Kronična upala u napredovanju kronične bolesti bubrega: uloga Nrf2
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6i Bradley A. Warady7
1 Odjel za bubrežnu medicinu M99, Sveučilišna bolnica Karolinska u Huddingeu, Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska;
2Odjel za nefrologiju, Sveučilište Stanford, Stanford, Kalifornija, SAD;
3Odjel za pedijatriju, Sveučilište Cincinnati, Cincinnati, Ohio, SAD;
4Odjel za medicinu, Sveučilište British Columbia, Vancouver, Kanada;
5Odjel za pedijatriju, Medicinski fakultet Sveučilišta Indiana, Sveučilište Indiana, Indianapolis, Indiana, SAD;
6Odjel za kardiologiju, Sveučilište New York, New York, New York, SAD; i
7Odjel pedijatrijske nefrologije, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, SAD
Unatoč nedavnom napretku u upravljanjukronična bolest bubrega(CKD), stope morbiditeta i mortaliteta u tih bolesnika ostaju visoke. Iako je ozljeda uzrokovana pritiskom dobro poznat mehanizam napredovanja bolesti kod CKD-a, novi podaci pokazuju da srednji fenotip koji uključuje kroničnu upalu, oksidativni stres, hipoksiju, starenje i disfunkciju mitohondrija igra ključnu ulogu u etiologiji, progresiji i patofiziologiji CKD. Niz čimbenika potiče kroničnu upalu kod KBB-a, uključujući oksidativni stres i usvajanje proupalnog fenotipa od strane rezidentnih bubrežnih stanica. Regulacija proupalnih i protuupalnih čimbenika putem NF-κB– i nuklearnog faktora, eritroidnog 2 poput 2 (Nrf2)–posredovana transkripcija gena igra ključnu ulogu u odgovoru glomerularnih i tubularnih stanica na ozljedu bubrega. Kronična upala pridonosi padu brzine glomerularne filtracije (GFR) u CKD. Dok je uloga kronične upale kod dijabetičarabolest bubrega(DKD) je dobro razjašnjen, nema značajnih dokaza koji bi ukazivali da neriješeni upalni procesi dovode do fibroze i konačnog završnog stadijabolest bubrega(ESKD) u nekoliko drugih bolesti, kao što je Alportov sindrom, autosomno-dominantna policistična bolestbolest bubrega(ADPKD), IgA nefropatija (IgAN) i žarišna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS). U ovom pregledu nastojimo razjasniti mehanizme kronične upale u patofiziologiji i progresiji bolesti u cijelom spektrubolesti bubrega, s naglaskom naNrf2.
KLJUČNE RIJEČI:kronične upale; kronična bolest bubrega; mitohondrijska disfunkcija;Nrf2; oksidativni stres; rezidentne bubrežne stanice
Liječenje od kronična bubrežna bolest: ekstrakt cistanke
Ozljeda uzrokovana pritiskom dobro je poznat mehanizam strukturalnog oštećenja kod KBB-a.1, 2, 3 Terapije koje smanjuju intraglomerularni tlak (inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatori angiotenzin-receptora) često se koriste za liječenje KBB-a i imaju dosljedne učinke na patogene mehanizme povezane s krvnim tlakom i proteinurijom. Unatoč tome, učinci inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i blokatora angiotenzin-receptora na klinički značajne ishode, uključujući usporavanje progresivnog gubitka funkcije bubrega i smanjenje učestalosti ESKD-a, skromniji su.4, 5, 6, 7, 8, 9 Kako bi ublažili, zaustavili ili preokrenuli progresiju CKD-a, nefrolozi će morati ciljati na patogenetske mehanizme koji nisu izmijenjena glomerularna hemodinamika.10,11
Uloga Nrf2 za kroničnu upalu u progresiji kronične bolesti bubrega
Kronična upala i mitohondrijska disfunkcija sve se više prepoznaju kao doprinosi bubrežnoj fibrozi i ESKD-u.12,13 Bez obzira na etiologiju CKD-a, kronična upala vjerojatno će biti prisutna i kao uzrok i kao posljedica glomerularne i tubulointersticijske patologije.12,14,15, 16, 17 U mnogim oblicima CKD-a, proteinurija je dobro poznati prediktor progresije bolesti18, a pacijenti s asimptomatskom proteinurijom pokazuju upalu niskog stupnja povezanu s endotelnom disfunkcijom.19 Dok proteinurija pridonosi patologiji CKD-a inducirajući nepovoljne promjene u funkciji glomerula. , kao što je nedostatak selektivnosti glomerularne barijere, glomerularna hipertrofija,20 i izravno oštećenje epitelnih stanica tubula, to također čini promicanjem kronične upale.21,22
Rezultati sveobuhvatne analize mape putova skupova gena povezanih s procijenjenom GFR u 157 europskih pacijenata s 9 različitih tipova CKD-a pokazali su da su upala i metabolizam dva glavna puta u patologiji koja dovode do progresije CKD-a (Slika 1).23 Ravnotežno stanje Profili ekspresije mRNA u višestrukim etiologijama CKD-a otkrili su pojačanu regulaciju proupalnih gena, uključujući izoforme humanog leukocitnog antigena, Toll-like receptore 1 i 3 i NF-κB1.23 Ova analiza je otkrila interakcije gena i proteina i definirala poznate i nove mehanizme, koji pokreću biološko oštećenje u nekolikobolesti bubrega, uključujući bolest tanke bazalne membrane, FSGS, membransku nefropatiju, bolest minimalnih promjena, dijabetičku nefropatiju, hipertenzivnu nefropatiju, IgAN i lupusni nefritis.23 Važno je da nuklearni faktor, eritroidni 2 poput 2 (Nrf2) protuupalni put, o čemu se detaljno raspravlja kasnije u ovom pregledu, služio je kao središte između 2 klastera upalnih i metaboličkih putova aktiviranih kroz više etiologija CKD-a, sugerirajući zajednički mehanizam upale i regulacije metabolizma.23 Cilj ovog sveobuhvatnog pregleda je raspraviti ulogu upale iNrf2u progresiji CKD različite etiologije.
Slika 1. Upala i metabolizam u progresiji CKD.23 Upala i metabolizam su 2 glavna puta koji vode do progresije CKD, sNrf2služeći kao središte. Reproducirano uz dopuštenje American Society of Nephrology, iz: Integrative biology identifies shared transcriptional networks in CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; dopuštenje proslijeđeno preko Copyright Clearance Center, Inc. CKD,kronična bolest bubrega.
