Kemopreventivno djelovanje resveratrola: supresija P53—pristup molekularnog ciljanja, 2. dio

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

6. Kombinirani sinergijski učinci upravljanja polifenolima

Sinergistički terapijski učinci nastaju ili se manifestiraju kombinacijom (barem) dva polifenola. Na primjer, dva polifenola zajedno (resveratrol i kvercetin) značajno potiču postotak senescentnih stanica u kultiviranim stanicama glioma nego jednokratnom upotrebom [124]. Antikancerogeni učinci tradicionalnih kemijskih tretmana i terapeutika također su poboljšani polifenolima. Resveratrol je pojačao starenje izazvano temozolomidom i dodatno smanjio otpornost stanica glioma na temozolomid[132]. Uz to, resveratrol je pokazao da se otpornost stanica raka na paklitaksel može ponovno senzibilizirati i da se otpornost nemalih stanica pluća na gefitinib može nadvladati povećanjem odgovarajuće intracelularne koncentracije kada se koristi zajedno s gefitinibom [133].

Liječenje resveratrolom također je dovelo do više razgradnje DNK i proizvodnje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), što je obogatilo prerano starenje ioniziranim zračenjem i smanjilo radiorezistentnost u stanicama raka pluća [134]. Shema kombinacije otporne na doksorubicin omogućila je stanicama raka želuca otpornim na doksorubicin da povrate svoju osjetljivost na lijek, preokrenu epitelno-mezenhimalni prijelaz i promiču apoptozu u stanicama in vitro [135]. Jedanaest od ovih slučajeva uključuje briljantnu ulogu polifenola u ljekovitim/radiorezistentnim tvrdokornim karcinomima. Potencijalni antitumorski učinci resveratrola sažeti su na slici 3.

Polifenolni spojevi često su uključeni u ljudsku prehranu, a nedavni rezultati pokazuju da je neurofibromatoza 1 bila uspješna u liječenju pacijenata kombiniranjem kurkume i medelin dijete, prehrambenog obrasca bogatog polifenolima [136].stabljika cistancheKombinirana terapija s resveratrolom i drugim polifenolima može pojačati učinke liječenja primijenjenog na pacijenta i može smanjiti otpornost stanica raka dok povećava učinkovitost kliničke terapije zračenjem ili lijekovima.

7. Klinička ispitivanja resveratrola i terapijski potencijal

Imajte na umu da se doze resveratrola korištene u kulturama stanica i koncentracije in vivo često razlikuju. Na primjer, razne studije su pokazale da resveratrol ima signalni učinak od 10 μM do 100 uM na korištene koncentracije 【95】. S druge strane, srednja razina resveratrola u plazmi bila je samo 25 mg resveratrola, što je jednako visokom pokvarenom vinu i 2,4 μMin ljudi, s prijelaznom dozom od 5g【137】. Kada se stanicama dodaju niže razine, ishodi su nepredvidivi, često bez ikakvih učinaka[138]. Konkretno, 2-3 redovi veličina premašuju dijetetske doze resveratrola u dodacima koji su također dostupni u raznim ispitivanjima【139】. Razine u plazmi su 2-18 μM s jednom dozom resveratrola 【140】. Osam tjedana uzimanja 3 g dnevno kod pretilih ljudi dovelo je do brze i opsežne konjugacije resveratrola[141]. Trajanje istraživanja kreće se od akutne izloženosti do višednevne izloženosti do jedne godine [14,142,143]. Resveratrol se daje ljudima tijekom razdoblja od 1-3 mjeseci, u većini ispitivanja. Relativno kratko trajanje ispitivanja izaziva određene poteškoće, pa su potrebna terapeutska, ali ne i preventivna istraživanja. Istraživanja kako bi se dokazalo da resveratrol djeluje preventivno trebalo bi provoditi najmanje godinu dana bez uzimanja u obzir praktičnih i ekonomskih pitanja.

