Kemija, farmakologija i farmakokinetika Svojstva Cistanches Herba
Mar 25, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Zhifei Fua,b, Xiang Fana,b, Xiaoying Wanga,c,⁎, Xiumei Gaoa,b
Sažetak:
Etnofarmakološka relevantnost:Cistanches Herba je parazitska biljka Orobanchaceae. Kao često korištena tradicionalna kineska medicina (TCM), njezine tradicionalne funkcije uključujuliječenje nedostatka bubrega, impotencija, ženska neplodnost,istarački zatvor.Kemijska analizaCistanches Herbaotkrili su da su glavni sastojci feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani, oligosaharidi i polisaharidi. Farmakološke studije pokazale su da je Cistanches Herba izloženaneuroprotektivni,imunomodulatorni, hormonsko balansiranje, protiv umora, protuupalno, hepatoprotekcija, antioksidativni, antibakterijski, antivirusni i antitumorski učinci, itd. Cilj ovog pregleda je pružiti ažurirane, sveobuhvatne i kategorizirane informacije o fitokemiji, farmakološkim istraživanjima i farmakokinetičkim studijama glavni sastojci Cistanches Herba.
Materijali i metode: Pretraživanje literature provedeno je sustavnim pretraživanjem više elektroničkih baza podataka uključujući SciFinder, ISI Web of Science, PubMed, Google Scholar i CNKI. Podaci su prikupljani i iz časopisa, lokalnih časopisa, knjiga, monografija.
Rezultati:Do danas je iz ove vrste izolirano više od 100 spojeva, uključujući feniletanoidne glikozide, ugljikohidrate, lignane, iridoide, itd. Sirovi ekstrakti i izolirani spojevi pokazali su širok raspon in vitro i in vivo farmakoloških učinaka, poput neuroprotektivnog, ima imunomodulatorno, protuupalno, hepatoprotektivno, antioksidativno, antibakterijsko i antitumorsko djelovanje. Feniletanoidni glikozidi, ehinakozid i akteozid privukli su najveću pozornost zbog svojih značajnih neurofarmakoloških učinaka. Također su sažete farmakokinetičke studije ehinakozida i akteozida.
Zaključak:Feniletanoidni glikozidi pokazali su široko farmakološko djelovanje i imaju veliku kliničku vrijednost ako se rješavaju izazovi poput slabe bioraspoloživosti, brzog i opsežnog metabolizma. Osim feniletanoidnih glikozida, druge sastojke Cistanches Herba, njihove farmakološke aktivnosti i temeljne mehanizme također je potrebno dodatno proučavati.
Ključne riječi:Cistanches Herba, fitokonstituenti, farmakologija, ehinakozid, akteozid, farmakokinetika
1. Uvod
Cistanches Herba (Roucongrong na kineskom), je Orobanchaceae parazitska biljka. Rod Cistanche sadrži 27 vrsta u svijetu, rasprostranjenih uglavnom u sušnim i polusušnim staništima diljem Euroazije i Sjeverne Afrike, kao što su Kina, Iran, Indija, Mongolija (Piwowarczyk et al., 2016). Stoljećima se koristi u TCM kao yang-tonic biljka. Osam vrsta i jedna varijacija Cistanches Herba zabilježeno je u Kini, a samo Cistanche deserticola YC Ma i Cistanche tubulosa (Schenk) Wight zabilježene su u Kineskoj farmakopeji. Suvremene farmakološke studije pokazale su da Cistanches Herba ima različita djelovanja poput anti-neurodegenerativne bolesti (Wu i sur., 2014a), imunoregulacije (Dong i sur., 2007), protuupalne (Nan i sur., 2013), hepatoprotektivne ( Vi i sur., 2016).
Široki spektar bioloških aktivnosti prijavljen u ovom rodu pripisuje se složenom i raznolikom fitokemijskom sastavu. Ovaj prilog daje pregled informacija o tradicionalnoj uporabi, kemijskom sastavu i farmakološkim svojstvima ekstrakata. Također je uključena farmakokinetika ehinakozida i akteozida.
Prethodne recenzije o Cistanches Herba bile su usmjerene na ekstrakciju, izolaciju i kemijsku analizu sastojaka, neurofarmakološke učinke i imaju malo informacija o farmakokinetičkim studijama (Z. Li i sur., 2016.c; Gu i sur., 2016.; Jiang i Tu, 2009.) . Svjesni svih ovih prethodnih pregleda, nastojali smo ažurirati dostupne informacije o tradicionalnoj uporabi, navodi sve fitokemijske sastojke i farmakološke aktivnosti (od 1950-ih do početka 2017.), posebno farmakokinetičke studije ehinakozida i akteozida i kliničke primjene Cistanches Herba za pružanje referenci za daljnja istraživanja i primjenu ovog roda.
2. Etnobotanika
2.1. Distribucija
Cistanches Herba raste na pustinjskim i pješčanim dinama, primarna područja uzgoja Cistanches Herba su mediteranska regija, Azija i Afrika (Shahi Shavvon i Saeidi Mehrvarz, 2010.; Piwowarczyk et al., 2016.). U Kini je zabilježeno osam vrsta i jedna varijacija Cistanches, uključujući C. deserticola YC Ma, C. tubulosa (Schrenk) Wight, C. salsa (CA Mey) G. Beck, C. Sinensis G. Beck, C. lanzhouensis ZY Zhang, C. ambigua (Bge.) G. Beck, C. fifissa (CA Mey) G. Beck, C. ningxiaensis DZ Ma et A. Duan i salsa var. albiflora PF Tu et ZC Lou, koja je uglavnom rasprostranjena u Unutrašnjoj Mongoliji, Ningxia, Gansu, Qinghai i Xinjiang (Liu, 2004; Ma i Duan, 1993). U Kini ga zovu "pustinjski ginseng" zbog izvrsnih ljekovitih i hranjivih učinaka.