Kronična upala u progresiji CKD
Kronična upala i oksidativni stres
Trajna upala niskog stupnja24 i oksidativni stres (tj. povećanje reaktivnih kisikovih vrsta [ROS])25 partneri su u zločinu i zajednička obilježja uremičnog fenotipa koji potiče prerano starenje26 i fibrozu bubrega.27,28 Upala i oksidativni stres sudjeluju u pozitivna povratna sprega, u kojoj svaki pojačava drugi.29 Oksidativni stres izaziva upalu aktiviranjem NF-κB s naknadnom proizvodnjom citokina (npr. interleukina [IL]-1, IL-1, nekroze tumora faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32 povezan s progresivnim padom procijenjene GFR.33 Podaci izvedeni iz kohortne studije kronične bubrežne insuficijencije otkrili su da su cirkulirajući IL-6 i TNF receptor 2 povezan s incidentom CKD34 i da je TNF receptor 2 neovisno povezan s bržim gubitkom funkcije bubrega kod CKD-a.35
Rezidentne bubrežne stanice u kroničnoj upali
Progresija CKD-a uglavnom se događa fibrozom bubrega, procesom u kojem su aktivirani miofibroblasti glavne stanice koje proizvode kolagen.36, 37, 38 Kolagen, pretežno fibrilarni kolageni I i III, glavni je čimbenik gubitka stanica izazvanog fibrozom u CKD-u.39 Među brojnim pristupima koji smanjuju eksperimentalnu fibrozu, poput ciljanja transkripcijskih faktora, signalnih i razvojnih putova, te epigenetskih modulatora, kao što su mikroRNA, protuupalni pristupi su nedavno dobili pozornost.11 Kao što je ranije navedeno, kronična upala usko je povezana s i početak i progresija CKD.40, 41, 42, 43 Za razliku od akutne upale, koja je prirodni imunološki odgovor na ozljedu bubrega44,45 koja igra ulogu u oporavku bubrežnog tkiva nakon izlaganja štetnim podražajima, kronična upala je maladaptivni odgovor koja je rezultat trajne stimulacije proupalnih signalnih putova.2,3,17,44,46,47
Iako je akutna upala obilježena infiltracijom bijelih krvnih stanica,48 kroničnu upalu karakterizira aktivacija rezidentnih bubrežnih stanica koje pokazuju proupalni fenotip.49, 50, 51, 52, 53 Aktivacija rezidentnih bubrežnih stanica, uključujući mezangijske stanice, endotelne stanice , tubularnih epitelnih stanica i podocita, rezultira proizvodnjom proupalnih kemokina odgovornih za održavanje ciklusa kronične upale koja na kraju dovodi do fibroze bubrega i gubitka funkcije bubrega (Slika 2).50,53,54
Slika 2. Aktivacija rezidentnih bubrežnih stanica doprinosi kroničnoj upali u CKD.53 Rezidentne bubrežne stanice proliferiraju i proizvode proupalne kemokine odgovorne za održavanje ciklusa kronične upale koja dovodi do fibroze bubrega. Prilagođeno dopuštenjem Springer Nature. Nat Rev Immunol. Imunološki sustav ibolest bubrega: osnovni pojmovi i kliničke implikacije. Kurts C i sur. Autorsko pravo 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleukin 6; TNF, faktor nekroze tumora.
Povećane razine upalnih citokina i taloženje izvanstaničnog matriksa (ECM) uzrokuju tubulointersticijsku fibrozu, mezangijalnu ekspanziju i naknadni pad GFR.55 Nakon aktivacije, mezangijske stanice otpuštaju kemokine i citokine, koji djeluju lokalno na mezangijske stanice, druge rezidentne glomerularne stanice, i leukocita. U prisutnosti kronične aktivacije mezangijalnih stanica, ekspanzija ECM-a u intersticijalnom prostoru uzrokuje intersticijalnu fibrozu, što dovodi do glomeruloskleroze.50 U klasičnom 5/6 nefrektomskom modelu CKD, aktivira se NF-κB i transformirajući faktor rasta beta (TGF-) pojačano reguliran.56 NF-κB je regulator proupalnih gena koji orkestrira i proizvodi stotine upalnih citokina i medijatora.36,57,58 Aktivacija TGF- uzrokuje progresivnu fibrozu.2 Podociti izražavaju TGF- nakon pojave proteinurije,59 koji potom potiče transformaciju epitelnih i mezangijalnih stanica u fibroblaste i miofibroblaste.2 TGF- također uzrokuje podocite da proizvode ECM proteine koji se nakupljaju u tubulointersticiju.59 TGF- sintetiziraju tubularne epitelne stanice i miofibroblasti u različitim fazama tijekom procesa bubrega fibroza.60
Proupalni medijatori u CKD
Oštećenje glomerula rezultat je neuspjeha u iskorjenjivanju štetnih proupalnih podražaja u glomerularnim stanicama ili genetskih mutacija koje dovode do proupalnog stanja.36,44,50 Čimbenici koji mogu pridonijeti proupalnom odgovoru tubularnih stanica uključuju oslobađanje citokina, curenje albumina i proteina komplementa, hipoksija koja je posljedica endotelne disfunkcije i izravna ozljeda zbog imunoloških, infektivnih, toksičnih, metaboličkih ili ishemijskih inzulta.17 Štoviše, starenje tubularnih stanica i podocita koji potiču sekretorni fenotip povezan sa starenjem s povećanim lokalnim izlučivanjem upalnih proteina povezuje gubitak bubrega funkcioniraju do upale tkiva.61 Hipoksija/ishemija bubrega pridonosi progresijibolest bubregai upalom i oksidativnim stresom.62 Budući daNrf2nedostatak povećava osjetljivost na oštećenje bubrega izazvano ishemijom-reperfuzijom,63 pojačana regulacijaNrf2može zaštititi ranjive bubrege od ponovljenih epizoda ishemije tijekom neželjenih kliničkih događaja.
Aktivacija tubularnih stanica potiče daljnje oštećenje regrutiranjem i aktivacijom intersticijskih leukocita, izlučivanjem profibrotičkih čimbenika rasta (npr. čimbenika rasta koji potječu od trombocita, čimbenika rasta vezivnog tkiva i TGF-) i stimulacijom nakupljanja i aktivacije miofibroblasta što rezultira taloženjem kolagena u intersticiju i fibroza.17,64 Višestruki upalni medijatori uključeni u složene procese kronične upale, remodeliranja, fibroze i gubitka bubrežne funkcije sažeti su na slici 3.36 Genetski i epigenetski čimbenici snažne su determinante upale u CKD.23,65 Jedna opsežna analiza pokazalo je da je genotip u korelaciji s prisutnošću upale u bolesnika s CKD-om, kako je definirano cirkulirajućim razinama visokoosjetljivog CRP-a, dok fenotipske značajke manje učinkovito razlikuju bolesnike s upalom od onih bez.66
Slika 3. Medijatori kroničnogbolest bubrega.36 Razni upalni medijatori uključeni su u složene procese koji dovode do gubitka funkcije bubrega. Prilagođeno uz dopuštenje Elseviera. Izvorno objavljeno u Eur J Pharmacol. Vol 820. Lv W i sur. Upala i bubrežna fibroza: noviji razvoj ključnih signalnih molekula kao potencijalnih terapijskih ciljeva. Stranice 65 do 76. Autorsko pravo 2018, Elsevier. ECM, izvanstanični matriks; EMT, epitelno-mezenhimalna transdiferencijacija; GFR, brzina glomerularne filtracije; ROS, reaktivne vrste kisika; TNF, faktor nekroze tumora; TGF-, transformirajući faktor rasta beta; TWEAK, slab induktor apoptoze sličan TNF-u.
Proupalna uloga NF-κB u CKD
U CKD, aktivacija enzima koji stvaraju ROS (npr. nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaza i ksantin oksidaza) doprinosi povećanom oksidativnom stresu u bubrezima.67 Oksidativni stres pokreće aktivaciju NF-κB, pojačavajući upalni odgovor. NF-κB upravlja i stimulira proizvodnju niza upalnih citokina i medijatora.2,36,57,58 Citokini proizvedeni iz mnogih rezidentnih bubrežnih stanica regrutiraju makrofage u oštećeno tkivo, što rezultira povećanom proizvodnjom proupalnih čimbenika i progresivnom glomerulosklerozom.2 ,3
Protuupalna uloga Nrf2 u CKD
Nrf2predstavlja kritični stanični faktor koji se razvio kao zaštita od oksidativnog stresa kada su organizmi prije stotina milijuna godina počeli istraživati svijet iznad oceana i bili izloženi kisiku.68, 69, 70, 71 Član bZIP obitelji transkripcije čimbenici—posebno u CNC podobitelji—Nrf2 ima 7 strukturnih domena (Neh1 do Neh7) s različitim funkcijama. Nrf2 heterodimerizira sa sMaf proteinima K, G i F unutar jezgre, što olakšava prepoznavanje pojačivača slijeda poznatog kao element antioksidativnog odgovora koji se nalazi u regulatornim regijama više od 250 gena.3,70,72, 73, 74
Uloga Nrf2 u regulaciji upale
Nrf2 štiti bubrežne stanice i druga tkiva pojačanom regulacijom niza gena i posljedično slabljenjem proizvodnje proupalnih citokina.15 Molekule s razinama koje povećava Nrf2 uključuju katalazu, superoksid dismutazu, glutation peroksidazu, hem oksigenazu-1, smanjeni nikotinamid adenin dinukleotid fosfat kinon oksidoreduktaza i glutamat-cistein ligaza.15 Za održavanje intracelularne koncentracije Nrf2 na niskoj razini potrebna je ravnoteža između sinteze proteina i proteasomalne razgradnje.74 Citosolni inhibitor Keap1 veže se naNrf2u citoplazmi.67,71,75
U normalnim uvjetima, Keap1 ciljaNrf2za razgradnju sustavom ubikvitin-proteasom (dodatna slika S1).55,76 U uvjetima oksidativnog stresa, elektrofili i ROS mijenjaju konformaciju Keap1 stvaranjem izravnih adukata sa specifičnim senzorskim cisteinskim ostacima.55,76 Takve modifikacije mijenjaju interakciju između Keap1 i Nrf2, što rezultira smanjenom razgradnjom Nrf2 u stanicama izloženim oksidativnom stresu. Nrf2 zatim translocira u jezgru gdje aktivira transkripciju svojih ciljnih gena.