Cistanche može spriječiti starenje

Ta su ispitivanja skupa i teško ih je financirati, no dala bi korisne informacije o preventivnom/terapijskom potencijalu resveratrola [138]. Studije resveratrola na ljudima s jednokratnim/višestrukim dnevnim dozama (do 600 mg/dan tijekom dva do tri dana) pokazale su da je resveratrol siguran u uvjetima ispitivanja; također je otkriveno da su najvažniji metaboliti u cirkulaciji resveratrola R3S, R4 G i R3 G s posebno visokim razinama konjugacije sumpora [137,144,145]. Prije 2010. godine provedeno je nekoliko kliničkih studija faze 1 usmjerenih na farmakokinetiku, no od tada se broj kliničkih studija koje su ispitivale bio-učinak resveratrola značajno povećao. Priznata je činjenica da je resveratrol učinkovit u humanoj medicini, posljednjih godina, zbog nekoliko farmakoloških svojstava [146]. Klinička ispitivanja u nastavku ukratko opisuju glavna otkrića i rezultate u vezi s potencijalom resveratrola u liječenju raka.

7.1. Kliničko ispitivanje 1

Resveratrol za pacijente s rakom debelog crijeva: Prvo kliničko ispitivanje resveratrola na pacijentima s rakom je studija Nguyena o biomarkerima, koja istražuje ekspresiju različitih komponenti i ciljnih gena na Wnt način. Dva pacijenta primala su resveratrol u dozama od 20 mg/dan, 80 mg/dan 3. i 4. dan, te 160 mg/dan 5. i 6. dan. Svi pacijenti su dobili miješane ekstrakte 125 mg/dan i čašu vina od 8 oz. Nisu napravljene prilagodbe doze kako bi se izbjegle nuspojave povezane s resveratrolom kod pacijenata. Kao rezultat, Wnt geni, D1 cikliranje i ekspresija aksina, u kombinaciji s drugim bioaktivnim sastojcima, u normalnoj sluznici debelog crijeva, s malom dozom resveratrola, bili su inhibirani, što pokazuje da inhibicija Wnt puta povezana s resveratrolom može pomoći u sprječavanju rak debelog crijeva [147,148].

7.2. Kliničko ispitivanje 2

Biološka studija o učincima resveratrola: Winslow sa Sveučilišta Wisconsin, Madison, proveo je biološku studiju o učinku resveratrola na teme karcinoma probavnog sustava niske razine. Pokazalo se da aktivaciju Notch-1, koja sprječava rast tumorskih stanica, određuje resveratrol. U ovoj studiji, učinci resveratrola i Notch-1 na tumorsko tkivo i tolerancije osoba koje su uzimale resveratrol do tri mjeseca s neuroendokrinim tumorima (5 g dnevno, oralno u dvije doze od 2,5 g, s ispitana je minimalna ograničavajuća doza prema standardnim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak). Koncentracije tumorskih biljega uspoređivane su s koncentracijama nakon tretmana (npr. kromogranin, 5-HIAA, gastrin). Odgovor tumora određivan je svaka 3 mjeseca. Dodatno, standardni kriteriji za procjenu odgovora za solidne tumore (RECIST) bi se koristili za bilježenje razina odgovora tumora.

7.3. Kliničko ispitivanje 3

Resveratrol i funkcija ljudskih hepatocita u raku: Analizu biomarkera faze I proveo je Randall Holcombe sa Sveučilišta Kalifornija, Irvine. Studija je imala za cilj odrediti minimalne razine svježeg crvenog grožđa bogatog resveratrolom potrebne za pokazivanje znakova prevencije raka debelog crijeva.cistanche tubulosa koristi i nuspojaveDijeta s grožđem osiguravala je nisku dozu resveratrola u kombinaciji s drugim potencijalno aktivnim sastojcima u grožđu. Male fleksibilne sigmoidoskopije tkiva debelog crijeva prikupljene su prije i nakon uzimanja dijete s crvenim grožđem. Primljene su različite doze (1 ili 2/3 ili 1/3 lb/dan svježeg crvenog grožđa). Ovaj rad na Wnt biomarkerima i bitnim podacima o učinkovitosti ove prehrambene strategije u liječenju raka debelog crijeva pokazao je učinke niske doze resveratrola ekstrahiranog iz grožđa.