2.2. Tradicionalna uporaba
Cistanches Herba je vrlo važan TCM koji je prvi put zabilježen u Shen Nong Ben Cao Jingu, otprilike 100. godine prije Krista, napisanom u dinastiji Hou Han. Među svim tonicima, Cistanches Herba je široko prihvaćen kao "top-tier". 'kidney-yang deficiency syndrome' jedan je od osnovnih sindromskih obrazaca u TKM-u, kojeg karakteriziraju slabost, umor, bol u struku i koljenima, averzija prema hladnoći i posebno seksualna disfunkcija (Shen, 1999.). Medicinska primjena Cistanches Herba liječi nedostatak yanga, disfunkciju erekcije i žene s neredovitom menstruacijom, neplodnošću i morbidnom leukorejom, kao što je navedeno u Compendium of Materia Medica. U Kineskoj farmakopeji (izdanje iz 2015.) navedene su samo C. deserticola i C. tubulosa, međutim, C. sala i C. Sinensis također su korišteni kao Roucongrong u narodu (Tian, 2002; Jiangsu New Medical College, 1986).Cistanches Herbaslatkastog je i slankastog okusa, tople prirode, djeluje na kanale bubrega i debelog crijeva, te ima učinke jačanja bubrega i dopune esencije, vlaženja crijeva i opuštanja crijeva. Kao uobičajeno korišten TCM, njegove tradicionalne funkcije uključuju liječenje nedostatka bubrega, impotencije, ženske neplodnosti, obilne metroragije i senilne konstipacije (Jiangsu New Medical College, 1986.). Uređivanje Odbora za kinesku farmakopeju (2005.) zagovara Cistanche u dnevnoj dozi od 6-10 g, kuhane u vodi za oralnu upotrebu. U Kini postoji nekoliko formula koje sadrže Cistanches Herba koje se koriste u tradicionalnoj upotrebi, kao što je ①Roucongrong Wan, za liječenje nedostatka bubrega i impotencije: Cistanches Herba, Rehmanniae Radix preparator, Cuscutae Semen i Schisandrae Chinensis Fructus (Zhang, 1959a) ②Jingang Wan, za liječenje bolova u slabinama i koljenima: Cistanches Herba, Morinda Officinalis Radix, Eucommiae Cortex i Dioscoreae spongiosis Rhizoma (Liu, 1959) ③Jichuan Jian, za ublažavanje zatvora: Cistanches Herba, Angelicae Sinensis Radix, Achyranthis bidentatae Radix, Alismatis Rhizoma, Cimicimae, Rhimicima i Aurantii Fructus (Zhang, 1959b). Kemijska analiza otkriva da su glavni sastojci feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani, oligosaharidi i polisaharidi. Farmakološke studije pokazuju da Cistanches Herba pokazuje endokrinu regulaciju, neuroprotektivno, imunomodulatorno, protutumorsko, protuupalno, hepatoprotektivno djelovanje, itd. Ovaj pregled predstavlja i analizira najnovija dostignuća u kemiji, farmakologiji i farmakokinetici svojstava Cistanches Herba i daje referencu za daljnje proučavanje i klinička primjena.
2.3. Gospodarski značaj
Cistanches Herba je prirodno bogatstvo s jestivom i farmaceutskom vrijednošću. S razvojem TKM-a i dijetalnih kura, potražnja za njim iz godine u godinu raste. Umjetna sadnja Cistanches Herba je neophodna i zagovarana u Kini kako bi se zaštitili divlji resursi, kao što su C. deserticola, C. tubulosa i C. salsa. Profesor Pengfei Tu dao je veliki doprinos ovom području (Tu i Guo, 2015a, 2015b). C. deserticola parazitira na korijenju psamofita Haloxylon ammodendron (Chenopodiaceae), a C. tubulosa parazitira na korijenju tamariksa, koji su najbolji za mjere opreza pješčane vrste. C. salsa, biljni je parazit koji se nalazi na korijenju grmolikih biljaka, kao što su Chenopodiaceae, Tamaricaceae, Zygophyllaceae, koje se koriste za poboljšanje slanog tla. Umjetna sadnja ima jače pozitivno djelovanje na klimu, tlo i okoliš, što može proizvesti dobre ekonomske, društvene i ekološke koristi.
3. Kemijski sastojci
Kemijske komponente Cistanches Herba variraju što može biti povezano s vrstom, podrijetlom biljke i lokacijom. Identificirano je više od 100 spojeva iz ove vrste, uključujući feniletanoidne glikozide (PhG), ugljikohidrate, lignane, iridoide, eterična ulja i aminokiseline itd. PhG kao glavni sastojci, do 4 posto, 3 posto, odnosno 0,3 posto u C. tubulosa, C. salsa, C. deserticola (Wang et al., 2017.). Udio ukupnog šećera utvrđen je od 26 do 46 posto fenol-sumpornom metodom na različitim lokacijama C. deserticola (Xue i Zhang, 1994.).
