u nekanonskom ER odgovoru na stres, uključujući ERAD, autofagiju povezanu s ER-om i integrirani odgovor na stres (ISR), za koje se smatra da igraju važnu ulogu u ND [88].

U ER-u, redoks ravnoteža povezana je sa savijanjem proteina kao i staničnom homeostazom kalcija. Akutne promjene i dugotrajne promjene u redoks ravnoteži mogu oslabiti sposobnost stanice da se nosi s pogrešno savijenim proteinima. Redoks neravnoteža i pogrešno savijanje proteina mogu se međusobno pojačati i sinergistički rezultirati kroničnom neurodegeneracijom povezanom sa stresom [89].

Oksidacija se koristi u ER-u za pomoć stvaranju disulfidne veze na način oksidativnog savijanja proteina. Disulfidne strukture u molekuli kontinuirano se preuređuju pomoću proteina šaperona kao što je PDI sve dok disulfidi u savijajućem proteinu ne dobiju nativnu konformaciju [90]. Oksidacija PDI povezana je s redukcijom Ero1 (Slika 1b).

PDI također može djelovati kao izomeraza za disulfidne mostove koji su već prisutni u savijajućim proteinima, mijenjajući njihovu konformaciju. Redoks stanje CGHC motiva molekule PDI određuje hoće li PDI djelovati kao oksidaza ili kao izomeraza [74,91]. Razine glutationa (GSH) ukazuju na oksidativnu ravnotežu ER ili citosola, a niske razine citosolnog GSH pokazane su u modelima ljudskih ND.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Omjer 50:1 prisutan u citosolu, zbog visoko oksidativnog okruženja ER [92,93]. Pogrešno savijanje proteina, ER stres i redoks stanje koje dovodi do neurodegeneracije uobičajeni su problemi u nizu ND, uključujući AD, PD, ALS , i HD [94-96]. Kao što su pregledali Hetz i Saxena (2017), možda najzastupljenija bolest koja uključuje redoks neravnotežu i agregaciju proteina je ALS [96].

4.1. Alzheimerova bolest

Oksidativni stres i redoks neravnoteža, kao što pokazuju povećane razine krajnjeg produkta lipidne peroksidacije 4-hidroksi-2-nonenal (4-HNE), rani su događaji u patogenezi AD [97,98] koji prethode stvaranje amiloidnog plaka [99]. Sukladno tome, 4-HNE je uključen u poticanje stvaranja toksičnijih A protofibrila [99]. Još jedan dokaz za ulogu oksidativnog stresa i pogrešnog savijanja proteina u AD je nalaz da 4-HNE ili Fe2+ mogu pojačati aktivnost -sekretaze i tako povećati proizvodnju patološkog A 42 [100].

To bi se moglo povezati s činjenicom da A 40/42 može izravno povećati proizvodnju H2O2 metalnim transduktorima Fe3+ ili Cu2+, stvarajući pozitivnu povratnu spregu u prisutnosti metalnih iona [101]. Uočeno je da su metali kao što su Zn, Fe i Cu obogaćeni amiloidnim plakovima pacijenata s AD-om, a njihov je značaj razmatran na drugim mjestima [102]. Interakcija s metalima nije jedini način na koji se pokazalo da A izaziva oksidativni stres, budući da topljivi oligomeri A i amiloid-beta prekursorski protein (APP) mogu inhibirati proizvodnju GSH blokiranjem unosa cisteina preko EAAT3 receptora [103,104].

S druge strane, stvaranje 4-HNE može izazvati antioksidativni odgovor kroz aktivaciju puta Nrf2/Keap1 [105]. Dokazano je da je ovaj put posebno stimuliran suplementacijom dokozaheksaenske kiseline (DHA) [106]. U skladu s tim, nekoliko nedavnih studija pokazuje da su fosfolipide dugog lanca koji sadrže polinezasićene masne kiseline pogođeni AD-om, gdje je smanjenje DHA najizraženije [107-109].