Nrf2 također izravno potiskuje ekspresiju proupalnih ciljnih gena NF-κB vežući se za njihove promotore i inhibirajući transkripciju.77 Značajno preslušavanje između Nrf2 i NF-κB putova kontrolira ekspresiju višestrukih nizvodno ciljnih gena.78 Stoga, Keap{{6 }}Nrf2sustav igra ključnu ulogu u fazi rješavanja upale suprotstavljanjem oksidativnom oštećenju i inhibicijom proupalne NF-κB signalizacije.72,79,80
Dokazi iz životinjskog carstva upućuju na to da su obrambeni mehanizmi temeljeni na Nrf2-antioksidansima evoluirali kako bi zaštitili vrste tijekom ekstremnih uvjeta.68 Inhibicija aktivnosti Nrf2 potiče stresom izazvan fenotip prijevremenog starenja81, a ekspresija Nrf2 opada sa starenjem kod miševa.82 Na temelju nedavna otkrića koja pokazuju da smanjena regulacija aktivnosti Nrf2 potiče oksidativni stres i ubrzano starenje stanica, sugerirano je da lijekovi koji ciljajuNrf2signalizacija bi mogla suzbiti patologije povezane sa staničnim starenjem.83 Budući da je aktivnostNrf2smanjen je kod sindroma Hutchinson-Gilfordove progerije, rijetkog sindroma preranog starenja,84 a studija na miševima s nokautom Nrf2 pod stresom putovanja u svemir pokazala je povećanu generaciju metabolita povezanih sa starenjem,85 Nrf2 može imati zaštitnu ulogu u procesima starenja. Doista, trajna upala niskog stupnja (tj. "upalna") i smanjena ekspresija Nrf2 istaknute su značajke CKD-a i drugih bolesti povezanih s preranim starenjem.68 Fibroza bubrega i epitelno-mezenhimalna tranzicija—proces u kojem se diferenciraju epitelne stanice podvrgavaju se fenotipskoj pretvorbi koja stvara fibroblaste i miofibroblaste koji proizvode matriks—pridonose starenju u bubrezima86 i mogu odražavati preuranjeni proces starenja ograničen na bubrežno tkivo.11 Budući da drugi organi prolaze kroz procese preranog starenja u upaljenim uremički milje, progresijabolest bubregazbog fibroze i upale često je povezan s paralelnim razvojem uremičnog fenotipa karakteriziranog vaskularnom kalcifikacijom, sarkopenijom, osteoporozom itd. (dodatna slika S2).87
Uloga Nrf2 za kroničnu upalu u progresiji kronične bolesti bubrega
Uloga Nrf2 u bolestima bubrega
Rezultati više studija naglašavaju ključnu ulogu Nrf2 ubolest bubrega.88, 89, 90, 91 Nedavni sustavni pregled 32 studije zaključuje da dokNrf2ekspresija je dosljedno smanjena u CKD, NQO1 i HO-1 pokazala je različite promjene povezane s upalom, komorbiditetima i ozbiljnošću oštećenja bubrega.92 Jiang i sur.69 pokazali su da su uzorci biopsije bubrega pacijenata s DKD pokazali visoke razine glukozom induciran ROS u mezangijalnim stanicama kao i aktivacijaNrf2i nizvodno gene. Imunohistokemijom je pokazano da, dok je Nrf2 bio ekspresiran na niskim razinama u normalnim glomerulima, bio je pojačano reguliran u glomerulima pacijenata s DKD.69 Nasuprot tome, analiza 20 pacijenata na hemodijalizi, 20 dodatnih pacijenata s CKD-om koji nije zahtijevao dijalizu , i 11 zdravih osoba koje su uključivale procjenu ekspresije Nrf2 i NF-κB lančanom reakcijom polimeraze u stvarnom vremenu, pokazalo je da je ekspresija gena Nrf2 smanjena, a ekspresija NF-κB povećana u mononuklearnim stanicama periferne krvi pacijenata na hemodijalizi u usporedbi s onima zdravih osoba i bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti koja ne zahtijeva dijalizu.93
Pokusi na životinjama također pokazuju ključnu ulogu zaNrf2u kontroli uremijske upale. Nrf2-nokautirani miševi kojima je davan streptozotocin imaju veću proizvodnju ROS-a i izraženije oksidativno oštećenje DNA i ozljedu bubrega u usporedbi s divljim životinjama tretiranim na sličan način.69 Poremećena aktivacija Nrf2 također je povezana s fibrozom bubrega i progresijom bolesti u mišjem modelu fokalna glomeruloskleroza.94 Sukladno tome, oslabljena signalizacija Nrf2 i aktivacija NF-κB potiču upalu i oksidativni stres u modelu mišjeg ostatka bubrega.15,95
Aktivacija Nrf2 također sprječava ili ublažava fibrozu. Unilateralna ureteralna opstrukcija kod miševa rezultira smanjenom regulacijom Keap1, što omogućuje brzo nakupljanje Nrf2 u jezgri i indukcijuNrf2-ovisna ekspresija gena, koja sprječava stvaranje ROS. Međutim, dugotrajnija opstrukcija dovodi do progresivnog smanjenja nuklearnog Nrf2 kao i do smanjene razine antioksidansa i povećanog oksidativnog stresa, upale, fibroze i oštećenja tubula.96 Ove studije otkrivaju potencijalnu varijabilnostNrf2ekspresija u CKD-u na temelju progresije bolesti budući da se Nrf2 može pojačati u ranim fazama zbog ROS-a, ali se može smanjiti kako se bolest pogoršava i upala pogoršava.