3.1. Feniletanoidni glikozidi
PhG su klasa polifenolnih spojeva raspoređenih u mnogim biljkama. Do danas je pomoću HPLC-LTQ Orbitrap-MS u Cistanches Herba (J. Zhang et al., 2015.) pronađeno ukupno 69 PhG-ova, međutim, koliko je nama poznato, izolirano je nešto više od pedeset PhG-ova, uključujući 2 monosaharidnih glikozida, 33 disaharidnih glikozida i 18 trisaharidnih glikozida (1-53, Tablica 1). Prijavljeno je da PhG imaju različita farmakološka djelovanja, poput neuroprotektivnog, imunomodulatornog, protuupalnog, hepatoprotektivnog, antioksidativnog, itd.
3.2. Ugljikohidrati
Ugljikohidrati su još jedan glavni sastojak Cistanches Herba. Kao važni prirodni proizvodi, ugljikohidrati su privukli veliku pozornost, međutim istraživanja njihovog kemijskog sastava relativno su manja u usporedbi s PhG-ima. U posljednjih nekoliko godina pronađeno je nekoliko struktura saharida koje su još uvijek u tijeku. Galaktitol, glavna aktivna komponenta monosaharida, posjeduje laksativno svojstvo (Y. Gao i sur., 2015b). Većina studija o polisaharidima bila je usmjerena na ekstrakciju, izolaciju, pročišćavanje i strukturnu analizu. Strukturna analiza polisaharida je teška jer mnogi čimbenici kao što su geografski položaj, okolišni uvjeti i metoda ekstrakcije mogu utjecati na sastav monosaharida, finu strukturu i veličinu. Unatoč svemu tome, istraživači su razjasnili nekoliko sastava polisaharida ili njihove strukturne okosnice (Tablica 2). Monosaharidni sastav polisaharida Cistanches Herba sastoji se uglavnom od manoze, galaktoze, glukoze, ksiloze, uronske kiseline itd.
3.3. Ostali spojevi
Ostali spojevi izolirani su iz Cistanches Herba, uključujući 15 lignana (54-68, Tablica 3), 27 iridoida (69-94, Tablice 3, 4), Benzil glikozide (Lei et al., 2007), serval monoterpene (Yoshizawa et al. ., 1990; Yamaguchi i sur., 1999; Morikawa i sur., 2010), osim - sitosterol, D-manitol, sukcinska kiselina, -sitosterol -D-glukozid, kankanoza i tako dalje, također su prijavljeni. HPLC-MS ili GC-MS otkrili su alkaloide, betain N, N-dimetil glicin metil ester i eterična ulja u Cistanches Herba (Qin, 2012.; Du et al., 1988.).
4. Farmakološka svojstva
Cistanches Herba, kao važan TCM, ima široku primjenu. Opsežno su proučavani ehinakozid i akteozid kao glavni aktivni sastojci PhG-a, koji se koriste kao indeksne komponente u identifikaciji kvalitete. Ovdje smo također saželi djelovanje ehinakozida i akteozida drugih biljaka.
4.1. Endokrine regulacijske aktivnosti
Cistanches Herba obično se koristila kao tonik za bubrege. Prema TCM-u, izvarak C. deserticola (1,5 g/kg, 3.0 g/kg, 6.0 g/kg, ig) navodno može povećati težinu sjemenih mjehurića i prostate muškog štakora, ublažavaju toksičnost testisa izazvanu hidroksiureom i moduliraju serumske spolne hormone na određenoj razini (Gu et al., 2013). Uvarak C. deserticola (10 g/kg, ig) također bi mogao ublažiti reproduktivnu toksičnost kod miševa izazvanu glikozidom Leigongteng (J. Li et al., 2014), osim toga, 7{ {45}} postotni etanolni ekstrakt C. tubulosa (ehinakozid 4,2 posto, akteozid 2,3 posto, 0,2 g/kg, ig) poništio je bisfenolom A inducirano oštećenje testisa i sperme kod SD štakora putem enzima steroidogeneze koji reguliraju os gonada i ehinakozida bio je jedan od aktivnih spojeva (Jiang i sur., 2016.). T. Wang i sur. (2015.) izvijestili su da je 70-postotni etanolni ekstrakt C. tubulosa (0,4 i 0,8 g/kg tijekom 20 dana, ig) poboljšao broj spermija SD štakora, pokretljivost, kao i razinu progesterona i testosterona. Imunohistokemija i rezultati Western blota pokazali su da je ekspresija enzima za cijepanje bočnog lanca kolesterola (CYP11A1, CYP17A1 i CYP3A4) bila pojačana ekstrakcijom. Ne samo kod štakora, već i kod modela perimenopauze na miševima, Cistanches Herba je pokazao aktivnost regulacije hormona (Wei, 2014.). Ograničene informacije upućuju na to da je vodena ekstrakcija C. deserticola izazvala citotoksičnost u reproduktivnom sustavu mužjaka ICR miševa u tri različite doze (250, 500, 1000 mg/kg, po) tijekom 35 dana, putem supresije spermatogeneze i lučenja hormona, induciranog testisa štete (Kim i sur., 2012). Međutim, Gao et al. (2016.) pokazali su da prašak C. deserticola (sadržaj polisaharida 13,6 posto) nije imao nuspojava primijenjen u dozi od 7,8 g/kg za mužjake i 8,0 g/kg (po) za ženke SD štakora tijekom 90 dana u indeksu unutarnjih organa i histopatologiji. Različiti uzorci, životinjski modeli, indeksi procjene i intervali primjene mogu igrati važnu ulogu u dobivenim rezultatima. Toksičnost je važna, a mehanizam vrijedan daljnjeg istraživanja.
