Kliničke značajke akutne ozljede bubrega u pacijenata koji su primali dabrafenib i trametinib Ⅱ
Dec 01, 2023
REZULTATI
Identificirali smo 266 pacijenata koji su primali dabrafenib između 2010. i 2019. unutar mreže zdravstvene skrbi Mass General Brigham, koja uključuje pacijente pregledane u dva glavna centra (Massachusetts General Hospital Cancer Center i Dana Farber Cancer Institute) u Bostonu, MA, SAD. Nakon primjene naših kriterija za isključenje, u analizu je uključeno 199 pacijenata. Razlozi za isključenje bili su nedostatni zapisi za utvrđivanje datuma početka dabrafeniba i trametiniba (n ¼ 33), nedostatak osnovnog kreatinina (n ¼ 26), nedostatak ponovljenog kreatinina nakon početka dabrafeniba i trametiniba (n ¼ 7) ili na dijalizi na početku liječenja (n ¼ 1). Bolesnici su praćeni u prosjeku 680 dana (SD 692), a 6- i 12-mjesečno preživljenje bilo je 81 odnosno 54%, redom
CISTANCHE DODATAK PREHRANI ZA SEKSUALNO POJAČANJE FENILETANOIDNI GLIKOZID 75% EHINAKOZID 30% AKTEOZID 12%
Osnovna obilježja
Prosječna dob bila je 59 godina (SD 16), 56% su bili muškarci, 94% bili su bijelci, 10% je imalo dijabetes melitus, 57% je imalo hipertenziju i 30% je imalo bolest jetre na početku ( Stol 1). Većina (75%) primala je dabrafenib i trametinib za liječenje melanoma. Većina (95%) započela je standardnu dozu dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i trametiniba od 2 mg dnevno. Ukupno 29% imalo je nedavni ili istovremeni ICI. Prosječna početna vrijednost kreatinina bila je 0,9 mg/dL (SD 0,2), a 20 pacijenata (10%) imalo je kroničnu bolest bubrega (eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3 puta veća od početne vrijednosti ili potrebe za dijalizom) u 8 pacijenata (19%).
Etiologija i prediktori AKI
Detaljnim pregledom kartona 42 pacijenta s AKI, otkrili smo jasne alternativne uzroke za AKI u 32 bolesnika (Slika 1). Međutim, 10 pacijenata (5% ukupne kohorte, 24% bolesnika s AKI) doživjelo je AKI u kontekstu febrilnih sindroma izazvanih dabrafenibom i trametinibom karakteriziranih akutnom febrilnom bolešću; svi su imali kombinaciju vrućice, zimice i gastrointestinalnih tegoba (mučnina/povraćanje/proljev). Dodatni podaci, Tablica S1 sažima kliničke nalaze u tim slučajevima. Osam pacijenata (80%) imalo je povišene jetrene enzime, dvoje (20%) imalo je novonastali osip, a niti jedan nije imao eozinofiliju. Analiza urina učinjena je u osam pacijenata; samo su dva imala leukocituriju, a jedan hematuriju (dodatni podaci, tablica S1). Većina se brzo popravila s povlačenjem dabrafeniba i trametiniba. Četiri bolesnika (40%) primala su kortikosteroide (prednizon 10 mg dnevno ili ekvivalent) zbog dugotrajnih simptoma. Ozbiljnost AKI u ovih 10 pacijenata bila je sljedeća: pet pacijenata je imalo AKI stadija 1, tri su imala AKI stadija 2 i dva su imala AKI stadija 3. Polovica je bila hospitalizirana u vrijeme AKI, a polovica su bili ambulantni. Šest od 10 pacijenata ponovno je liječeno nižim dozama dabrafeniba i trametiniba; 2 od 6 (33%) imalo je ponovljeni AKI (dodatni podaci, tablica S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 h usprkos potpornoj njezi i u svim je slučajevima bio povezan s dokumentiranom infekcijom/sepsom. AKI zbog drugih nefrotoksičnih lijekova protiv raka [n=3 (7%)] pripisan je korištenju vemurafeniba (n=1) ili pembrolizumaba (n=2). AKI povezan s terminalnom bolešću [n=8 (19%)] pojavio se u vrijeme upisa u hospicij ili smrti.
Druge etiologije AKI uključivale su prerenalnu azotemiju (40% AKI), ATN povezanu sa sepsom (10%), nefrotoksičnost zbog drugih lijekova protiv raka u 7% (pripisano pembrolizumabu u 2 ili vemurafenibu u 1) i AKI koja se pojavila kao dio terminalnog pada (19%). Raščlamba etiologija AKI i stupnjeva težine prikazana je na slici 3.