7.4. Kliničko ispitivanje 4

Studija biomarkera za resveratrol u prevenciji raka debelog crijeva: randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, bolnička i izvanbolnička ispitivanja rezultat su "kliničkog ispitivanja u kojem se zdravlje, kinetika lijeka i farmakodinamika lijeka SRT501 procjenjuju u ispitanika s kolorektalnim rakom i metastaze u jetri."Kod pacijenata s kolorektalnim karcinomom koji su planirani za hepatektomiju, mikronizirani resveratrol (SRT501) primjenjivan je u dnevnom unosu od 5 g tijekom 14 dana. Mikronizacija omogućuje veću apsorpciju resveratrola, čime se povećava dostupnost SRT501. Srednje razine resveratrola u plazmi bile su 1,9± 1,4 ng/mL pri jednoj dozi SRT501, iznad zabilježenih razina resveratrola otpornog na miševe pri ekvivalentnim dozama 2- do 3.5-puta [15]. Resveratrol je uočen u tkivu jetre nakon primjene SRT501. Kod malignog hepatitisa, prekursor apoptoze kaspaza -3 značajno je povećan za oko 39 posto u usporedbi s tkivom pacijenata liječenih placebom nakon SRT501 [149].

7.5. Kliničko ispitivanje 5

Liječenje bolesnika nakon operacije: Pilot istraživanje resveratrola kod starijih osoba s lošom tolerancijom na glukozu.ekstrakt cistanche tubulosaStudija je analizirala njegov učinak na metabolizam glikemije nakon obroka. Ovo predloženo pilot istraživanje preporučuje primjenu resveratrola (kao tretman: kapsule od 500 mg (ukupno 1500 mg) oralno, dva puta dnevno, tijekom šest tjedana) u starijih odraslih osoba, sugerirajući da će smanjiti toleranciju [150].

7.6. Kliničko ispitivanje 6

Prevencija kod zdravih pacijenata: Studija ima za cilj istražiti utjecaj različitih doza resveratrola (75 mg ili 150 mg/dan na zdravlje srca i krvnih žila). Rezultati ukazuju na kardiovaskularnu i restorativnu sigurnost u starijih generacija. Ova resVida studija faza 1/2 odvijala se tijekom 12 mjeseci, na 90 prekomjerne težine/pretilih osoba starijih od 50 godina (30 u svakoj skupini)[151].

7.7. Kliničko ispitivanje 7

Farmakokinetički i farmakodinamički parametri metabolički sindrom i resveratrol: Kako bi se pojačali simptomi metaboličkog sindroma, istraživači su razmatrali potvrđivanje učinaka resveratrola nakon primjene u uvjetima kontrolirane stabilnosti tjelesne težine, standardne dijete i strogog pridržavanja liječenja; smanjuje rizik od dijabetesa i bolesti srca [152].

7.8. Kliničko ispitivanje 8

Zdrave odrasle osobe: Studije faze 1 nisu potvrdile nefrotoksičnost kod metastatskih kolorektalnih bolesnika. Budući da je SRT501 visoko metabolički, mnogi pacijenti s mijelomom izloženi su riziku od zatajenja bubrega zbog mnogih čimbenika. Ukupno 24 bolesnika uključeno je u fazu 2 kliničkih ispitivanja kroničnog mijeloma s pacijentima s recidivom, s/bez bortezomiba i 5 g SRT501 ili s najmanje jednom prethodnom refraktornom terapijom. Za pacijente uključene u istraživanje procijenjena je aktivnost i sigurnost SRT501 samog ili u kombinaciji s bortezomibom [149,153]. Stabilizacija Bortezomiba možda je izbjegla zatajenje bubrega, ali neadekvatna učinkovitost (s mučninom i povraćanjem) može uzrokovati dehidraciju i uznapredovalo zatajenje bubrega. Bubrežna toksičnost primijećena je u 5 od 24 bolesnika. Poremećaj funkcije bubrega jedan je od kliničkih znakova multiplog mijeloma i identificiran je u gotovo polovice bolesnika s tom bolešću. Za pacijente koji imaju recidiv/refraktorni multipli mijelom, ova studija je pokazala neprihvatljiv zdravstveni profil, slabu učinkovitost i rizike proizvodnje novih lijekova [154].