4.2. Aktivnosti protiv neurodegenerativnih bolesti
Alzheimerova bolest (AD) najčešća je vrsta neurodegenerativne bolesti, praćena kognitivnim oštećenjem i oštećenjem pamćenja. U prošlosti i sadašnjosti mnoge su istraživačke skupine usredotočile svoja istraživanja na neuroprotektivne učinke. Cistanches Herba voda i alkoholni ekstrakt pokazali su anti-AD učinak. Vodeni ekstrakti C. tubulosa sadržavali su tri feniletanoidna glikozida (100 i 200 mg/kg tijekom 15 dana, ig), ehinakozid (25,4 posto), akteozid (3,8 posto) i izoakteozid (4,1 posto), koji su popravljali kognitivnu disfunkciju štakora uzrokovanu A 1–42 smanjenjem taloženja amiloida, inhibicijom kolinergičkog i hipokampalnog dopaminergičkog oštećenja neurona (Wu et al., 2014b). Ekstrakt C. deserticola 95 posto etanola (250 ug/mL) inducirao je lučenje faktora rasta živaca (NGF) u stanicama C6 glioma štakora i doveo do ekstenzije neurita u stanicama PC12 feokromocitoma štakora. In vivo, ekstrakt je stimulirao proizvodnju NGF-a u korteksu i hipokampusu, poticao diferencijaciju neuronskih stanica, izrastanje neurita i stvaranje sinapsi u hipokampusu pri 5 i 20 mg/kg (3 dana, po) (Choi i sur., 2011.). U modelu vaskularne demencije štakora, PhGs (10 mg/kg tijekom 14 dana, ip) pokazao je zaštitu neurona hipokampusa smanjenjem fosforilacije tau i povećanjem razine ekspresije proteina posrednika kolapsinskog odgovora-2 (Chen et al., 2015). Dodavanje C. deserticola (15 mg/kg) u kontrolnu prehranu tijekom 2 mjeseca, sposobnosti učenja OXYS štakora s ubrzanim starenjem bile su povećane u Morris vodenom labirintu, a anksioznost je smanjena u plus-labirintu, katarakta i retinopatija s starenje su poboljšani, međutim, nije bilo učinka na otvoreni Fifield (Stefanova i sur., 2011.). Otvorena studija koja nije bila kontrolirana placebom provedena je kako bi se istražili neuroprotektivni klinički dokazi glikozidnih kapsula C. tubulosa (Memoregain®). Studija od ukupno 48 tjedana na 18 pacijenata, kojima su davane dvije kapsule od 300 mg 3 puta dnevno. Rezultati su pokazali da Memoregain® ima potencijal za liječenje pacijenata s blagim i umjerenim AD-om (Guo et al., 2013.). Pokazalo se da PhG (100 mg/dan tijekom 40 dana) može poboljšati prostorno učenje i pamćenje kod miševa ubrzanog starenja (SAMP8), smanjiti malondialdehid (MDA), povećati razinu superoksid dismutaze (SOD), glutation peroksidaze (GSH-Px) aktivnosti u mozgu miševa i stopa preživljavanja intaktnih piramidalnih stanica hipokampalne regije (Jia i sur., 2014a, 2014b). Kuang je upotrijebio mišji model induciran D-gal i natrijevim nitritom također dao zaključak da PhG mogu poboljšati učenje i pamćenje, a mehanizam povezan s povećanjem aktivnosti Na plus -K plus ATPaze, GSH-Px i SOD i smanjenjem dušikovog oksida ( NO) sadržaj (Kuang, 2009).
Nakupljanje amiloidnih fibrila u mozgu može lako dovesti do neurodegenerativnih poremećaja. Prijavljeno je da akteozid (30 μM) inhibira agregaciju A 42 aktiviranjem nuklearne translokacije transkripcijskog faktora NF-E2-srodnog faktora 2 (Nrf2), povećavajući hem oksigenazu-1 (HO{{7} }) ekspresija u stanicama PC12 i u modelu štakora SD (Wang i sur., 2012.). Pokazalo se da akteozid (30, 60 i 120 mg/kg tijekom 60 dana, ig) može smanjiti aktivnost sintaze dušikovog oksida (NOS) kod miševa i ekspresiju kaspaze-3 (L. Gao et al., 2015.; Peng i sur., 2015). Ehinakozid (100, 300 i 500 µM) također je pokazao aktivnost protiv smrti PC12 stanica izazvane amiloidnim fibrilima (D. Zhang i sur., 2015.).
Parkinsonova bolest (PD) je neurodegenerativna bolest karakterizirana progresivnim gubitkom neurona substancije nigre i smanjenjem transmitera dopamina (DA), s nizom patoloških značajki, kao što su bradikinezija, tremor u mirovanju i rigidnost. Brojne su studije pokazale da je ekstrakcija Cistanches Herba, ehinakozida i akteozida značajno smanjila aktivaciju kaspaze{{0}} i kaspaze-8 u 1-metil-4-fenilu{{ 4}},2,3,6-tetrahidropiridinom (MPTP) inducirana apoptoza neurona cerebelarnih zrnaca (CGN), zaštićenih dopaminergičkih neurona od neurotoksičnosti dopamina u C57BL/6 miševa (Geng et al., 2004, 2007; Pu i sur., 2003; Tian i Pu, 2005). Echinacoside (3,5 i 7,0 mg/kg tijekom 7 dana, ig) pokazao je zaštitnu aktivnost protiv 6-hidroksidopamina (6-OHDA)-induciranog oštećenja strijatalnih dopaminergičkih neurona štakora, povećavajući razine DA, 3,{{ 24}}dihidroksi feniloctene kiseline (DOPAC) i homovanilne kiseline na ekstracelularni strijatal (H. Chen i sur., 2007.). Zabilježeno je da može zaštititi PC-12 stanice od 6-OHDA ili H2O2 inducirane apoptoze, smanjiti stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i NO, kao i razinu Ca2 plus (Y Wang i sur., 2015.; Kuang i sur., 2009., 2010.). U modelu SH-SY5Y neuronskih stanica induciranog čimbenikom tumorske nekroze (TNF-), ehinakozid je također pokazao antiapoptotsko djelovanje. Njegov mehanizam djelomično je ovisio o antioksidativnoj aktivnosti, regulaciji funkcije mitohondrija, inhibiciji aktivacije kaspaze-3 i povećanju ekspresije anti-apoptotskog proteina Bcl-2 (Deng i sur., 2004.a). Ehinakozid je inhibirao apoptozu SH-SY5Y stanica izazvanu rotenonom putem aktiviranja TrkA/TrkB receptora i njihovih nizvodnih signalnih događaja (Zhu et al., 2013.).