Paralelno, studije o doprinosu ER stresa AD-u pokazale su imunološko bojenje protiv UPR markera kao što su pERK, elF2 i IRE1 u hipokampusu. Svi ovi markeri bili su u korelaciji s intracelularnom Tau hiperfosforilacijom u hipokampalareji, iako iznenađujuće ne i s amiloidnim fibrilama [110,111].

4.2. Parkinsonova bolest

U PD-u, unutarstanični fragmentirani odjeljci nazvani Lewyjeva tjelešca čest su nalaz i vjerojatno vodeći uzrok PD-a, demencije Lewyjevih tjelešaca i višestruke sistematrofije. Unutar Lewyjevih tjelešaca, najzastupljeniji protein je agregirani -Syn, koji se može naći u heterozigotnom skupu fibrila različitih veličina, intermedijarnih vrsta i nativnih monomera. -Syn je mali (14,5 kDa) protein s fluktuirajućim C-terminalom i lipidnom membranom u međudjelovanju srednjeg dijela i N-terminala. U titracijskom testu povezivanja proteina, pokazalo se da PDI veže monomerni -Syn nakon 48 sati inkubacije i s niskim konstantama disocijacije s ranijim vremenskim točkama [112]. U istoj studiji je također pokazano da PDI inhibira fibrilizaciju -Syn monomera. Daljnja istraživanja su pokazala da N-terminalni ostaci V3-S9 i L38-V40, te ostaci na C-kraju 123-127 i 135-137 divljeg tipa -Syn monomera stupaju u interakciju s PDI [113]. Također su potvrdili inhibiranu fibrilizaciju pomoću PDI. Kasnije je također pokazano da PDI može razgraditi nascentne sinfibrile, ali ne i zrele fibrile [114]. Redoks ravnoteža u ER utječe na stanje S-nitrozilacije PDI [115]. Zanimljivi rezultati ukazali su na važnost s-nitrozilacije PDI (SNO-PDI) prema agregaciji -Syn i formiranju Lewyjevih tjelešaca.

U PC12staničnoj liniji, tretman sa jakim antioksidansom elaginskom kiselinom spriječio je SNO-PDI i tako spriječio agregaciju kompozita -Syn, sinfilin-1 i -Syn-sinfilin-1, također karakteriziranih kao Lewyjevi neuriti [116]. Slični rezultati potvrdili su važnost SNO-PDI za agregaciju -Syn [117]. Istraživanja koja se vrte oko regulacije savijanja proteina, PDI i ND su živopisna i naglašavaju važnost oksidativnog statusa za takve molekule šaperona koje imaju dvostruku aktivnost. Iako se aktivnost PDI-ja smatra korisnom jer štiti od nakupljanja proteina kod pogrešnog savijanja, prekomjerna aktivnost PDI-ja također može biti štetna.

Protein povezan s redoks stanjem PDI, Ero1a, može uzeti elektron od kisika, što rezultira stvaranjem H2O2, važnog proizvođača oksidacije u ER. Ero1a može donirati elektron uz PDI, što rezultira reduciranim oblikom PDI. S druge strane, Ero1a može primiti elektron iz PDI i formoksigena [118]. Naša je studija pokazala da inhibicija PDI ili njegovog redoks regulatora Ero1 pokazuje neuroprotektivna svojstva u staničnoj kulturi i C. elegans MPP+-modelima toksičnosti [72]. Inhibicija PDI ili Ero1 bacitracinom odnosno EN460, spriječila je MPP+-induciranu toksičnost i nakupljanje -Syn u lumenu ER. Štoviše, uzrokovao je uklanjanje agregiranog -Syn autofagijom. Slično, liječenje dopaminergičkih neurona izvedenih iz iPSC-a koji nose GBA-N370S varijantu rizika od PD s taskvinimodom, anallosteričnim inhibitorom HDAC4 ili kantaridinom, inhibitorom proteinske fosfataze-2, smanjilo je otpuštanje -Syn, pospješilo autofagiju i ublažilo ER stres [119 ].