7.9. Kliničko ispitivanje 9

Žena u postmenopauzi: Resveratrol bi mogao pojačati inhibiciju stanične proliferacije na temelju simvastatina i inhibirati ciklus mevalonata, ukazujući na nove mehanizme djelovanja i naglašavajući potencijalni prijevod i klinički značaj ove interakcije mikrokomponenti sa simvastatinom [142. U Poljskoj se provodi klinička procjena faze 4 o učincima simvastatina i mikroniziranog trans-resveratrola na sindrom policističnih jajnika (PCOS). Učinci simvastatina (20 mg dnevno) i mikroniziranog trans-resveratrola na sindrom policističnih jajnika proučavaju se i kod endokrinih i kod metaboličkih poremećaja.cistanche tubulosa recenzijeProcjene se odvijaju na temelju terapije u trajanju od tri do šest mjeseci, a ključni učinak je poboljšanje ukupnog serumskog testosterona i jake razine inzulina. Dr. Frank Gonzalez, glavni istraživač, direktor Odjela za endokrinologiju i neplodnost na Sveučilištu Indiana, vjeruje da upotreba humanog korionskog gonadotropina (HCG) kod žena s PCOS-om izaziva višak androgena u jajnicima, da unos mliječnog vrhnja pojačava aktivaciju bijelih krvnih stanica, i da se javlja odnos sličan HCG-u [142]. Tijekom tri godine promatrano je trideset žena s PCOS-om (10 prosječne tjelesne težine, 10 prekomjerne tjelesne težine, s povećanom abdominalnom adipoznošću, 10 pretilih) i 30 žena s ovulacijskim pregledom (10 prosječnih, obično abdominalnih, 10 prekomjerne tjelesne težine i 10 pretilo). Istraživač također vjeruje da će se androgeni odgovori jajnika na HCG i upalni odgovori na konzumaciju mliječnog vrhnja smanjiti, adipoznost smanjena, osjetljivost na inzulin povećana i ovulacija žena prosječne težine s PCOS-om smanjena tijekom 12 tjedana. Salsalate je davan u skupini od 16 žena, 8 s PCOS-om (četiri s uobičajenom masnoćom u abdomenu i četiri s povećanom masnoćom u trbuhu) i 8 PCE (četiri s redovitom masnoćom u području abdomena, četiri s normalnom masnoćom u abdomenu) za 3 godine. Ovaj pilot projekt pomaže odlučiti hoće li masovna, dvostruko slijepa, randomizirana studija žena s PCOS-om dodatno testirati gornju hipotezu [142].

Slika 4 sažima kliničke dokaze o preventivnim učincima resveratrola na ljudsko zdravlje, posebice kod raka. Od toga je samo 10 (50 posto) završeno na temelju navedenih izvješća.

Primarni cilj je procijeniti dozu i nuspojave u kliničkim ispitivanjima, u koraku 1. Osam kliničkih ispitivanja odnosi se na različite vrste raka i pokazuje preventivno djelovanje resveratrola. Nadalje, predlažemo poboljšanje kvalitete kliničkih ispitivanja za potencijalne pacijente kroz odgovarajuće dizajne, nove formulacije i/ili načine primjene i biomarkere. Nažalost, trenutačno se prevencija i terapeutski učinak resveratrola odvijaju samo in vitro i in vivo na modelima organizama.

8. Štetni učinci

Resveratrol se obično dobro podnosi, temeljeno na ispitivanjima na životinjama, a vrlo je malo ispitivanja provedeno na ljudima u slučajevima kratke ili akutne izloženosti. Ako je osam zdravih ljudi bilo izloženo resveratrolu dva puta dnevno tijekom 8 dana, šest od osam ljudi imalo je blagu dijareju, obično u ranom dijelu 8-dnevnog razdoblja terapije [155]. Za randomiziranu, placebom kontroliranu analizu, dva odrasla pacijenta (muškarci i žene), zdravi dobrovoljci u skupini od 25, 50 ili 150, primali su do šest puta dnevno 975 mg/dan. Obje skupine imale su umjerene i povezane nuspojave. Za resveratrol su tijekom vremena korištene relativno visoke doze i kratko razdoblje primjene, međutim, proizvedene su relativno niske razine resveratrola u plazmi [102]. Liječenje s do 270 mg resveratrola na 19 dobrovoljaca tijekom jednog tjedna nije izazvalo bol [156].