Osim ehinakozida i akteozida, tubulozid B također je privukao veliku pažnju kod PD bolesti. Pokazao je aktivnost protiv apoptoze u neuronskim stanicama SH-SY5Y i PC12. Mehanizam je djelomično ovisio o učincima antioksidativnog stresa, kroz održavanje funkcije mitohondrija, inhibiciju aktivnosti kaspaze-3 i smanjenje koncentracije slobodnog intracelularnog kalcija (Deng et al., 2004b; Sheng et al., 2002).
4.3. Imunoregulacijske aktivnosti
Polisaharidi su uvijek pokazivali izvanrednu aktivnost jačanja imuniteta. Cistanches Herba sadrži oko 26-46 posto polisaharida, što znači da bi imunomodulacijske aktivnosti Cistanches Herba mogle biti uglavnom posljedica imunoregulacijskih učinaka polisaharida. Farmakološke studije su pokazale da je sirova polisaharidna frakcija CDA-3B iz Cistanches Herba pokazala imunoregulacijsku aktivnost, pospješila proliferaciju T-stanica izazvanu konkavalinom A (ConA) i LPS-om izazvanu B-staničnu proliferaciju mišjih splenocita in vitro, i CDA{{ 7}}A pokazao je samo pozitivan učinak na proliferaciju B-stanica (Dong et al., 2007). Pektinski polisaharid čest je polisaharid u Cistanches Herba. Zabilježeno je da su razgranate regije jezgre galakturonana i neutralni bočni lanci koji se sastoje od 3,6- -D-galaktana i 3,5- -L-arabinana, koji su igrali važnu ulogu u izražavanju bioloških aktivnosti . Ebringerova i sur. (1997, 2002) izolirali su nekoliko pektinskih polisaharida iz C. deserticola, od kojih je jedan pokazao izvanredne imunomodulatorne aktivnosti koje premašuju one komercijalnog imunomodulatora zymosana in vitro mitogenog i komedogenog testa štakorskih timocita. Maruyamin tim proveo je mnogo istraživanja o imunoregulacijskoj aktivnosti C. salse. Prvo, objavljeno je da ekstrakt C. salsa može stimulirati proizvodnju IgM i IgG u ljudskim limfocitima limfnih čvorova u dozi od 0,1 posto, 1 posto i 10 posto (Maruyama et al., 2008a). Drugo, vodeni ekstrakt C. salsa uklonjen je iz sastojaka niske molekularne težine (PhGs i monoterpena) pomoću membrane za dijalizu od 3500 Da (100 ug/mL), što je pokazalo aktivnost stimuliranja proizvodnje IgM u ljudskoj B staničnoj liniji Ball{{ 25}} i izazivanje lagane proliferacije stanica. Također je pospješio proizvodnju IgG (50 ug/mL) u B staničnoj liniji plazme HMy-2 (Maruyama et al., 2007, 2008c). Međutim, vodeni ekstrakt pokazao je različite aktivnosti na različitim staničnim linijama. Inhibirao je proliferaciju ljudske linije stanica Burkittovog limfoma Namalwa pri više od 1 ug/mL (Maruyama et al., 2008b, 2008c). Ti su autori nagađali da su aktivni sastojci u vodenom ekstraktu bili polisaharidi, aktivni sastojak s visokim Mw koji pojačava proizvodnju IgM, a aktivni sastojak sa srednjim Mw koji inhibira staničnu proliferaciju (Maruyama et al., 2008d). Imunoregulacijski mehanizam polisaharida nije jasan i treba ga dalje proučavati. Većina studija usredotočena je na aktivnosti polisaharida, međutim, izvješća o oligosaharidima su ograničena. Ying Bai i sur. (2013.) otkrili su da oligosaharidi C. deserticola CDOS (100 mg/kg) mogu značajno pospješiti proliferaciju stanica splenocita i fagocitozu makrofaga kod miševa.
PhGs također pokazuje imunomodulirajuće i antitumorske aktivnosti, a dobrobit se uglavnom temelji na njihovoj antioksidativnoj aktivnosti. Akteozidom inducirana linija slična makrofagu J774. A1 izlučuje IL-1, IL-6 i TNF- pri 1-100 ng/mL, međutim, pokazao je citotoksičnu aktivnost pri 50 ug/mL (Inoue et al., 1998a). SAMP8 tretiran je 70-postotnim etanolnim ekstraktom C. deserticolav (ehinakozid i akteozid kao najistaknutiji), oralne primjene tijekom 4 tjedna, i naivne T i prirodne stanice ubojice u krvi i populacija stanica slezene značajno su povećane (Zhang et al., 2014). PhG C. tubulosa (ehinakozid 26,64 posto, akteozid 10,19 posto i izoakteozid 1,71 posto) inhibirao je rast stanica melanoma B16-F10 in vitro i in vivo (200 i 400 mg/kg), mehanizam povezan s mitohondrijskom ovisnošću signalni put i imunoregulacija vjerojatno igraju važnu ulogu (Li et al., 2016a).