Univarijabilni logistički regresijski model prikazan u Tablici 1 pokazao je da je postojeća bolest jetre bila jedina karakteristika koja je bila značajno veća u bolesnika koji su razvili AKI u usporedbi s onima koji nisu. U multivarijabilnom modelu koji je također uključivao dob i spol, postojeća bolest jetre ostala je prediktivna za AKI, s prilagođenim omjerom izgleda od 3,13 (95% interval pouzdanosti 1,55–6,35; P < 0.01) (Dodatni podaci, tablica S2). Upotreba inhibitora protonske pumpe (PPI) bila je veća u skupini koja je razvila AKI, ali to nije bilo statistički značajno. Osnovna funkcija bubrega i istodobno uzimanje drugih lijekova povezanih s AIN-om nisu bili povezani s AKI-om. Napominjemo da je naša definicija osnovne upotrebe lijekova, koja je obuhvatila podatke o receptu, a ne o upotrebi bez recepta, vjerojatno podcijenila upotrebu nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID). Pregled 10 slučajeva AKI izazvanog dabrafenibom i trametinibom otkrio je da je polovica njih prijavila uzimanje NSAID-a za liječenje vrućice u vrijeme kada je AKI dijagnosticiran (Dodatni podaci, Tablica S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 tjedan prije prijema. U ordinaciji njegovog onkologa, laboratorijske pretrage otkrile su povišeni serumski kreatinin od 2,2 mg/dL i abnormalne testove jetrene funkcije (alanin aminotransferaza 151 U/L, aspartat transferaza 127 U/L, alkalna fosfataza 652 U/L, ukupni bilirubin {{6} }.5 mg/dL i albumin 3.5 g/dL). Njegov natrij u urinu bio je 99 mg/dL, a omjer proteina u urinu: kreatinin bio je 0.25 g/g kreatinina (normalni raspon<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 tjedana nakon završetka uzimanja steroida (Slika 2). Testovi njegove funkcije jetre također su se normalizirali s kortikosteroidima. Njegova adjuvantna terapija je trajno prekinuta, ali je i dalje u potpunoj remisiji.
SLIKA 2: Klinički tijek bolesnika s AIN-om. Pacijent je započeo standardne doze dabrafeniba-trametiniba. Počeo je osjećati ponavljajuće epizode vrućice i zimice počevši 1 tjedan nakon početka dabrafenib-trametiniba što je rezultiralo prekidima i smanjivanjem doze. Njegov kreatinin nastavio je rasti unatoč 10 dana prekida terapije. Primljen je u bolnicu, dana mu je intravenska hidracija i podvrgnut biopsiji bubrega koja je pokazala granulomatozni intersticijski nefritis. Primio je dvije intravenske doze metilprednizolona od 500 mg i otpušten je s brzim smanjivanjem doze prednizona (započeo sa 60 mg i smanjivao za 10 mg svaka 3 dana).
Analiza baze podataka FAERS otkrila je ukupno 250 nuspojava povezanih s bubrezima prijavljenih kod bolesnika na dabrafenibu (dodatni podaci, tablica S3). Četrdeset posto nuspojava zabilježeno je kod muškaraca, dok je 32% zabilježeno kod žena (28% nepoznato). Prosječna dob nuspojava bila je 67 godina (SD 11) za muškarce i 64 godine (SD 23) za žene. 'Ozljeda bubrega' bila je najčešća nuspojava bubrega, zabilježena kod 115 pacijenata. Ostale nuspojave povezane s bubrezima uključivale su hiponatrijemiju (26%) i hipokalemiju (16%).