Utvrđeno je da inhibitori natrij-glukoznog kotransportera 2—nova klasa renoprotektora—pospješuju značajno smanjenje albuminurije i smanjeni rizik od progresije u ESKD i kod dijabetičkih i nedijabetičkih CKD tipa 2.97 Kao dio renoprotektivnih učinaka natrij- Čini se da su inhibitori kotransportera glukoze 2 posredovani poboljšanjem bubrežne hipoksije98 praćeno smanjenom upalom99 i poboljšanjem ekspresije antioksidativne obrane,100 zanimljivo je da je nedavno objavljeno da dapagliflozin obuzdava apoptozu i djelomično aktivira autofagiju aktivacijomNrf2/HO-1 putovi.101
Mitohondrijska disfunkcija i Nrf2 u progresiji CKD
Prikupljeni dokazi upućuju na to da mitohondrijska disfunkcija potiče razvoj i napredovanje KBB-a bez obzira na temeljni uzrok.13 Mitohondriji su složeni organeli s različitim funkcijama, uključujući stvaranje adenozin trifosfata oksidativnom fosforilacijom.102
U novije vrijeme, naše razumijevanje uloga mitohondrija proširilo se izvan proizvodnje adenozin trifosfata i uključilo uvažavanje njihove funkcije kao organela koji reguliraju stanične procese, kao što su proliferacija, diferencijacija i smrt.103 Mitohondriji djeluju kao središnje čvorište unutar stanice, osjećajući promjene u staničnom miljeu i brzo preusmjeravajući metaboličke intermedijere kako bi se na odgovarajući način ispunili zahtjevi koji se postavljaju pred stanicu.104 Sada je očito da metaboličko reprogramiranje igra ključnu ulogu u upalnom odgovoru.105 Susret s patogenom pokreće fenotipsku promjenu u makrofagima koja je karakteriziran smanjenjem stope oksidativne fosforilacije i oksidacije masnih kiselina te snažnim povećanjem stope glikolize, sinteze lipida i proizvodnje ROS.106,107 Iako su ROS nužni za pokretanje i urođenog i adaptivnog imunološkog odgovora protiv raznih napadača, kao što su bakterije,103 njihova prekomjerna proizvodnja dovodi do oksidacije stres koji rezultira oštećenjem tkiva i disfunkcijom.30 Ovo metaboličko reprogramiranje trebalo bi biti kratkotrajno i ograničeno na mjesto infekcije ili oštećenja. Nakon što je stres eliminiran, kritično je da se stanice vrate u homeostazu — uravnoteženo stanje u kojem su upalni procesi isključeni, ROS su neutralizirani, a metabolizam mitohondrija se vraća u normalno stanje oksidativne fosforilacije.108 Međutim, u CKD-u ovo " prekidač za isključivanje" ne uspije i štetni procesi se nastavljaju, što u konačnici dovodi do oštećenja tkiva i gubitka funkcije bubrega.44,73
Nrf2poznato je da smanjuje razine ROS-a i suzbija upalu; međutim, nedavne studije su otkrile da ovaj faktor transkripcije također regulira stanični i mitohondrijski metabolizam.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 usmjerava metaboličko reprogramiranje reguliranjem metabolizma glukoze i lipida, povećavajući učinkovitu proizvodnju adenozin trifosfata, promičući mitofagiju i povećavajući biogenezu mitohondrija.112,113 Suzbijanjem upale, smanjenjem razine ROS-a i podupiranjem strukturnog i funkcionalnog integriteta mitohondrija, Nrf2 poboljšava sposobnost stanice da se oporavi od staničnog stresa i obnavlja staničnu homeostazu.109,112,113
Bubrezi su visoko metabolički organi kojima su potrebne velike količine adenozin trifosfata da bi normalno funkcionirali.102 Zbog velike potrošnje kisika, bubrezi su osjetljivi na oštećenja uzrokovana ROS-om, koja mogu ubrzatibubregbolestprogresije.13,114 Prekomjerna proizvodnja ROS-a i neispravna mitofagija, zajedno s aktivacijom apoptotskih putova, koje reguliraju mitohondriji, međusobno su povezani pokretači progresije CKD-a.13 Čini se da je mitohondrijska disfunkcija u bubrežnim stanicama uključena u rizik odbolest bubrega. Veći broj kopija mitohondrijske DNA, surogat marker poboljšanja mitohondrijske funkcije, povezan je s nižim rizikom od CKD-a, neovisno o tradicionalnim čimbenicima rizika i upali.115 Nasuprot tome, smanjena ekspresija peptida izvedenih iz mitohondrija povezana je s upalom i smanjenom izražavanjeNrf2u kroničnoj bubrežnoj bolesti.116 Nadalje, vjeruje se da mitohondrijska disfunkcija igra ulogu u fibrozi bubrega117 i napredovanju bubrežne bolesti.108 Uzeti zajedno, ovi nalazi sugeriraju da bi ovi metabolički moćnici mogli biti terapijski cilj za ublažavanje progresijebolest bubrega.118 Nedavna studija otkrila je da je analog bardoksolon metila, snažnog aktivatoraNrf2, pruža zaštitu tubulima od oštećenja mitohondrija izazvanih proteinurijom i in vitro i u životinjskom modelu poboljšanom redoks ravnotežom mitohondrija i funkcijom mitohondrija.21
Uloga Nrf2 za kroničnu upalu u progresiji kronične bolesti bubrega
Kronična upala u cijelom spektru bubrežnih bolesti
Alportov sindrom
Kronična upala u Alportovom sindromu, slično drugim stanjima koja rezultiraju CKD-om, rezultat je trajne aktivacije proupalnih signalnih putova. 2,3,17,44, 45, 46, 47 Utvrđeno je da aktivirani makrofagi doprinose progresiji bolesti u Alportovom sindromu.2 COL4A3 nokaut miševi razvijaju proteinuriju već u dobi od 5,5 tjedana.119 Prekomjerna količina proteina u glomerularnom filtratu ("patološka proteinurija") aktivira proupalne i profibrotske signalne putove u proksimalnim tubularnim epitelnim stanicama2 i dovodi do ekspresije gena koji kodiraju kemotaktičke molekule. Ove molekule potiču infiltraciju imunoloških stanica, što dovodi do tubularne atrofije i tubulointersticijske fibroze.2 TGF- također je uključen u procese glomerulopatije i fibroze.2,59,120,121 Budući da pacijenti s Alportovim sindromom doživljavaju gubitak funkcije bubrega unatoč upotrebi angiotenzina- inhibitore konvertirajućeg enzima i blokatore angiotenzinskih receptora i postoji dokumentirana upalna komponenta, učinciNrf2stimulacije bardoksolon metilom trenutno se istražuju u randomiziranoj kontroliranoj studiji (CARDINAL).122
Autosomno-dominantna policistična bolest bubrega
Upala je vidljiva rano tijekom ADPKD-a kada pacijenti imaju normalnu ili gotovo normalnu funkciju bubrega. Rezultati nekoliko studija podupiru ulogu upale u razvoju ADPKD ciste i napredovanju bolesti. Utvrđeno je da stvaranje ciste prethodi intersticijskoj akumulaciji makrofaga što sugerira da te stanice migriraju na mjesta upale.123,124 Regulacija rasta ciste inhibicijskim faktorom migracije makrofaga daje daljnju potporu upali kao stimulirajućem čimbeniku u razvoju ciste i uključenosti makrofaga u ADPKD .125 Studije na životinjama također podupiru značajnu ulogu upale u razvoju i napredovanju ADPKB. Na primjer, smanjenje makrofaga u policistinu 1, prolaznom receptorskom potencijalnom kanalu interakcije (Pkd) 1-ciljanom PKD mišu, rezultira manje ozbiljnim cističnim fenotipom i boljom funkcijom bubrega.126 NF-κB je otkriven u jezgrama stanice koje oblažu ciste u mišjem PKD modelu,127 i povišene razine proupalnih citokina, uključujući IL-1, TNF i IL-2, zabilježene su u ADPKD.128,129 Ova opažanja pokazuju da kronična upala može ne samo da potiču inicijaciju bolesti i cistogenezu putem svojih staničnih efektora, već također igraju ulogu u širenju ciste i napredovanju bolesti.123,125 Doista, nedavno je objavljeno da aktivacijaNrf2ublažava oksidativni stres i cistogenezu u mišjem modelu ADPKD.91