4.4. Antitumorske aktivnosti
Acteoside je prirodni antioksidativni proizvod, za razliku od drugih antitumorskih spojeva. Prema izvješću, akteozid je snažan inhibitor protein kinaze C, s IC50 vrijednošću od 25 μM (Herbert i sur., 1991.). Li et al. (1997) otkrili su da (10 i 20 μmol/L) može poboljšati morfologiju MGc80-3 stanica prema normalizaciji, a ne ubijanjem tumorskih stanica s visokom citotoksičnošću ili drugim nuspojavama. Mogao bi inducirati razgradnju DNA HL-60 promijelocitične leukemije s IC50 vrijednošću od 26,7 μM (Inoue et al., 1998b). Kolorektalni karcinom jedan je od najčešćih malignih tumora u svijetu. Akteozid (25-100 µM) potiče apoptozu reguliranjem signalizacije HIPK2-p53 u staničnoj liniji ljudskog kolorektalnog raka. Osim toga, daljnja in vivo studija također je otkrila da inhibira rast tumora kod miševa i stopu inhibicije do 60,99 posto pri koncentraciji od 80 mg/kg (Zhou et al., 2014.). MTH1 je najvažniji enzim za dezinfekciju skupova nukleotida, prethodna studija otkrila je da ehinakozid ima sposobnost inhibicije MTH1 (IC50=7.01 μM) (Dong et al., 2015.). On (20, 50, 100 μM) je potisnuo rast stanica adenokarcinoma gušterače SW1990 promicanjem stvaranja ROS-a, ometanjem potencijala mitohondrijske membrane i putanjom protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) (Wang et al., 2016.).
4.5. Protuupalne aktivnosti
Upalni odgovori uključuju proizvodnju NO, aktivaciju fosfolipaze A2, stvaranje ROS, otpuštanje histamina u neutrofilima, makrofagima i mastocitima. NO igra važnu ulogu u upalnom procesu posredovanom lipopolisaharidima (LPS), TNF-om ili IL-1. S jedne strane, neophodan je za održavanje stanične funkcije, s druge strane, mogao je izazvati upalnu ozljedu kao reaktivni radikal. Nuklearni faktor κB (NFκB) i protein aktivator-1 (AP-1) priznati su modulatori upale. Nekoliko PhG (spoj 1, 2, 24, 27, 46, 47, 52) (100 i 200 µM) iz C. deserticola pokazalo je aktivnost hvatanja NO radikala, oni su inhibirali proizvodnju NO izazvanu LPS-om u staničnoj liniji J774.1. Cistanosid K i tubulozid B inhibirali su proizvodnju NO izazvanu LPS-om u mišjim mikroglijalnim stanicama (BV-2 stanice) s IC50 14.94 i 14,32 μM (Xiong i sur., 2000.; Nan i sur., 2013. ).
Makrofagi su ključni igrači u upali. Prijavljeno je da akteozid (50, 100 µM) ima sposobnost suzbijanja aktivnosti ciklooksigenaze COX-2 i inhibira stvaranje prostaglandina E2 (PGE2), TNF-a i NO u mišjim peritonealnim makrofagima stimuliranim LPS-om (Dıaź et al. ., 2004). Lee i sur. (2005.) otkrili su da akteozid (100 µM) inhibira LPS induciranu ekspresiju NO sintaze putem bloka AP-1 u liniji stanica makrofaga RAW264.7. Nekoliko je studija objavilo da je akteozid (10, 30, 100 µM) pokazao inhibirajuću aktivnost oslobađanja -heksosaminidaze, arahidonske kiseline i histamina u RBL-2H3 stanicama stimuliranim melittinom, ovisno o dozi. Molekularni mehanizmi povezani su s kompetitivnom inhibicijom fosfolipaze A2 ovisne o Ca2 plus i smanjenom regulacijom Ca/nuklearnog faktora aktiviranih T stanica i JNK MAPK signalnih putova (Sim i sur., 2006.; Song i sur., 2012.; Yamada i sur., 2010). Kao inhibitor NFκB, akteozid (30 i 60 mg/kg, ip) smanjio je upalne reakcije pluća u mišjem modelu akutne ozljede pluća izazvane LPS-om (J. Wang i sur., 2015.). On (30 mg/kg tijekom 15 dana, po) je smanjio ekspresiju međustanične adhezijske molekule-1 u glomerulima i potisnuo nakupljanje leukocita u nefritisu štakora protiv glomerularne bazalne membrane srpastog tipa (Hayashi et al., 1994., 1996.). Akteozid (200 mg/kg, ip) posjeduje antinociceptivno djelovanje kod štakora koji su bili podvrgnuti kroničnoj konstrikcijskoj ozljedi tijekom 14 dana supresijom aktivacije mikroglije, antiapoptotikom i antioksidansom (Amin et al., 2016.).