Kao i kod AD-a, prisutnost metala povezana je s pogrešnim savijanjem proteina i redoksimbalansom i kod PD-a. Mehanizam kojim -Syn oligomeri induciraju stvaranje ROS-a povezan je s redoks metalnim ionima i može se potisnuti keliranjem slobodnog željeza ili bakra [120]. Štoviše, poznato je da metali također induciraju -Syn agregaciju [121].

Ostaje pitanje uzrokuje li -Syn interakcija s metalima fibrilizaciju i zatim proizvodi oksidativni stres ili -Syn zajedno s kelatorima metala prvo proizvodi oksidativni stres koji potiče fibrilizaciju jer postoji mogućnost da je -Syn fibrilizacija zaštitni mehanizam za toksične topive oligomerne oblike -Syn. Poznato je da svi oblici -Syn fibrila stupaju u interakciju s višestrukim različitim formacijama lipida i unutarstaničnim molekulama. U opsegu nalaza o oksidativnom stresu gdje se pokazalo da -Syn stupa u interakciju sa SOD1 i potiče njegovu oligomerizaciju, dalje povezuje -Syn s oksidativnom neravnotežom prisutnom u PD-u i kod ALS-a [122].

4.3. Amiotrofična lateralna skleroza

U studijama ALS-a dokazano je da mutirani SOD1 povećava ekspresiju PDI-a u ER-u i smanjuje ERAD-put, što ukazuje na stres ER-a izazvan pogrešnim savijanjem proteina [123]. Uz to, pojačana regulacija PDI može usporiti agregaciju SOD1 i disfunkcije PDI, čime utječe na progresiju bolesti. Insporadični i obiteljski slučajevi ALS-a, PDI imunološko bojenje koreliralo je sa zahvaćenim neuronima [124]. Štoviše, dokazana je aktivacija UPR-a i kod sporadičnih i kod obiteljskih oblika ALS-a [123,125]. Stoga nije iznenađujuće da su u tijeku klinička ispitivanja spoja koji inhibira defosforilaciju eIF2 za liječenje ALS-a [126,127]. elF2 je važan faktor inicijacije translacije i regulator integriranog odgovora na stres.

4.4. Huntingtonova bolest

Dok oksidativni stres ne dovodi nužno do pogrešnog savijanja proteina ili drugih patoloških inzulta u HD-u budući da je bolest uzrokovana genetikom, patološki proteinhuntingtin uključen je u neravnotežu oksidativne regulacije i redoks signalizacije. Iako je točan mehanizam još uvijek nedostižan, poremećaj antioksidativnog obrambenog mehanizma povezan je s patofiziologijom HD [128]. U miševa je liječenje antioksidansom MitoQ usmjerenim na mitohondrije smanjilo markere oksidativnog oštećenja mišića i značajno poboljšalo finu motoričku kontrolu R6/2 miševa podupirući hipoteze da abnormalna redoks signalizacija u mišićima doprinosi promijenjenoj proteostazi i motoričkom oštećenju kod HD [129].

5. Ferroptoza

Ferroptoza je relativno nedavno otkriven mehanizam stanične smrti ovisan o željezu, karakteriziran peroksidacijom fosfolipida (Slika 1c). To je regulirani, neapoptotski, unutarstanični put stanične smrti [130,131]. Ferroptoza ovisi o prisutnosti intracelularnog slobodnog željeza (Fe2+) i o GSH ovisnoj aktivnosti aktivnosti fosfolipid hidroperoksid glutation peroksidaze 4 (GPX4), koja nakon smanjene aktivnosti uzrokuje nakupljanje lipidnih peroksida i inicijaciju feroptotične stanične smrti (Slika 1c).

Unutarstanična morfološka obilježja feroptoze uključuju skupljanje mitohondrija, povećanu gustoću mitohondrijske membrane ili rupturu vanjske membrane, kao i smanjeni broj mitohondrijskih krista. Dodatno, to je dopunjeno pucanjem plazmatske membrane, zaokruživanjem stanice zbog bubrenja citoplazme i gubitkom volumena stanice [132]. U fiziološkim uvjetima, mitohondriji preuzimaju željezo i vežu ga heme u klastere FeS ili feritin, protein koji pohranjuje željezo unutar stanice. [133].

Unatoč tome, katabolizam hema također osigurava slobodno željezo (željezo, Fe2+) za Fentonovu reakciju. Pretpostavlja se da slobodno i labavo vezano unutarstanično željezo koje igra središnju ulogu u feroptozi ulazi u Fentonove kemijske reakcije, u kojima se H2O2 razgrađuje u štetne hidroksilradikale. Fentonova kemija je lančana reakcija koja se sama širi i sastoji se od Haber-Weissove reakcije i same Fentonove reakcije. U Fenton reakciji, Fe2+ reagira s H2O2 dajući feri željezo (Fe3+) i hidroksilni radikal (HO•). Zatim, hidroksilni radikal reagira s H2O2 i proizvodi superoksid (O2−). U sljedećoj Haber-Weissovoj reakciji, superoksid reagira s H2O2 i proizvodi HO• i hidroksilni anion (-OH).

Ovo je katalizirano redukcijom Fe3+ u Fe2+, koja zauzvrat ulazi u Fentonovu reakciju. Proizvedeni HO•s jaki su inicijatori peroksidacije lipida [134-136]. Ove se reakcije mogu ugasiti ako se formira dovoljno radikala da mogu međusobno reagirati stvaranjem veze i eliminacijom radikala. Drugi način zaustavljanja lančane reakcije su antioksidativne molekule [130,137]. Gore navedeni mehanizmi imaju veliku važnost za ND kao što su AD i PB, gdje su nakupljanje željeza i oksidativni stres povezani s degenerativnom patologijom [138].

Osim doprinosa Fentonove kemije peroksidaciji lipida, ROS/reaktivne vrste dušika (RNS) ometaju proteine ​​koji reguliraju homeostazu željeza kroz skladištenje/otpuštanje željeza, čime se povećava opterećenje Fe2+. Fe2+ dalje ometa stvaranje endogenog GSH [134,135], a time i aktivnost GPX4. Potonji igra središnju ulogu u zaštiti membranskih lipida od peroksidacije i najizrazitije je izražen izoform GPX u mozgu [109,139]. Alternativnim spajanjem proizvode se citoplazmatski, nuklearni i mitohondrijski izoenzimi GPX4 [139,140]. DHA igra važnu ulogu u regulaciji transkripcije GPX4, a dokazano je da inducira ekspresiju GPX4, posebno citoplazmatskog oblika, u moždanim stanicama [106,141]. Uzevši zajedno, feroptoza je uglavnom inducirana nakupljanjem Fe2+, smanjenjem GSH , i inhibicija aktivnosti GPX4 [142].

U mozgu, preopterećenje željezom može uzrokovati peroksidaciju lipida u neuronima i glija stanicama, kao i nedostatak GPX4, budući da je preopterećenje željezom povezano s degeneracijom motoričkih neurona [143,144]. Važnost feroptotičke stanične smrti dodatno je naglašena njezinim doprinosom neuroupali. Postoji višestruka povezanost između feroptoze, metabolizma arahidonske kiseline (AA) i proupalnih medijatora [145].

Upala nakon feroptoze potaknuta je otpuštanjem proupalnih medijatora i proupalnom polarizacijom mikroglije/makrofaga, otpuštanjem molekularnih uzoraka povezanih s oštećenjem (DAMP) i imunogenih lipidnih metabolita [146-148]. Nekoliko proupalnih čimbenika koji se oslobađaju, kao što je faktor nekroze tumora-alfa (TNF-) i interleukin-1 (IL-1), mogu pružiti pozitivnu povratnu informaciju feroptozi posredovanjem neuronskog unosa željeza nakon čega slijedi održiva regulacija naniže aktivnost GPX4 [149,150]. U skladu s tim, pokazalo se da inhibicija oferoptoze smanjuje mikroglijalnu aktivaciju i potiskuje oslobađanje IL-6, IL-1 i TNF- [145].