RASPRAVA
U kohorti od gotovo 200 pacijenata koji su primali dabrafenib i trametinib, otkrili smo da je, kao i druge kombinirane terapije BRAF-MEK, AKI čest, javlja se u 21% unutar prve godine. Međutim, otkrili smo da se u 10 pacijenata (5% ukupne kohorte) AKI pojavio u okruženju teških febrilnih sindroma koji se pripisuju dabrafenibu i trametinibu; ovo je jedinstveno u usporedbi s izvješćima o AKI nakon vemurafenib–cobimetinib i encorafenib–binimitinib. Pacijenti su imali gastrointestinalne simptome i abnormalnosti testova jetrene funkcije, a manjina je također imala osip ili promjene mentalnog statusa. Stopa AKI-a povezanih s dabrafenibom i trametinibom u ovoj studiji u stvarnom svijetu viša je nego što je predloženo u prethodnim ispitivanjima i informacijama o propisivanju [9, 10]. Iako se većina slučajeva riješila prestankom terapije, nekolicini pacijenata bili su potrebni kortikosteroidi za smanjenje vrućice i rješavanje AKI. Većina pacijenata je ponovno dobila dabrafenib i trametinib, i iako su neki imali recidiv febrilnog sindroma i AKI, nekoliko je moglo podnijeti smanjenje doze bez ponovnog AKI. Također smo identificirali drugi prijavljeni slučaj teškog AIN-a dokazanog biopsijom koji se pojavio nakon dabrafeniba-trametiniba. Unatoč činjenici da je AIN naveden kao česta nuspojava u informacijama o propisivanju dabrafeniba, stvarna incidencija je nejasna jer je u literaturi prijavljen samo jedan prethodni slučaj [11]. Ova serija sugerira da je učestalost AIN-a<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Drugi BRAF inhibitori i kombinacije BRAF-MEK povezani su s AKI [3, 4, 16-19]. Prijavljeni su slučajevi biopsijom dokazane intersticijske fibroze i akutnog žarišnog tubularnog oštećenja s vemurafenibom [3, 19, 20]. Učestalost AKI nakon uporabe ter vemurafeniba (definirana kao 1.5-struko povećanje kreatinina u odnosu na početnu vrijednost) bila je 60% u 74-seriji pacijenata [19]. Učestalost AKI u bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju BRAF-MEK niža je, u rasponu od 24 do 26% u bolesnika liječenih vemurafenibom i cobimitinibom ili encorafenibom i binimetinibom [4, 21]. Jedna je studija otkrila da mehanizam povišenog kreatinina u bolesnika koji primaju vemurafenib može biti povezan s inhibiranom tubularnom sekrecijom kreatinina kao i s oštećenjem funkcije bubrega; dva pacijenta u ovoj seriji podvrgnuta su biopsiji koja je pokazala izravnu ozljedu epitelnih stanica tubula bubrega [22]. U nedavnoj seriji AKI nakon encorafeniba i binimetiniba, pacijenti su pokazali znakove oštećenja bubrežnih tubula. Nijedan od bolesnika s AKI nije imao vrućicu, osip ili kliničke značajke AIN-a, ali nitko nije biopsiran [4]. Drugi izvještaji slučajeva sugeriraju da se glomerularne lezije mogu pojaviti nakon inhibicije BRAF-MEK, no čini se da je to rijetko [16, 23]. Perisco i sur. [23] testirali su učinak dabrafeniba i trametiniba na kultivirane ljudske podocite, pokazujući interakciju dabrafeniba s PLCe1, proteinom povezanim s prorezanom dijafragmom, i snižava ga, a također snižava nefrin i povećava propusnost monoslojeva podocita. Međutim, u našem istraživanju, bolesnici s AKI-om povezanim s dabrafenibom i trametinibom nisu imali značajnu proteinuriju; samo je jedan slučaj imao 2þ proteinuriju na mjernoj šipki.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F ili za ozbiljne febrilne reakcije ili vrućicu praćenu hipotenzijom, ukočenošću ili zimicom, dehidracijom ili AKI [9, 10]. Također se preporučuje pažljivo praćenje kreatinina u serumu tijekom epizoda teške vrućice.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 dana ne primanja dabrafeniba i trametiniba unatoč potpornoj njezi s intravenskom hidracijom. Biopsija bubrega pokazala je teški, aktivni tubulitis s formiranjem granuloma, pa su primijenjeni kortikosteroidi. Kreatinin mu se brzo popravio nakon što je primio metilprednizolon i nije imao rekurentnu AKI nakon što je završio 18-dnevnu kuru prednizona. To je u suprotnosti s prethodnim izvješćem o AIN-u dokazanom biopsijom nakon dabrafeniba i trametiniba u literaturi, gdje je pacijent imao rekurentnu AKI nakon prekida uzimanja kortikosteroida [11]. Zbog izraženih vrućica i zimice koje mogu uzrokovati dabrafenib i trametinib, pacijentima se često savjetuje liječenje vrućice naizmjenično acetaminofenom i nesteroidnim protuupalnim lijekovima. NSAID-i mogu pojačati prerenalnu azotemiju i povezani su s AIN-om, a polovica bolesnika s AKI-om nedavno je prijavila upotrebu NSAID-a [29, 30]. Također je prijavljen složeni odnos između istodobnih lijekova koji izazivaju AIN kao čimbenika rizika za nuspojave povezane s bubrežnim imunološkim sustavom u bolesnika liječenih ICI [31]. U slučaju izvješća, dabrafenib je opisan kao potencijalni okidač za reaktivaciju već postojećih autoimunih bolesti, kao što su dermatomiozitis i granulomatoza s poliangiitisom povezana s antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima (ANCA) [32, 33]. Mehanizmi koji stoje iza takvog poboljšanja imuniteta povezanog s dabrafenibom nisu utvrđeni. Nije poznato slijede li dabrafenibom posredovani AIN i gore spomenuta reaktivacija autoimune bolesti isti put te su potrebna daljnja istraživanja u ovom području. ANCA nije izmjeren ni u jednom od naših slučajeva AKI-a povezanog s dabrafenibom.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 kliničkih ispitivanja [34]. Zbog ograničenog broja drugih vrsta raka uključenih u našu populaciju, teško je izvući zaključke o tome mogu li AKI povezane s dabrafenibom i trametinibom ovisiti o osnovnoj vrsti raka ili stadiju bolesti. Buduća klinička ispitivanja inhibicije BRAF-MEK trebala bi uključivati opise karcinoma i longitudinalnu procjenu funkcije bubrega kako bi se identificirale razlike u AKI između karcinoma i s različitim ciljanim terapijama
Naša studija ima nekoliko ograničenja. Prvo, ovo je bila pretežno bijela populacija potjecala iz jedne zdravstvene mreže, što ograničava generaliziranje. Osim toga, moguće je da su pacijenti imali laboratorijske studije provedene u bolnicama izvan naše zdravstvene mreže, što je rezultiralo podcjenjivanjem učestalosti AKI. Uključili smo samo pacijente kojima je izmjeren barem jedan kreatinin u 12-mjesečnom razdoblju praćenja kako bismo osigurali da pacijenti koji većinu svoje skrbi dobivaju izvan našeg zdravstvenog sustava nisu uključeni u analizu. Retrospektivno prikupljanje podataka dovelo je do ograničene kliničke fenotipizacije nekih slučajeva AKI i stoga smo se morali osloniti na dostupne laboratorijske podatke i kliničku procjenu u vrijeme događaja. Međutim, pregled svakog slučaja od strane dva nefrologa bio je prednost. Činjenica da je samo jedan pacijent podvrgnut biopsiji bubrega ograničava našu sposobnost da definitivno definiramo incidenciju AIN-a s dabrafenibom i trametinibom.
Poznavanje rizika od AKI i kliničkih obilježja AKI važno je kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji protiv raka jer AKI negativno utječe na preživljenje od raka [35, 36]. Osim toga, AKI može dovesti do prekida liječenja i ograničiti pristup alternativnim terapijama raka ili kliničkim ispitivanjima, od kojih su mnoga ograničena ili nisu istražena u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega [37, 38]. Kliničari trebaju biti svjesni da je AKI čest u bolesnika koji primaju dabrafenib i trametinib. Praćenje funkcije bubrega (serumski kreatinin i analiza urina) treba biti dio standardne procjene u bolesnika koji primaju ove lijekove. AKI može biti izravna ili neizravna nuspojava primjene dabrafeniba i trametiniba. U bolesnika kod kojih se AKI ne povuče brzo nakon prekida terapije i suportivne njege, kliničari bi trebali razmotriti biopsiju bubrega kako bi procijenili je li AIN prisutan.
REFERENCE
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Aet al.Kombinirana inhibicija BRAF i MEKkod melanoma s BRAF V600 mutacijama.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas Het al.Usporedba dabrafeniba i trametinibadabrafenib i placebo za Val600 BRAF-mutirani melanom: multicentrični,dvostruko slijepo, faza 3 randomiziranog kontroliranog ispitivanja.Lanceta2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Jhaveri KD, Deray Get al.Učinci BRAF inhibitora na bubrege: asustavni pregled Međunarodne mreže za rak i bubrege.Clin Kidney J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFet al.Nakon akutne ozljede bubregaenkorafenib i binimetinib za metastatski melanom.Kidney Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAet al.Dabrafenib i trametinibliječenje bolesnika s lokalno uznapredovalom ili metastatskom V600-mutantnom anaplastikomrak štitnjače.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMet al.Dabrafenib plus trametinib ubolesnika s prethodno neliječenim BRAF-omV600E-mutant metastatski ne-malih stanicarak pluća: otvoreno ispitivanje faze 2.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Met al.Adjuvant dabrafenib plus trametinibu stadiju III BRAF-mutiranog melanoma.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jet al.Poboljšano ukupno preživljavanje umelanom s kombinacijom dabrafeniba i trametiniba.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR Potpune informacije o propisivanju. Basel, Švicarska: Novartis,2020 10. MEKINIST Potpune informacije o propisivanju. Basel, Švicarska: Novartis,2020
Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