IgA nefropatija
Upala u IgAN rezultat je stvaranja imunološkog kompleksa IgA1 s nedostatkom galaktoze u glomerularnom mezangiju.130 Stvaranje imunološkog kompleksa nastaje nakon višestrukih uzastopnih imunopatogenih "udaraca", 131, 132, 133 uključujući indukciju lokalnih upalnih odgovora, taloženje IgA u glomerulima, i aktivacija—i oštećenje—mesangijalnih stanica. Aktivirane mezangijske stanice izlučuju komponente ECM-a i otpuštaju višestruke medijatore koji pridonose oštećenju bubrega, uključujući proupalne i profibrotične citokine,134 koji stimuliraju proliferaciju mezangijalnih stanica i regrutiranje upalnih stanica u glomerul.132 Upalni medijatori također modificiraju ekspresiju gena u podocitima, što rezultira ozljeda podocita ("glomerulopodocitni preslušavanje") i filtracija imunih kompleksa IgA, uključujući segmentalnu glomerulosklerozu.132,135, 136, 137, 138 Istraživanje na životinjama pokazalo je da stimulacijaNrf2put ima potencijal modulirati upalu u IgAN. U miševa s induciranim ubrzanim i progresivnim IgAN-om, stimulacijaNrf2put s antrokinonolom inhibirao je aktivaciju T stanica i spriječio aktivaciju pirinske domene obitelji NLR koja sadrži 3 inflamasoma. Također je značajno poboljšao proteinuriju, funkciju bubrega i histopatologiju kod miševa s ubrzanim i progresivnim IgAN-om s utvrđenom bolešću.139
Uloga Nrf2 za kroničnu upalu u progresiji kronične bolesti bubrega
Dijabetički CKD
Proupalni signalni putovi i njihovi nizvodni produkti pojavljuju se kao novi biomarkeri u DKD-u i mogu biti obećavajući terapijski ciljevi u bolesnika s ovom bolešću.140 DKD uključuje aktivaciju kroničnih upalnih putova koji pridonose progresiji bolesti141 i povezan je s više vrsta upalnih stanica, molekula, i putove, uključujući makrofage, mastocite i NF-κB-posredovanu transkripciju upalnih citokina, uključujući IL-1, IL-6, IL-18 i TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Potpis cirkulirajućih upalnih proteina obogaćenih članovima nadobitelji TNF receptora predvidio je 10--godišnji rizik od ESKD-a kod dijabetesa,146 sugerirajući da bi lijekovi koji ciljaju upalu mogli pomoći u zaustavljanju napredovanja DKD-a. Ultrastrukturne promjene u glomerularnoj bazalnoj membrani rezultat su prisutnosti markera akutne faze upale, kao što je IL-6.147 NF-κB-inducirane molekule i putovi rezultiraju strukturnim promjenama i funkcionalnim abnormalnostima karakterističnim za DKD, i u konačnici , zatajenje bubrega u ovih pacijenata.141 Uloga zaNrf2u DKD-u otkriveno je u studiji dijabetičkih štakora otkrivajući da je oštećena funkcija bubrega povezana s oksidativnim stresom i smanjenom translokacijomNrf2u jezgru.148 rezultati iz studije Nrf2-nockout miševa tretiranih streptozotocinom otkrili su smanjenu zaštitu od upale, oslabljene funkcije bubrega, fibroze i oksidativnog oštećenja.149
Fokalna segmentna glomeruloskleroza
Iako ozljeda i gubitak podocita mogu biti primarni pokretači FSGS-a,150 također se smatra da upala igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti.151,152 Uključenost upale u etiologiju FSGS-a sugerira nalaz višeg intersticijskog klastera diferencijacije {{ 3}}pozitivne T stanice i makrofagi u biopsijama bubrega pacijenata s FSGS-om.153 Oksidativni stres također pridonosi patogenezi FSGS-a.154 Oštećenje podocita dovodi do daljnjih ozljeda posredovanih otpuštanjem citokina (npr. TGF-), što rezultira regrutiranje monocita, makrofaga i T stanica te pojačana ekspresija i izlučivanje drugih citokina (npr. IL-1 i TNF) i kemokina.152 Osnovna funkcija bubrega u bolesnika s FSGS-om obrnuto je korelirana s opsegom globalne skleroze i tubulointersticijska fibroza, uključujući izlučivanje IL-12, interferona-, IL-4, IL-5 i IL-13 urinom.155 Infiltracija upalnih stanica u FSGS rezultira gomilanje mezangijalni ECM, koji može uzrokovati glomerularni kolaps ("varijanta kolapsa").152 Oštećenje tubularnih epitelnih stanica dovodi do transformacije u mezenhimalne stanice, što rezultira taloženjem kolagenskog matriksa i tubulointersticijalnom fibrozom.152,156 Ovaj proupalni i profibrotični milje uključen je u progresiju FSGS-a i može uzrokovati glomerularne ožiljke i eventualni ESKD.157 Uloga zaNrf2u progresiji FSGS-a pronađeno je u modelu štakora Imai, u kojem je oslabljena signalizacija Nrf2 u kombinaciji s aktivacijom NF-κB potaknula upalu i oksidativni stres, a oba su povezana s progresivnom glomerulosklerozom.158
Zaključak
Sve više dokaza sugerira značajnu ulogu upale i metaboličkih putova u progresiji CKD višestrukih etiologija.23 Analiza unakrsnog staza skupova gena povezanih s procijenjenom GFR otkriva da se većina signalnih putova CKD okuplja ili u klasteru povezanom s upalom ili metabolizmom .23 Obrasci ekspresije mRNA u stabilnom stanju u cijelom spektru CKD-a u skladu su s pojačanom regulacijom upalnih gena.23Nrf2Put služi kao središte povezivanja metaboličkih i upalnih putova u CKD.23 Potisnuta ekspresija ovog citoprotektivnog faktora povezana je s nekoliko patogenih mehanizama za koje se zna da potiču fibrozu i napredovanjebolesti bubrega, kao što je starenje, upala, mitohondrijska disfunkcija i hipoksija tkiva; stoga,Nrf2aktivacija je atraktivna meta za zaustavljanje napredovanja CKD-a.12,13,61,62 Povećanje djelovanja Nrf2 i njegovih nizvodnih medijatora u CKD-u ima potencijal ublažiti, zaustaviti ili čak preokrenuti pad funkcije bubrega.
Uloga Nrf2 za kroničnu upalu u progresiji kronične bolesti bubrega
Razotkrivanje
PS: znanstveni savjetodavni odbori za Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma i Baxter Healthcare. GMC: upravni odbor za Satellite Healthcare, Inc.; konzultant/savjetnik za Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit i Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: medicinski savjetodavni odbor za Reata Pharmaceuticals, Inc.; biro zvučnika za BioPorto Inc.; ključni voditelj mišljenja za Alnylam Pharmaceuticals i Dicerna Pharmaceuticals; suizumitelj predanih patenata za korištenje NGAL-a kao biomarkera oštećenja bubrega; ugovori o licenciranju s tvrtkama Abbott Diagnostics i BioPorto Inc. za razvoj NGAL-a kao biomarkera oštećenja bubrega. AL: savjetodavni odbor za Reata Pharmaceuticals, Inc.; potpore od Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca i Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: konzultant savjetnik za Alexion Pharmaceuticals i Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: savjetodavni odbor za Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: savjetodavni odbor za Reata Pharmaceuticals, Inc.; liječničko savjetodavno povjerenstvo Zaklade za Alportov sindrom; konzultant za Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. i UpToDate, Inc.; istraživačka potpora Nacionalnog instituta za zdravlje i Baxter Healthcare.
Priznanja
Ovaj je rad dobio potporu Reata Pharmaceuticals, Inc.
Autorski doprinosi
PS, GMC i BAW izradili su rukopis. PD, AL, SPA i SP pružili su uredničke uvide.
Dopunski materijal
Dopunska datoteka (PDF).
Slika S1. Molekularni mehanizam Keapa1-Nrf2sustav tijekom odgovora na oksidativni stres76 U normalnim uvjetima, Nrf2 se razgrađuje i inaktivira nakon što ga zarobe Keap1 homodimeri. U uvjetima oksidativnog stresa, interakcija između Keap1 i Nrf2 je inaktivirana, što rezultira smanjenimNrf2degradacija. Nuklearna translokacija stabiliziranog Nrf2 omogućuje transkripcijsku aktivaciju ciljnih gena Nrf2. Cys, cisteinski ostaci; Keap1, ECH-povezani protein sličan kelchu-1; Nrf2, nuklearni faktor, eritroid 2 poput 2; Ub, razgradnja ovisna o ubikvitinu-proteasomu. Reproducirano uz dopuštenje Nezu M et al. Ciljanje sustava KEAP1-NRF2 za sprječavanjebolest bubreganapredovanje. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Autorska prava © 2017 Karger Publishers, Basel, Švicarska.
Slika S2. Napredovanjebolest bubregakao dio procesa preranog starenja kod kronične bubrežne bolesti.87 Toksični uremijski milje potiče upalu i potiskuje ekspresijuNrf2, fenomen povezan s oksidativnim stresom, disfunkcijom mitohondrija, hipoksijom tkiva i starenjem. Dokazi upućuju na to da su ove značajke glavni pokretači fenotipa preranog starenja kod KBB-a, uključujući rano vaskularno starenje (vaskularna kalcifikacija), sarkopeniju, osteoporozu, zatajenje srca, depresiju i kognitivnu disfunkciju. Osim toga, iste značajke mogu potaknuti rano starenje bubrega fibrozom i upalom bubrega. Uz hemodinamske i metaboličke čimbenike, upala i fibroza mogu potaknuti napredovanje bolesti bubrega, stvarajući začarani krug. Nefrolozi mogu intervenirati u ovom scenariju korištenjem utvrđenih, novih i navodnih budućih strategija liječenja, kao što su ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2 agonisti i inhibitori MR. Inhibitor angiotenzin-konvertirajućeg enzima/blokator angiotenzin-receptora (ACEi/ARB); CKD, kroničnabolest bubrega; MR, mineralokortikoidni receptor;Nrf2, nuklearni faktor, eritroidni 2 poput 2; inhibitor transportnog proteina 2 natrij-glukoze (SGLT2i).
Reference
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerularna hiperfifiltracija: definicije, mehanizmi i kliničke implikacije. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 293-300.
2. Noone D, Licht C. Najnovije informacije o patomehanizmima i budućim terapijama Alportovog sindroma. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025-1036.
3. Sindrom Savige J. Alport: njegovi učinci na barijeru glomerularne fifiltracije i implikacije za buduće liječenje. J Physiol. 2014;592:4013-4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Učinak sniženja krvnog tlaka i klase antihipertenziva na progresiju hipertenzijebolest bubrega: rezultati ispitivanja AASK. JAMA. 2002;288:2421-2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Randomizirano ispitivanje intenzivne i standardne kontrole krvnog tlaka. N Engl J Med. 2015;373:2103-2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. Učinci kontrole krvnog tlaka na progresivnu bubrežnu bolest u crnaca i bijelaca. Modifikacija prehrane u skupini za proučavanje bolesti bubrega. Hipertenzija. 1997;30:428-435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Učinci losartana na bubrežne i kardiovaskularne ishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotektivni učinak antagonista angiotenzin-receptora irbesartana u bolesnika s nefropatijom uzrokovanom dijabetesom tipa 2. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, et al. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima ili monoterapija blokatorima angiotenzinskih receptora usporavaju pogoršanje bubrežne funkcije u Tajvanakronična bolest bubregapopulacija. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Ponovno promišljanje progresije CKD-a kao procesa isprekidane ravnoteže. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411-412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Ciljanje napredovanjakronična bolest bubrega. Nat Rev Nephrol. 2020; 16: 269-288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Najnovije informacije o upali kod kronične bolesti bubrega. Pročišćavanje krvi. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Mitohondrijska disfunkcija u dijabetičarabolest bubrega. Clin Chim Acta. 2019;496:108-116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Imunološka i upalna uloga u bubrežnoj bolesti. Compr Physiol. 2013;3:957-976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Doprinos oštećenihNrf2-Keap1 put do oksidativnog stresa i upale kod kroničnog zatajenja bubrega. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662-F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Ciljanje upale: novi terapijski pristupi ukronična bolest bubrega(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91-102.
17. Meng XM, Nikolić-Paterson DJ, Lan HY. Upalni procesi u fifibrozi bubrega. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493-503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Prediktivna vrijednost točke u odnosu na 24-satne mjere proteinurije za smrt, krajnji stadijbolest bubregaili progresija kronične bolesti bubrega. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. Endotelna disfunkcija i upala u asimptomatskoj proteinuriji. Kidney Int. 2003;63:624-633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Patofiziologija proteinurije i njezina vrijednost kao mjere ishoda ukronična bolest bubrega. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516-523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. Analog bardoksolona metila smanjuje oštećenje tubula izazvano proteinurijom modulirajući funkciju mitohondrija. FASEB J. 2019; 33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinurija: otkrivanje i uloga u nativnoj progresiji bubrežne bolesti. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. Integrativna biologija identificira zajedničke transkripcijske mreže u CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559-2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Kronična upala u završnoj fazi bubrežne bolesti i dijalizi. Nephrol Dial transplantacija. 2018;33(dodatak 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Slon u uremiji: oksidacijski stres kao objedinjujući koncept kardiovaskularnih bolesti u uremiji. Kidney Int. 2002; 62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Upala i prerano starenje u poodmakloj fazikronična bolest bubrega. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938-F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oksidaza 4 štiti od fifibroze bubrega tijekom kronične bubrežne ozljede. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967-1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Neutralizacija faktora nekroze tumora-alfa smanjuje bubrežnu fibrozu i hipertenziju kod štakora sa zatajenjem bubrega. Am J Nephrol. 2012;36:151-161.
29. Zhang K. Integracija ER stresa, oksidativnog stresa i upalnog odgovora u zdravlje i bolest. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33-40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Ciljanje na faktor transkripcijeNrf2za ublažavanje oksidativnog stresa i upale ukronična bolest bubrega. Kidney Int. 2013; 83: 1029-1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Uloga upale u tubulo-intersticijskom oštećenju povezanom s opstruktivnom nefropatijom. J Inflflamm (Lond). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosteron, oksidativni stres i aktivacija NF-kB u kardiovaskularnim i bubrežnim bolestima povezanim s hipertenzijom. Free Radic Biol Med. 2012;53:314-327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Upala i progresija CKD: studija CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546-1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Markeri upale predviđaju dugoročni rizik od razvojakronična bolest bubrega: kohortna studija temeljena na populaciji. Kidney Int. 2011; 80: 1231-1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Biomarkeri upale i progresije kronične bubrežne bolesti. Kidney Int. 2005;68:237-245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. Upala i bubrežna fifibroza: noviji razvoj ključnih signalnih molekula kao potencijalnih terapijskih ciljeva. Eur J Pharmacol. 2018;820:65-76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Upravljanje CKD: pogled u budućnost. Kidney Int. 2007; 72: 1316–1323.
38. Liu Y. Bubrežna fifibroza: novi uvidi u patogenezu i terapiju. Kidney Int. 2006;69:213-217.
39. Eddy AA. Pregled stanične i molekularne osnove fifibroze bubrega. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Kronična hipoksija i tubulointersticijska ozljeda: konačni zajednički put do zatajenja bubrega u završnoj fazi. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17-25.
41. Mimura I, Nangaku M. Gušeći bubreg: tubulointersticijska hipoksija u završnom stadiju bubrežne bolesti. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667-678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Nedavni napredak u razumijevanjukronična bolest bubrega. F1000Res. 2015;4. F1000 Fakultet Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, et al. Povećana prevalencija oksidativnog stresa i upale u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom bubrežnom bolešću. Kidney Int. 2004;65:1009-1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Uloga imunološkog sustava ubolest bubrega. Clin Exp Immunol. 2018;192:142-150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. Patofiziologija i liječenje bubrežne bolesti: doprinosi štakora. Dis Model Mech. 2016;9:1419-1433.
46. Schlondorff DO. Pregled čimbenika koji pridonose patofiziologiji progresivne bubrežne bolesti. Kidney Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Različito podrijetlo miofifibroblasta - implikacije za fifibrozu bubrega. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233-244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Uloga imunoloških stanica u akutnoj ozljedi i oporavku bubrega. Nefron. 2017;137:282-286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Nova saznanja o ulozi rezidentnih bubrežnih stanica u patogenezi lupusnog nefritisa. Korean J Intern Med. 2018;33:284-289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Igrači: stanice uključene u glomerularnu bolest. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Struktura i funkcija endotela u zdravlju i bolesti bubrega. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87-108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Mesangijalne stanice i glomerularna upala: od patogeneze do novih terapijskih pristupa. Curr lijek djeluje protiv alergije na upalu. 2005;4:341-351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Imunološki sustav ibolest bubrega: osnovni pojmovi i kliničke implikacije. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Klasifikacija i liječenje Alportovog sindroma. Kidney Med. 2020; 2: 639-649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2aktivator za liječenje bolesti bubrega. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30-37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Sintetski triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) obnavlja aktivnost Nrf2 i smanjuje oksidativni stres, upalu i fifibrozu u štakora skronična bolest bubrega. Xenobiotica. 2014;44:570-578.
57. Li Q, Verma IM. NF-kappaB regulacija u imunološkom sustavu. Nat Rev Immunol. 2002;2:725-734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB signalizacija u upali. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Uloga transformirajućeg faktora rasta-beta1 u progresiji Alportove bubrežne bolesti. Kidney Int. 1999;56:1662-1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mehanička veza između upale i fifibroze. Kidney Int Suppl. 2010; (119): S22–S26.
61. Wiley CD. Uloga senescentnih bubrežnih stanica u patofiziologiji dijabetičarabolest bubrega. Curr Diab Rep. 2020; 20:33.
62. Fine LG, Norman JT. Kronična hipoksija kao mehanizam progresijekronične bolesti bubrega: od hipoteze do nove terapije. Kidney Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. TheNrf2triterpenoidni aktivator, CDDO-imidazolid, štiti bubrege od ishemijsko-reperfuzijske ozljede kod miševa. Kidney Int. 2014; 85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. To je ludi svijet: regulacija TGF-beta signalizacije u bubrezima. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126-1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. Novi uvidi iz genetičkih i epigenetskih studija u razumijevanju složenog uremičnog fenotipa. Nephrol Dial transplantacija. 2014; 29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. Genotipski i fenotipski prediktori upale u bolesnika skronična bolest bubrega.Nephrol Dial transplantacija. 2016; 31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Učinak redoks modulirajućih aktivatora NRF2 nakronična bolest bubrega. Molekule. 2014;19:12727-12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Razumijevanje uloge citoprotektivnog transkripcijskog faktora nuklearnog faktora eritroidnog 2 – povezanog faktora 2 – lekcije iz evolucije, životinjskog carstva i rijetkih progeroidnih sindroma. Nephrol Dial transplantacija. 2020;35:2036-2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. Zaštitnu uloguNrf2u dijabetičkoj nefropatiji izazvanoj streptozotocinom. Dijabetes. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Transkripcijski faktor NRF2 kao terapeutski cilj za kronične bolesti: pristup sistemske medicine. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Upale i prerano starenje ukronična bolest bubrega. Toksini (Basel). 2020;12:227.
72. Ma Q. Uloga odNrf2kod oksidativnog stresa i toksičnosti. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401-426.
73. Nezu M, Suzuki N. Uloge Nrf2 u zaštiti bubrega od oksidativnog oštećenja. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Zaštitna ulogaNrf2kod bubrežnih bolesti. Antioksidansi (Basel). 2020; 10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- keap1 sustav nasuprot NF-kB: dobro i zlo ukronična bolest bubrega? Biokemija. 2012;94:2461-2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Ciljanje sustava KEAP1-NRF2 za sprječavanjebolest bubreganapredovanje. Am J Nephrol. 2017;45:473-483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2suzbija upalni odgovor makrofaga blokiranjem transkripcije proinflflamatornih citokina. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Nrf2 signalni put: ključne uloge u upali. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585-597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F, et al. PoboljšanjeNrf2prekidom Keap1 u mijeloidnim leukocitima štiti od sepse. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928-938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. Aktivacija Nrf2-antioksidativne signalizacije slabi NFkappaB-upalni odgovor i izaziva apoptozu. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485-1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Inhibicija čimbenika povezanog s nuklearnim faktorom eritroidnim 2 (Nrf2) od caveolina-1 potiče prerano starenje izazvano stresom. Mol Biol Cell. 2013;24:1852-1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2aktivnost se gubi u leđnoj moždini i njezinim astrocitima starih miševa. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388-397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z, et al. Inhibitorska uloga Nrf2 u regulaciji starenja i disfunkcije miokarda nakon infarkta miokarda. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. Potiskivanje antioksidansaNRF2put preranog starenja. Ćelija. 2016; 165: 1361-1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2 doprinosi debljanju miševa tijekom putovanja u svemir. Commun Biol. 2020;3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. Ublažavanje starenja i epitelno-mezenhimalne tranzicije u bubregu koji stari kratkoročnim ograničenjem kalorija i oponašateljima ograničenja kalorija putem modulacije AMPK/mTOR signalizacije. Oncotarget. 2017; 8: 16109-16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Kronična bolest bubregai preranog starenja. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2u zdravlju i bolesti: sadašnje i buduće kliničke implikacije. Clin Sci (Lond). 2015;129:989-999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, snažan inhibitor Keap1-Nrf2interakcija protein-protein, ublažava upalu bubrega kod miševa ograničavanjem oksidativnog stresa i aktivacije NF-kB. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. Aktivirani putevi NF-kB/Nrf2 i Wnt/b-katenin povezani su s metabolizmom lipida u bolesnika s KBB-om s mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317-2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. Aktivacija odNRF2ublažava oksidativni stres i cistogenezu kod autosomno dominantne policistične bolestibolest bubrega. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Sustavni pregled sustava faktora 2 (NRF2) povezanog s nuklearnim čimbenikom eritroid 2-u kroničnoj bubrežnoj bolesti ljudi: promjene, intervencije i povezanost s morbiditetom [ e-pub ispred tiska]. Nephrol Dial transplantacija. https://doi.org/10.1093/ndt/gfab031. Pristupljeno 8. lipnja 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2i NF-kB mRNA ekspresija ukronična bolest bubrega: fokus na pacijente koji nisu na dijalizi. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985-1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antroquinonol smanjuje oksidativni stres pojačavanjemNrf2signalni put i inhibira upalu i sklerozu kod miševa žarišne segmentalne glomeruloskleroze. Free Radic Biol Med. 2011; 50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Sintetski triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) obnavlja funkciju endotela oslabljenu smanjenom aktivnošću Nrf2 kod kronične bolesti bubrega. Redox Biol. 2013;1:527-531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Nrf2- Keap1 stanični obrambeni put i odgovor proteina toplinskog šoka 70 (Hsp70). Uloga u zaštiti od oksidativnog stresa u ranoj neonatalnoj unilateralnoj ureteralnoj opstrukciji (UUO). Pratitelji staničnog stresa. 2011;16:57-68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Inhibitori proteina kotransportera natrij-glukoza-2 (SGLT-2) i agonisti receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu za dijabetes tipa 2: sustavni pregled i mrežni meta- analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Uloga bubrežne hipoksije u patogenezi dijabetesabolest bubrega: obećavajući cilj za novije renoprotektivne agense uključujući inhibitore SGLT2? Kidney Int. 2020;98:579-589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Uloga inhibitora kotransportera natrij glukoze tipa 2 dapagli-flflozina na dijabetičku nefropatiju u štakora; upala, angiogeneza i apoptoza [e-pub ahead of print]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Pristupljeno 8. lipnja 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Inhibitori kotransportera natrijeve glukoze i oksidativni stres: ažuriranje. J Cell Physiol. 2019;234:3231-3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Aktivacija autofagije i supresija apoptoze dapagliflflozinom ublažava eksperimentalnu upalnu bolest crijeva kod štakora: ciljanje na puteve AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE i Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Mitohondrijska disfunkcija u dijabetičarabolest bubrega. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291-312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitohondriji u regulaciji urođene i adaptivne imunosti. Imunitet. 2015;42:406-417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Mitohondriji kao središnje središte imunološkog sustava. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Oba B, Cassel SL. Mitohondriji u urođenoj imunološkoj signalizaciji. Transl Res. 2018;202:52-68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolizam kao vodeća sila za imunitet. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. TLR signalizacija povećava baktericidnu aktivnost makrofaga kroz mitohondrijske ROS. Priroda. 2011;472:476-480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. Obilježja mitohondrijske disfunkcije ukronična bolest bubrega. Kidney Int. 2017;92:1051-1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. TheNrf2regulatorna mreža osigurava sučelje između redoks i posrednog metabolizma. Trends Biochem Sci. 2014;39:199-218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. KEAP1-NRF2sustav: senzor-efektorski aparat na bazi tiola za održavanje redoks homeostaze. Physiol Rev. 2018;98:1169-1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Regulacija Nrf2 pomoću mitohondrijskih reaktivnih vrsta kisika u fiziologiji i patologiji. Biomolekule. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 utječe na staničnu bioenergetiku kontrolirajući dostupnost supstrata za mitohondrijsko disanje. Biol Open. 2013;2:761-770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Sve veća ulogaNrf2u funkciji mitohondrija. Free Radic Biol Med. 2015;88:179-188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Oksidativni stres ukronična bolest bubrega. Pediatr Nephrol. 2019;34:975-991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, et al. Povezanost između broja kopija mitohondrijske DNA u perifernoj krvi i incidenata CKD u studiji rizika od ateroskleroze u zajednicama. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467-2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Smanjena ekspresija mitohondrijskih peptida humanina i MOTS-C u skeletnim mišićima iNrf2ukronična bolest bubrega. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122-F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. Melatonin potiskuje bubrežnu kortikalnu fibrozu inhibicijom reorganizacije citoskeleta i mitohondrijske disfunkcije regulacijom miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Veza između poremećaja oksidacije mitohondrijskih masnih kiselina i oštećenja bubrega. Front Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Kolagen COL4A3 nokaut: mišji model za autosomni Alportov sindrom. Genes Dev. 1996;10:2981-2992.
120. Cosgrove D. Glomerularna patologija u Alportovom sindromu: molekularna perspektiva. Pediatr Nephrol. 2012;27:885-890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. Integrin alfa1beta1 i transformirajući čimbenik rasta-beta1 igraju različite uloge u Alportovoj glomerularnoj patogenezi i služe kao dvostruke mete za metaboličku terapiju. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Dizajn studije i osnovne karakteristike ispitivanja CARDINAL: studija faze 3 bardoksolona metila u bolesnika s Alportovim sindromom. Am J Nephrol. 2021;52:180-189.
123. Li X, ur. PolicističniBolest bubrega. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et al. Vremenski odnos između razvoja bubrežne ciste, hipertenzije i srčane hipertrofije u novom štakorskom modelu autosomno recesivne policistične bolestibolest bubrega. Kidney Blood Press Res. 2007;30:129-144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. Inhibicijski čimbenik migracije makrofaga potiče rast ciste kod policističnihbolest bubrega. J Clin Invest. 2015;125:2399-2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, et al. Makrofagi potiču rast ciste kod policistične bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809-1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Učinci specifičnih gena koji aktiviraju RAGE na policističnebolest bubrega. Am J Nephrol. 2010;32:169-178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Citokini u tekućinama iz policističnih bubrega. Kidney Int. 1991;39:718-724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. Faktorom alfa-posredovane nekroze tumora promiče se autosomno dominantna policistična bolestbolest bubrega.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropatija. N Engl J Med. 2013;368:2402-2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. Sve veća uloga u patogenezi IgA nefropatije. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Novi uvidi u patogenezu IgA nefropatije. Pediatr Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropatija. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677-686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Aktivacija tubularnih epitelnih stanica TNF-alfa izvedenim iz mezangija: glomerulotubularna komunikacija u IgA nefropatiji. Kidney Int. 2005;67:602-612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Oštećenje podocita izazvano citokinima dobivenim iz mezangija u IgA nefropatiji. Nephrol Dial transplantacija. 2009;24:62-72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Kumulativno izlučivanje podocita u urinu odražava progresiju bolesti kod IgA nefropatije i Schönlein-Henoch purpura nefritisa. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231-238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, et al. Učinak agregiranog imunoglobulina A1 iz bolesnika s nefropatijom imunoglobulina A na ekspresiju nefrina u podocitima. Nefrologija (Carlton). 2009;14:213-218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Aktivacija podocita mezangijalnim TNF-alfa: glomerulo-podocitna komunikacija u IgA nefropatiji. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945-F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et al. Antrokinonol ublažava model ubrzane i progresivne IgA nefropatije kod miševa aktiviranjemNrf2put i inhibiciju T stanica i NLRP3 inflammasoma. Free Radic Biol Med. 2013; 61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Upalni mehanizmi kao novi biomarkeri i terapijski ciljevi za dijabetičarebolest bubrega.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181-191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Upala kod dijabetičarabolest bubrega. Svjetski J Dijabetes. 2014;5:431-443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Uloga upalnih citokina u dijabetičkoj nefropatiji. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433-442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Upalne molekule i putovi u patogenezi dijabetičke nefropatije. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327-340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Povezanost urinarnih upalnih markera i propadanja bubrega kod dijabetičara tipa 1 s mikro albuminom. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Upalni citokini u dijabetičkoj nefropatiji. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. Potpis cirkulirajućih upalnih proteina i razvoj završnog stadija bubrežne bolesti kod dijabetesa. Nat Med. 2019; 25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Markeri akutne faze upale i struktura glomerula u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 (dodatak 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Protuupalna terapija moduliraNrf2- Čuvajte1 u bubrezima štakora s dijabetesom. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. Prevencija dijabetičke nefropatije izazvane streptozotocinom pomoću MG132: moguće ulogeNrf2i IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Spektar podocitopatija: jedinstveni pogled na glomerularne bolesti. Kidney Int. 2007;71: 1205-1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Kako proteinurija uzrokuje progresivno oštećenje bubrega? J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Patofiziologija žarišne segmentalne glomeruloskleroze. Pediatr Nephrol. 2007;22:350-354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. Karakterizacija infifiltrata bubrežnih imunoloških stanica u djece s nefrotskim sindromom. Pediatr Nephrol. 2010;25:1291-1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. Aktivna žarišna segmentalna glomeruloskleroza povezana je s masivnom oksidacijom albumina u plazmi. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Utjecaj Th1 i Th2 citokina u progresiji idiopatskog nefrotskog sindroma zbog žarišne segmentalne glomeruloskleroze i bolesti minimalnih promjena. J Nephropathol. 2017;6:187-195.
156. Harris RC, Neilson EG. Prema jedinstvenoj teoriji bubrežne progresije. Annu Rev Med. 2006;57:365-380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Imunološke promjene upletene u patogenezu žarišne segmentalne glomeruloskleroze. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Uloga intrarenalne aktivacije angiotenzinskog sustava, oksidativnog stresa, upale i oslabljene aktivnosti faktora 2 povezanog s nuklearnim faktorom-eritroidom-2 u napredovanju žarišne glomeruloskleroze. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583-590.