Nedavno je feroptoza privukla veliku pažnju kao mehanizam koji stoji iza bolesti mozga, uključujući ND. Važno je da se u ND-ovima čini da je feroptoza potaknuta redoksimbalansom [151,152], a unutarstanični putovi uključeni u feroptozu omogućuju nam razlikovanje različitih ciljeva koji se mogu liječiti [153].

5.1. Alzheimerova bolest

Unatoč karakterističnim patološkim obilježjima AD, uključujući A plak i neurofibrilarne čvorove, mehanizam neurodegeneracije ostaje uglavnom nejasan. Budući da je peroksidacija fosfolipida očita u uzorcima mozga bolesnika s AD-om, sve više dokaza ukazuje na uključenost feroptotskih mehanizama u patogenezu AD-a [154]. Povišena koncentracija željeza pronađena je u kliničkim patološkim ispitivanjima slučajeva AD-a prije mnogo desetljeća, a ciljano željezo je predložen kao terapija za modificiranje bolesti za AD [155]. S druge strane, bilo je studija koje su pokazale vezanje željeza na A i tau dok istovremeno pospješuju njihovu agregaciju [156]. Od tada je meta-analiza 300 slučajeva AD iz 19 studija ukazala na heterogenu distribuciju povišenih razina željeza u moždanim kortikalnim područjima AD, posebno u putamenu i amigdali [157].

Štoviše, obilježja eventualne feroptoze kao što su smanjenje GSH, peroksidacija lipida i karbonili proteina pronađeni su u postmortalnim uzorcima AD mozga [158,159]. Do sada je predloženo nekoliko mehanizama za povezivanje željeza s patofiziologijom AD. Prvo, amiloidogena obrada APP-a može destabilizirati feroportin, protein odgovoran za efluks željeza, što dovodi do povećanog opterećenja neurona željezom [160]. Zatim, patološka interakcija između A i željeza može rezultirati nenormalnom redoks kemijom željeza, što dovodi do oksidativnog stresa i kognitivnih nedostataka kod AD [156]. Paralelno, željezo može pospješiti hiperfosforilaciju indukcijom glikogen sintaze kinaze 3 beta (GSK3) i ciklin-ovisne kinaze 5 (Cdk5) [161]. Konačno, dokazana je korelacija između pojačane mrežne aktivnosti neuronaldefault načina u nositeljima apolipoproteina E4 (APOE4) i kortikalnog opterećenja željezom, što sugerira da interakcija između APOE4 i željeza može rezultirati oštećenjem funkcija mozga [162].

5.2. Parkinsonova bolest

U PD-u, nekoliko patoloških obilježja u skladu je s feroptozom [163]. Među njima, regulacija prema dolje povezana s hipermetilacijom cistin-glutamatnog antiporter gena SLC7A11 [164], povećanje produkata lipidne peroksidacije [165], povećane koncentracije željeza i smanjena aktivnost GPX4 u substantia nigra [166,167], i DJ-1 deplecija koja čini neurone osjetljivima na feroptozu [168] vidljivi su u modelima PD-a i povezani su s patogenezom PD-a. Važno je da je umjerena kelacija željeza pokazala obećavajuće terapijske učinke u bolesnika s PB [169]. Funkcionalna veza između feroptoze i PD-a može biti povezana s poremećenom -Syn proteostazom, koja je povezana s metabolizmom željeza i lipida [163].

5.3. Amiotrofična lateralna skleroza

Markeri za oksidativni stres i peroksidaciju lipida, kao što su malondialdehid, 4-HNE, karbonili proteina i oksidirani membranski fosfolipidi, pronađeni su u životinjskim modelima i uzorcima iz obiteljskih i sporadičnih slučajeva ALS-a [170,171]. Važno je da nedostatak GPX4 koji suzbija feroptozu u neuronima uzrokuje degeneraciju i paralizu motoričkih neurona [143]. Nasuprot tome, prekomjerna ekspresija GPX4 u mutantnih miševa modela SOD1G93A ALS usporava napredovanje bolesti [172]. Štoviše, istraživanja inhibitora feroptoze, kao što je CuII(atsm), nedavno su pokazala pozitivne rezultate za studije faze 1 kod bolesnika s ALS-om [173].

5.4. Huntingtonova bolest

Pojavljuju se dokazi o doprinosu feroptoze patologiji HD [174]. Ono što je najvažnije, MRI snimanje bolesnika s HD-om otkrilo je povećano taloženje željeza u nekoliko regija mozga [175], a inhibitori feroptoze, poput ferostatina-1, imaju pozitivne učinke na životinjskim modelima HD-a [176]. Mehanizam kako je ekspresija toga povezana s indukcijom feroptoze može uključivati ​​interakcije s vanjskom membranom mitohondrija i poremećaje homeostaze kalcija [177], povećanu fragmentaciju mitohondrija [178] i poremećeni uvoz mitohondrijskih proteina [179]. Osim toga, koji mogu ometati endocitozu željeza, što dovodi do njegove povećane akumulacije [180].

6. Zaključci

Redoks neravnoteža SŽS-a koja potječe iz mitohondrijskih i/ili ER izvora utječe na funkciju živčanih stanica, kako u smislu održivosti tako i proupalne reaktivnosti. Kao rezultat, može izazvati nekroptotičnu smrt stanica. Otkako je prepoznata kao vrlo relevantna za nekoliko ND-ova, feroptoza je privukla veliko zanimanje kao prilika za razvoj tretmana za neizlječive ND-ove, kao što su AD, PD ALS i HD. Već su uloženi znatni napori da se razviju inhibitori feroptoze malih molekula, posebno indicirani za ALS, PD i AD [137,173,181].

Doprinosi autora: JK i GG opisali su pregled; GG je koordinirala pisanje, napisala uvod i zaključak i AD dio te uredila njegovu prvu verziju i nacrtala ilustracije; VH i Š.L. napisao prvu verziju o Parkinsonovoj bolesti, MJ o ALS-u, a MHK o feroptozi; JK je uredio prvu i posljednju verziju rukopisa. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje financirala je Finska akademija, potpora broj 334525 (JK), Zaklada SigridJusélius (Š.L.) i Zaklada Jane i Aatos Erkko (Š.L.).

Zahvale: financiranje otvorenog pristupa osigurano od strane Sveučilišta u Helsinkiju.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Hill, GE; napa, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM; Noble, DW; et al. Integracija mitohondrijskog aerobnog metabolizma u ekologiju i evoluciju. Trendovi Ecol. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. Štetna uloga superoksid dismutaze u mitohondrijskom intermembranskom prostoru. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446-8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, TV; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Citokrom c, idealan antioksidans. Biochem. Soc. Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralov, O.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Jiang, J.; Stoyanovski, DA; Wipf, P.; Kochanek,PM; et al. Odnosi citokroma c/kardiolipina u mitohondrijima: poljubac smrti. Slobodan Radić. Biol. Med. 2009, 46, 1439-1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Transdukcija signala reaktivnim vrstama kisika. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Mitohondrijski vodikov peroksid pozitivno regulira izlučivanje neuropeptida tijekom dijetom izazvane aktivacije odgovora na oksidativni stres. Nat. Komun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Vi, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. Terapeutski učinci udisanja plinovitog vodika na neurotoksičnost izazvanu trimetilkositrom i kognitivno oštećenje u modelu miševa C57BL/6. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Mehanizam oksidativnog stresa u neurodegeneraciji. Oksid. Med. Ćelija. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Land, JM; Clark, JB; Sharpe, MA - Amiloid inhibira integrirano mitohondrijsko disanje i aktivnosti ključnih enzima. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Suhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T.; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Poremećena mitofagija u neuronima i glijalnim stanicama tijekom starenja i poremećaji povezani sa starenjem. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com