U provjeri izloženosti od sedam dana, Elliott i sur. izvijestili su da zdravi sudionici dobro podnose resveratrol, ali eksperimentalne specifičnosti nisu predstavljene i rezultate je bilo teško odrediti[157]. U istom članku ukratko je spomenuta studija sa dnevnom primjenom 2,5 g ili 5 g resveratrola tijekom 28 dana. Autori su izvijestili o općoj prirodi i reverzibilnosti nuspojava, ali nisu pružili eksperimentalne pojedinosti za bližu procjenu [157]. U 20 pacijenata koji su primali 0,5 g ili 1,0 g resveratrola dnevno, postojala je jaka tolerancija osam dana prije postupka [158].

9. Preporuke, izazovi, buduće perspektive i zaključne napomene

Prva međunarodna konferencija o resveratrolu i zdravlju u Danskoj u rujnu 2010., Resveratrol 2010, procijenila je postojeće znanje o toj temi i ponudila smjernice za upotrebu i potencijalne studije resveratrola. Jedna od glavnih tema na kongresu bila je da brojni načini određivanja mogu li doza ili biomarker karakterizirati lijek mogu dovesti do korisnih učinaka resveratrola, što otežava odluku [159,160]. Resveratrol 2012. (2. izdanje Međunarodne konferencije o zdravlju i resveratrolu) utvrdio je da dokaz podnesen za kliničke studije nije prikladan za podršku kroničnim kliničkim preporukama za unos resveratrola na Sveučilištu Leicester, Engleska. Novi podaci na životinjama i nova klinička ispitivanja obećavaju i pokazuju potrebu za budućim istraživanjima. Dulja izloženost resveratrolu predložena je u novim ispitivanjima tijekom treće Međunarodne konferencije o resveratrolu i sigurnosti, na Havajima, 2014. Do danas nisu objavljena prava klinička ispitivanja koja bi istraživala resveratrol kod raka [161].

Rak se odnosi na stanje karakterizirano uglavnom nekontroliranim rastom stanica.cistanche UKDijagnoza raka glavni je izazov za liječnike na tom području. Ako je dijagnoza kasna, klasificirajući rak kao četvrti stadij, obično se pokreću metastaze, a stopa oporavka bit će očito niska, s iznimno malim izgledima za izlječenje pacijenta. Stoga se u ovoj posljednjoj fazi ne može osigurati uspješnost primjene resveratrola (kao vrste liječenja ili pomoćnog sredstva u liječenju).

Kombinirana terapija i sinergistički pristup jesu i moraju se dalje proučavati kroz različita istraživanja. Kao što je prikazano u prethodnom materijalu, utvrđeno je da kombinirani tretmani imaju dodatno poboljšane učinke uz minimalne nuspojave; štoviše, očito je da se mora razmotriti kombinacija lijekova i resveratrola. Sustav naturopatije i primjena za prirodnu medicinu također sugerira da je konzumacija bilja i prirodnih sastojaka aktivnija tijekom primjene određeno vrijeme koje se smatra optimalnim. Ako je ovo gledište jasno, tada su terapeutsko upravljanje i učinkovitost komponenti terapije maksimizirani. Dodatno, izazove i buduće perspektive u dostupnosti resveratrola za terapiju raka također su nedavno istaknuli Ren i sur. [159]

Ovaj pregled naglašava nove dokaze o resveratrolu kao preventivnom kemijskom agensu i konceptualnoj osnovi za novi način prevencije i liječenja raka. Širi pristup uključuje sinergističke kombinacije različitih niskotoksičnih tvari, kao što su mikro-spojevi (kao što je resveratrol plus drugi terapijski spojevi) ili kemoterapije koji mogu imati moguće implikacije na nekoliko dobro poznatih i važnih načina u terapiji raka, angiogeneza i metastaze. Glavni protein uključen u karcinogenezu mogao bi biti p53, kao novi naglasak u proučavanju translacije, te će definirati moguće načine utjecaja resveratrola.

Ovaj je članak izvađen iz Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules