Napredak istraživanja u proučavanju ekstrakata tradicionalne kineske biljne medicine koji reguliraju feroptozu i tako poboljšavaju simptome Alzheimerove bolesti Ⅱ

4 AD i feroptoza

Promjene u razinama i distribuciji željeza u mozgu kontrolira nekoliko ključnih molekula uključenih u transport željeza, skladištenje i regulaciju homeostaze željeza, kao što su TfR1［30］, Tf［31］, serumski feritin (SF)［32］ i FPN1［33 ］, koji zajedno potiču nastanak i razvoj AD. Osim toga, taloženje željeza, peroksidacija lipida i smanjena regulacija GPX4 pronađeni su u eksperimentima povezanim s AD-om. Ove promjene su u interakciji s feroptozom［34］, koja će vjerojatno pogoršati oštećenje neurona kroz aktivaciju puta feroptoze. Povezane studije u ispitivanjima AD na ljudima pronašle su dokaze o feroptozi putem magnetske rezonancije, koja je otkrila povećani sadržaj željeza i smanjeni integritet tkiva u hipokampusu kod ispitanika AD［35］. Preopterećenje moždanog tkiva željezom može dovesti do smanjenog staničnog antioksidativnog kapaciteta i nakupljanja velike količine lipidno reaktivnih vrsta kisika (ROS) u moždanim stanicama［36］, što u konačnici uzrokuje katastrofalno oksidativno oštećenje osjetljivih substaničnih struktura i izaziva feroptozu. Drugi dokazi pokazuju da povišeno željezo u cerebralnom korteksu može u kombinaciji s A ubrzati kliničko napredovanje AD [37].

TCM BILJNA FORMULACIJA ZAAD PACIJENTI

Dokazi o feroptozi u pokusima na životinjama s AD-om otkrili su da je Gpx4, kao ključni regulator feroptoze, uključen u inhibiciju peroksidacije lipida. Kada je primijenjen inhibitor feroptoze lipostatin-1, neurodegenerativne promjene i upale u Gpx4BIKO miševa su smanjene [38], što ukazuje da bi feroptoza mogla biti važan neurodegenerativni mehanizam u bolestima kao što je AD. Osim toga, rezultati eksperimenata na mužjacima Wistar štakora izazvanih A 25-35- pokazali su da su feroptoza i nekroptoza uključene u A neurotoksičnost putem mGLUR5 i STIM proteina, a također su potvrdili da je put feroptoze uzvodno od fenomena nekroptoze kod A toksičnosti [ 29]. Dokazi o feroptozi u eksperimentima sa stanicama AD otkrili su da je NOX4 uzvodna molekularna meta lipidaferoptoza nastala peroksidacijomu oštećenim astrocitima tijekom AD. Povećanje NOX4 narušava metabolizam mitohondrija i potiče feroptozu putem nakupljanja 4-HNE i morfološke citotoksičnosti [39]. Osim toga, provođenjem scRNA-seq analize na višestrukim pojedinačnim stanicama iz AD-a i zdravih subjekata, otkriveno je da su tri klastera stanica, oligodendrociti, astrociti i oligodendrocitne prekursorske stanice (OPC) u AD-u značajno promijenjene, a dvije povezane mRNA središta do feroptoze (FTH1 i SAT1) identificirani su u astrocitima. FTH1 je odgovoran za unutarstanično skladištenje željeza i stanični metabolizam željeza, a SAT1 može inducirati peroksidaciju lipida i uzrokovati feroptozu stanica pod stresom izazvanim ROS [40]. Osim toga, pokazalo se da inhibitori feroptoze učinkovito smanjuju smrt neurona i neurološku disfunkciju uzrokovanu agregacijom A [41]. Studije su pokazale da je put feroptoze uzvodno od procesa nekroptoze kod A neurotoksičnosti [29]. Gore navedeni dokazi pokazuju da je AD usko povezan s feroptozom u mozgu, a istraživanja usmjerena na feroptozu mogu pružiti novu inspiraciju za liječenje AD.

Tablica 1. Eksperimentalna studija o liječenju Alzheimerove bolesti učinkovitim sastojcima tradicionalne kineske medicine

5 Uloga i mehanizam aktivnih sastojaka prirodne kineske medicine u regulaciji feroptoze kod AD Ekstrakti kineske medicine uglavnom reguliraju kaskadnu reakciju putova povezanih s feroptozom kroz antioksidaciju, protuupalno djelovanje, promicanje autofagije i neuroprotekcije, inhibiraju feroptozu i poboljšavaju AD (Tablica 1).

5.1 Salidroside (Sal) Sal je bioaktivni sastojak ekstrahiran iz Rhodiola rosea, koji ima antioksidativne, protuupalne učinke, potiče autofagiju i neuroprotektivne učinke [42]. Studije su pokazale da su neuronska feroptoza i CD8T stanice uključene u proces kognitivnog oštećenja kod SAMP8 miševa [43]. Korištenje Sal može smanjiti nakupljanje A i taloženje željeza, smanjiti ekspresiju proteina TFR1, pojačati ekspresiju proteina SLC7A11, aktivirati os Nrf2/GPX4, smanjiti neuroupalu i oksidativni stres, poboljšati ultrastrukturu mitohondrija, smanjiti infiltraciju CD8T stanica i prekomjernu aktivaciju mikroglije , čime se ublažava kognitivno oštećenje i poboljšava oštećenje neurona i feroptoza.

Druge eksperimentalne studije pokazale su da Sal može imati neuroprotektivni učinak aktiviranjem signalnog puta Nrf2/HO1 i slabljenjem neuronske feroptoze. Intervencija Sal je povećala vitalnost HT22 stanica, ublažila oštećenje neuronskih stanica, poboljšala gustoću mitohondrijske membrane i potencijal membrane, smanjila intracelularne ione željeza, smanjila proizvodnju ROS-a, smanjila razine MDA, povećala razinu SOD-a, smanjila ekspresiju proteina povezanih s feroptozom i smanjila feroptozu u mišji hipokampus [44].

5.2 forzitiazid A (FA)

FA je izoliran iz suhih plodova Forsythia suspensa i ima značajna farmakološka svojstva kao što su protuupalna, hepatoprotektivna, antivirusna i neuroprotektivna svojstva [45]. Posljednjih godina postupno su produbljena istraživanja o sposobnosti FA da liječi AD regulacijom feroptoze. Studije su primijetile kod APP/PS1 dvostrukih transgenih AD miševa da primjena FA smanjuje taloženje A i razine p-tau u mozgu, inhibira aktivaciju astrocita, smanjuje taloženje željeza i peroksidaciju lipida, te aktivira Nrf2/ Os GPX4 smanjuje izlučivanje pro -upalni čimbenici, ublažava neuroupalu, povećava vitalnost stanica i pojačava dopaminergičku signalizaciju, čime se poboljšava pamćenje i kognitivno oštećenje [46].

5.3 Paeoniflorin (Pae)

Pae je glavni aktivni sastojak ekstrahiran iz osušenog korijena Paeonia lactiflora. Ima različite biološke učinke kao što su protuupalni, antikancerogeni, neuroprotekcija i imunološka regulacija [47]. U AD modelu APP/PS1 miševa, Pae se može specifično vezati na P53, smanjiti oštećenje uzrokovano oksidativnim stresom, povećati ekspresiju superoksid dismutaze (SOD) i smanjiti ione željeza u tkivu mozga, sudjelujući u negativnoj povratnoj sprezi oksidacije željeza. reguliraju, inhibiraju alergiju na željezo, smanjuju oštećenje neurona, ublažavaju apoptozu stanica i u konačnici poboljšavaju simptome AD [48].

5.4 Ikariin (icriin, ICA)

ICA je osušeni ekstrakt stabljike i lista Epimediuma, koji ima protuupalno, antitumorsko djelovanje, zaštitu srca, poticanje osteogeneze i neuroprotektivno djelovanje [49]. Studije su pokazale da ICA smanjuje razinu iona željeza u mozgu, povećava razinu polimerizacije JC-1, povećava omjer polimer/monomer i odupire se oksidativnom oštećenju. Osim toga, studije su otkrile da bi MDM2 mogao biti česta meta ICA kod AD i feroptoze. ICA može aktivirati put PI3K/AKT, inhibirati Tau hiperfosforilaciju na Ser396, Ser404 i Thr205 mjestima i smanjiti A 25-35-induciranu apoptozu PC12 stanica. Smrt. Ukratko, ICA ublažava neuronalnu feroptozu i poboljšava simptome AD inhibiranjem oštećenja mitohondrijske peroksidacije lipida.

Oštećenje živaca u štakora[50].

5.5 Tetrahidroksi stilben glukozid (TSG)

TSG je bioaktivna tvar ekstrahirana iz Polygonum multiflorum, koja djeluje protuupalno, antioksidativno, štiti jetru, usporava starenje i neuroprotektivno je [51]. Eksperiment je proučavao proteine ​​i enzime povezane s feroptozom u miševima APP/PS1 nakon primjene TSG-a, pospješio aktivaciju GSH/GPX4/ROS i Keap1/Nrf2/ARE signalnih putova i poboljšao metabolizam lipida, lipofagiju, proteine ​​i feroptozu. , vežu ione metala, reguliraju ekspresiju srodnih gena, obnavljaju funkciju mitohondrija, reguliraju oksidativni stres i protuupalne reakcije, potiču preživljavanje stanica i smanjuju taloženje A. Drugim riječima, TSG poboljšava AD kroz feroptozu povezanu s glutation peroksidazom [52].

5.6 Poligala saponin (senegenin, Sen) i poligala saponin (tenuifolia, TEN)

Sen je glavna bioaktivna komponenta izolirana iz suhog korijenja Polygala i ima različita farmakološka djelovanja poput protuupalnog, antioksidativnog, antiapoptotičkog, antidepresivnog i neuroprotektivnog djelovanja [53]. Nakon dodavanja Sena staničnom modelu PC12 izazvanom A 25-35-, smanjena je razina oksidativnog oštećenja, poboljšana je razina metabolizma lipida i smanjena je ekspresija proteina povezanih s feroptozom. U isto vrijeme, mitohondrijska depolarizacija je poništena, a integritet mitohondrijske ultrastrukture je zaštićen. Općenito, Sen pokazuje snažno neuroprotektivno djelovanje protiv feroptoze izazvane A 25-35- [54].

Još jedan aktivni sastojak Polygala Polygala - TEN. Studije su pokazale da Ten može utjecati na prijenos neurona i sinaptičku plastičnost, kontrolirati apoptozu stanica i signaliziranje kalcija, smanjiti ekspresiju m-kalpaina i održati stabilnost kalpainskog sustava.

Inhibicijom oksidativnog stresa i feroptoze u HT-22 stanicama, potiče preživljavanje stanica, povećava sinaptičku ekspresiju proteina i inhibira apoptozu hipokampalnog neurona, čime se poboljšava oštećenje pamćenja kod miševa. Ukratko, Ten može spriječiti fenotipove slične AD-u aktiviranjem višestrukih signala SLC7A11/GSH/GPX4 [55].

5.7 Ginkolid B (GB)

GB je aktivni sastojak ekstrahiran iz lišća Ginkgo bilobe, koji ima protuupalno, antioksidativno, antiapoptotsko i neuroprotektivno djelovanje. Rezultati eksperimenta na miševima s ubrzanim starenjem P8 (SAMP8) pokazali su da GB može učinkovito poboljšati kognitivnu disfunkciju i patologije povezane s AD-om, poput oksidativnog stresa, neuroinflamacije i feroptoze posredovane putem Nrf2/GPX4［56］. Osim toga, kroz proteomsku analizu oštećenja stanica izazvanih A 1-42-tretiranim GB, otkriveno je da se apoptoza i feroptoza mogu regulirati aktiviranjem puta PSEN2/SPP1/SLC7A11［57］. Primjena GB poboljšala je neuroupalu, inhibirala oksidativno oštećenje stanica, ublažila toksičnost i apoptozu uzrokovanu A 1-42 oligomerima te otkrila neuroprotektivni učinak GB na oštećenje stanica.

5.8 Berberin (BBR)

BBR je prirodni alkaloid izoliran iz tradicionalne kineske medicine Coptis chinensis. Ima protuupalno, antitumorsko, snižava lipide, štiti jetru, reguliše crijevnu floru i neuroprotektivno djeluje [58]. Nedavne studije su pokazale da primjena BBR-a može utjecati na abnormalno nakupljanje željeza u mozgu miševa 3×Tg-AD modela. Eksperiment je primijetio da BBR smanjuje A plakove, hiperfosforilirani tau protein, gubitak neurona i razine lipidnog peroksida u mozgu, te poboljšava oštećenje mitohondrija. Osim toga, BBR je oslabio ekspresiju proteina povezanih s feroptozom, koji mogu inhibirati feroptozu reguliranjem AMPK/GSK3/Nrf2 puta [59].

5.9 Sennosid A (SA)

SA je bioaktivni sastojak izoliran iz lišća sene. Ima laksativno, antipretilno, antitumorsko, protuupalno djelovanje, regulaciju crijevne flore i neuroprotektivno djelovanje [60]. Eksperiment na modelu AD miša APP/PS1 potvrdio je da SA može poboljšati kognitivnu funkciju, smanjiti histopatološka oštećenja i apoptozu hipokampalnih stanica, eliminirati sadržaj hipokampusa miševa s visokim Fe2+ izazvanim AD-om, poboljšati smanjenje GSH sadržaj i preokrenuti razine proupalnih citokina i proteina［61］. Ublažava LPS-induciranu apoptozu BV2 stanica, feroptozu, oksidativni stres i upalu smanjujući aktivaciju TRAF6-NF-κB.

5.10 1,6-O,O-diacilbritanilakton (OABL)

OABL je aktivni sastojak izoliran iz Inula japonica L. i novi je lijek s potencijalnim antineuroupalnim djelovanjem [62]. OABL ima dobru BBB propusnost i nisku citotoksičnost. U pokusima na stanicama pokazao je neuroprotektivne učinke protiv oksidativne apoptoze i feroptoze, te poboljšao kognitivno oštećenje kod 5xFAD miševa. Pokazao je učinkovita protuupalna svojstva inhibicijom aktivacije signalnog puta NF-κB, inhibicijom proliferacije astrocita i aktivacijom mikroglije, obnavljanjem broja zrelih bodlji u mišjem hipokampusu i korteksu, ublažavanjem oštećenja sinaptičkog neurona i oksidativnog stresa, te tako inhibiranjem pojava feroptoze [63].

5.11 Eriodiktiol (ED)

ED je prirodni flavonoidni spoj koji se uglavnom nalazi u korama citrusnog voća i nekim kineskim biljnim lijekovima [64]. Djeluje protuupalno, antioksidativno, štiti jetru, djeluje protiv raka, djeluje protiv slobodnih radikala i neuroprotektivno [65]. Studije su otkrile da ED može inhibirati agregaciju A i fosforilaciju Tau u mozgu APP/PS1 miševa, zaštititi funkciju mitohondrija, održati ravnotežu željeza u stanicama smanjenjem unosa željeza i povećanjem proizvodnje željeza, inhibirati oštećenje peroksidacijom lipida i feroptozu, te poboljšati kognitivne nedostatke kod starijih miševa. Eksperimenti su pokazali da ED može postići učinke protiv feroptoze aktiviranjem signalnog puta Nrf2/HO-1, ublažavajući oštećenje pamćenja i patološke promjene slične AD [66].

5.12 Epigalokatehin galat (EGCG)

EGCG je prirodni polifenol izoliran iz lišća zelenog čaja sa širokim rasponom farmakoloških aktivnosti, poput protuupalnih, antikancerogenih, antiapoptotskih, hvatanja slobodnih radikala i neuroprotektivnih učinaka [67]. EGCG se može koristiti kao antioksidans, inhibirajući translaciju APP i/ili stimulirajući izlučivanje sAPPa, regulirajući intracelularni sklad željeza, inducirajući otpuštanje neamiloidnih sAPPa aktivacijom PKC i inhibirajući proizvodnju A peptida [68] . Kao kelator željeza, EGCG može izravno aktivirati put faktora 1 (HIF-1) ​​izazvan hipoksijom, koji ovisi o aktivnosti enzima HIF-prolil-4-hidroksilaze (HIF-P4Hs) ovisnog o željezu. . EGCG eliminira višak željeza u mozgu i sprječava njegovo nakupljanje u uvjetima oksidativnog stresa. Smanjuje hiperfosforilaciju i agregaciju tau proteina, promiče put proizvodnje neamiloidnog proteina procesiranjem APP-a i tako sprječava stvaranje A i njegovu kasniju akumulaciju [69].

5.13 Kurkuligozid (CUR) CUR je prirodna aktivna tvar ekstrahirana iz rizoma biljke Curculigo orchioides, koja ima protuupalno, antioksidativno, antiapoptotsko, antidepresivno, imuno-regulirajuće, antiosteoporotično i neuroprotektivno djelovanje [70]. Intragastrična primjena CUR-a mijenja razine markera povezanih s feroptozom kod OA i neurotoksičnosti izazvane skopolaminom radi zaštite neurona. Aktiviranjem puta GPX4/SLC7A11, ublažava peroksidaciju lipida uzrokovanu trovanjem željezom, poboljšava vitalnost neurona, regulira disfunkciju mitohondrija, smanjuje feroptozu u hipokampusu i korteksu AD miševa i poboljšava kognitivno oštećenje kod miševa modela AD [71]. Drugi podaci pokazuju da CUR pokazuje jake neuroprotektivne učinke u in vitro eksperimentima, može smanjiti oligomerizaciju Tau i inhibirati neurodegenerativne promjene uzrokovane toksičnošću oksidansa H2O2 i Fe3+［72］.

5.14 Krizofanol (CHR)

CHR je učinkovit monomer ekstrahiran iz rabarbare. Istraživanja su pokazala da ima značajne antitumorske, jetrene, protuupalne, antiapoptotičke i neuroprotektivne učinke［73］. Intervencijski učinak CHR-a u modelu štakora 25-35-induciranog AD-a može se postići aktiviranjem puta GSH/GPX4, koji smanjuje lipidne perokside, razine feroptoze, razine oštećenja neurona hipokampusa i poboljšava pamćenje učenja i razine prostornog pamćenja. Osim toga, CHR također može poboljšati patološko oštećenje mitohondrija, zaštititi i vratiti ultrastrukturni integritet neurona i poboljšati održivost stanica［74］. To ukazuje da CHR može igrati zaštitnu ulogu smanjenjem razine feroptoze u modelima AD ozljede.

5.15 Vodeni ekstrakt moschusa (WEM)

WEM je aktivni sastojak ekstrahiran iz subumbilikalnog sekreta šumskog mošusnog jelena (Moschus berezovskii Flerov). Ima kardioprotektivno, protuupalno, antioksidativno, antikancerogeno i neuroprotektivno djelovanje [75]. Stanični model HT22 korišten je za proučavanje feroptoze u AD. Njegov potencijalni mehanizam mogao bi biti smanjenje nakupljanja srodnih lipidnih peroksida aktiviranjem puta Keap1/Nrf2, ublažavanje oštećenja stanica izazvanog erastinom, promicanje održivosti stanica HT22, reguliranje ekspresije GPX4/SLC7A11 i homeostaze metabolizma željeza, te na taj način postizanje neuroprotekcije. Osim toga, WEM može regulirati proteine ​​povezane s metabolizmom željeza in vitro, spriječiti nakupljanje unutarstaničnog željeza i smanjiti proizvodnju reaktivnih vrsta kisika za inhibiciju feroptoze [76].

5.16 Pahiminska kiselina (PA)

PA je aktivni sastojak ekstrahiran iz Poria cocos, koji ima višestruke farmakološke učinke kao što su antioksidativni, antitumorski, indukcija autofagije i neuroprotekcija [77]. Povezani eksperimenti proučavali su učinak PA na kognitivno oštećenje kod AD štakora. Rezultati su pokazali da je liječenje PA učinkovito poboljšalo kognitivnu disfunkciju kod AD štakora i smanjilo abnormalno taloženje željeza u tkivu hipokampusa. Korištenje inhibitora Nrf2 moglo bi poništiti prethodne eksperimentalne rezultate. Dokazano je da PA može inhibirati feroptozu aktiviranjem signalnog puta Nrf2/SLC7A11/GPX4, čime se poboljšava patološko oštećenje i kognitivno oštećenje hipokampalnih neurona u AD štakora [78].