50 posto etanola C. deserticola (0.1, 0.3, 1.0 g/kg) pokazalo je protuupalni učinak, butanoični slojevi (0.1, 0,3 g/kg) s većom aktivnošću u edemu šape izazvanom karagenanom u SD štakora. Autori su nagađali da je kininski sustav, ali ne i opioidni receptori i imunološki sustav, povezan s ovim procesom (Lin et al., 2002.). Kada je ekstrakt C. tubulosa (54 mg/kg) korišten u kombinaciji s fukoidanom (18 mg/kg), uočen je sinergistički učinak. Proizvodnja NO i PGE2 bila je inhibirana u mišjem modelu upale zračne vrećice izazvane karagenanom in vivo (Kyung et al., 2015.). Mješavina se smatrala dokazanim kandidatom za poticanje rasta kose i liječenje peruti i upale vlasišta (Shin i sur., 2015.; Seok i sur., 2015.). 50-postotni etanolni ekstrakt C. salsa pokazao je antiproliferativni učinak na štakore s benignom hiperplazijom prostate, reguliranjem upalnih citokina i depresijom omjera Bcl-2/Bax i aktivacijom kaspaze-3 (Chung et al., 2016.). ).
4.6. Hepatoprotektivne aktivnosti
Posljednjih godina objavljeno je da PhG, kao što su akteozid, ehinakozid, 2'-acetilakteozid, izoakteozid, cistanozid A i tubulozid B, imaju pozitivne hepatoprotektivne učinke kroz više mehanizama, uključujući uklanjanje slobodnih radikala, blokiranje citokroma P450 biotransformacija, te jačanje antioksidativnog obrambenog sustava itd. (Xiong i sur., 1998.). PhGs (ehinakozid 42,71 posto ± {{10}},42 posto, akteozid 14,27 posto ± 0,18 posto, IC50=119,125 ug/mL), akteozid (IC{ {14}}.999 ug/mL) i ehinakozid (IC50=520.345 ug/mL) inhibirali su signalni put TGF- 1/Smad u jetrenim zvjezdastim stanicama, što je pokazalo hepatoprotektivno djelovanje in vitro (You et al., 2016). Akteozid (30, 100 mg/kg, sc) pokazao je hepatoprotektivno djelovanje protiv CCl4-induciranih oštećenja živih životinja kod štakora (Xiong et al., 1998), ovaj učinak može biti povezan sa smanjenim P{ {24}}Razina E1 i antioksidacija (Lee et al., 2004). U ovom modelu, ehinakozid (50 mg/kg, ip) također je pokazao hepatoprotektivne učinke putem antioksidansa i aktivnosti hvatanja slobodnih radikala (Wu et al., 2007.). Ehinakozid je značajno smanjio razine alanin aminotransferaze u miševa kojima je ubrizgan D-galaktozamin plus LPS kada je davan ip u dozi od 60 mg/kg (X. Li i sur., 2014.). Cistanosid A ublažio je hepatotoksičnost izazvanu alkoholom kod miševa povećanjem aktivnosti mitohondrijskih antioksidativnih enzima (GST, SOD i CAT) i enzima energetskog metabolizma (ukupna ATPaza, Na plus -K plus -ATPaza, Ca2 plus -Mg2 plus -AT Pase) , kao i antioksidacijski obrambeni sustav, osim toga, inhibirao je apoptozu i nekrozu primarnih kultiviranih hepatocita kroz regulaciju Bcl-2 i nižu regulaciju ekspresije c-fos (Luo et al., 2014, 2016). Osim PhG-a, polisaharid C. deserticola (0,11, 0,33, 1,00, 3,00 mg/mL, Mw=1300 kDa), koji sadrži veći udio galakturonske kiseline, može inhibirati rast i proliferaciju HepG2 stanične linije, nadalje, on (200, 600, 1800 mg/kg) pokazao je hepatoprotektivno djelovanje protiv ozljede jetre izazvane alkoholom u ICR miševa (Guo et al., 2016.).
4.7. Kardiovaskularna zaštita
Spojevi (1, 7, 24, 31 i kankanoza) dobiveni ekstrakcijom metanolom C. tubulosa pokazali su vazorelaksantnu aktivnost u izoliranim trakama aorte štakora (Yoshikawa et al., 2006) . Skupina Ko KM otkrila je da ekstrakt metanol/etanol iz C. deserticola može stimulirati kapacitet stvaranja ATP-a pojačavanjem oksidativne fosforilacije u stanicama H9c2 i srcu štakora, čime štiti od miokardijalne ishemije/reperfuzijske (I/R) ozljede (Leung i Ko , 2008; Wong i Ko, 2013). PhG C. deserticola (sadržaj 71,7 posto) smatra se učinkovitim sastavnim dijelom za liječenje ozljeda izazvanih IR-om kod štakora. Oni ne samo da su značajno smanjili oksidativni stres u tkivu miokarda, kao što su razine MDA, i povećali aktivnosti GSH-Px, SOD, nego su također povećali proteine povezane s apoptozom Bcl-2/Bax i smanjeno reguliranu cijepanu kaspazu{{ 16}} (Qian i sur., 2016.). Osim toga, metanolni ekstrakt Cistanches Herba (0,5 g/kg, 1,0 g/kg tijekom 3 dana, ig) poboljšao je status mitohondrijskog glutationa u srčanom ventrikularnom tkivu, smanjio mitohondrijski sadržaj Ca2 plus i povećao potencijal mitohondrijske membrane nakon I/R ozljede u SD štakora (Siu i Ko, 2010). Statini su uobičajeni lijekovi koji se koriste za ispravljanje dislipidemije koja je izazvala miotoksičnost. Vodeni ekstrakt biljke Cistanches Herba (0-2000 ug/mL) pokazao je zaštitni učinak ovisan o dozi poboljšavajući proizvodnju ATP-a i preko puta kaspaze-3 u stanicama L6 skeletnih mišića tretiranih simvastatinom, međutim, akteozid (0-160 μM) pokazao je samo slab zaštitni učinak na stanice (Wat i sur., 2016.).
Akteozid (3-50 µmol/L) je pojačao kontrakciju izazvanu fenilefrinom bez utjecaja na maksimalnu reakciju u prstenovima s intaktnim endotelom, uglavnom putem inhibicije endotelne NO sintaze/otpuštanja i NO-om posredovane aktivacije K plus kanala osjetljive na tetraetilamonij (Tam et al. ., 2002). Osim toga, dugotrajno uzimanje 100 mg akteozida na dan u bolesnika s kardiovaskularnim rizikom značajno je inhibiralo agregaciju trombocita (Campo i sur., 2012., 2015.).
Ehinakozid (30-300 µM) poboljšao je opuštanje ovisno o endotelu putem signalnog puta NO-cGMP u aortnim prstenovima štakora (He i sur., 2009.). U ovoj koncentraciji također je imao pozitivan učinak kod štakora s hipoksičnom plućnom hipertenzijom, a mehanizam je bio blizak otvaranju kanala NO-cGMP-PKG-BKCa i smanjenju unutarstaničnih razina Ca2 plus (Gai i sur., 2015.).
4.8. Aktivnosti zaštite gastrointestinalnog trakta
Cistanches Herba koristila se za liječenje sindroma iritabilnog crijeva i zatvora. Oligosaharidi i galaktitol navedeni su kao glavna aktivna komponenta s laksativnim djelovanjem u modelu ICR miševa (Gao et al., 2015b). Jia je otkrio da oralna primjena vodenog ekstrakta C. deserticola (0.4 g/kg/dan, 2-3 posto PhG, 65-70 posto polisaharida, 0,6-1 posto proteina) smanjuje hiperplaziju crijevne sluznice i infekciju helicobacterom u Tgfb1 Rag2 miševa, a mehanizam djelovanja vjerojatno ovisi o imunološkoj aktivnosti (Jia et al., 2012a). Nakon hranjenja C. deserticola vodenom ekstrakcijom (3,3 g/kg), peristaltika gastrointestinalnog trakta je pojačana, a vrijeme defekacije skraćeno u modelu miševa (Zhang i sur., 2009.).
Pokazalo se da je akteozid (ip, 120, 600 ug/dan) koji pokazuje aktivnost poboljšanja u mišjem modelu akutnog i kroničnog kolitisa izazvanog dekstran sulfat natrijem (DSS) povezan s protuupalnim i antioksidativnim djelovanjem (Hausmann et al., 2007.) . Akteozid (600 ug/dan, ig) je inhibirao oštećenje sloja sluznice miševa izazvano metotreksatom, smanjujući dubinu kripte i povećavajući visinu resica u duodenumu, jejunumu i ileumu, a svoj učinak može ispoljiti kroz protuupalno djelovanje (Reinke et al., 2015). Kod domaćih životinja, pritisak bolesti, prijelazi s hranom i okolišni čimbenici mogu poremetiti crijeva. Giancamillo i sur. (2013.) su dodali akteozid (5 mg/kg) u ishranu prasadi, nakon 166 dana ispitivanja, smanjen je oksidativni i nitrozativni stres u sluznici, što je pokazalo da akteozid može biti koristan u aditivu za stočnu hranu. Akteozid (40 mg/kg, ig) pokazao je zaštitni učinak na čireve inducirane podvezivanjem pilorusa u štakora i inhibirao aktivnost H plus -K plus -ATPaze in vitro (IC50=60.98 ug/mL, omeprazol kao pozitivan kontrola s IC50=30.24 ug/mL) (Singh i sur., 2010.).
Ehinakozid (25–100 ug/mL) pojačao je ekspresiju TGF- 1, što je rezultiralo stimulacijom stanične proliferacije i sprječavanjem stanične apoptoze u intestinalnim epitelnim MODE-K stanicama. U modelu kolitisa kod miševa izazvanog DSS-om, oralna primjena ekstrakata ehinakozida (20 mg/kg) značajno je suzbila razvoj akutnog kolitisa (Jia et al., 2014a, 2014b, 2012b).
4.9. Antidijabetičke aktivnosti
Velik broj studija potvrdio je antidijabetičko djelovanje Cistanches Herba. Ehinakozid i akteozid (125 i 250 mg/kg, ig) suzbili su porast postprandijalne razine glukoze u krvi i poboljšali toleranciju na glukozu kod miševa napunjenih škrobom, inhibirali intestinalne a-glukozidaze štakora, aldoza reduktazu leće i intestinalnu Aktivnost Malte in vitro (Morikawa et al., 2014). Muškim miševima db/db davan je ekstrakt C. tubulosa (akteozid 2,66 posto, ehinakozid 11,59 posto, ukupni fenolni 66,29 ± 0.44 mg galne kiseline/g i polisaharid 10,15 ± 0,26 posto, 4,55, 2,73, 0,91 g/ kg, ig), rezultati su pokazali da su razine glukoze u krvi natašte i razine glukoze u krvi nakon obroka značajno smanjene, inzulinska rezistencija i dislipidemija poboljšane, ali nije bilo značajnog učinka na razine inzulina u serumu ili razine glikogena u jetri i mišićima (Xiong et al. ., 2013). Etanolni ekstrakt C. tubulosa (ehinakozid 25 posto, akteozid 9 posto, 400 mg/kg tijekom 14 dana, ig) značajno je smanjio razinu kolesterola u serumu, pojačao ekspresiju mRNA receptora lipoproteina niske gustoće i cijepanje bočnog lanca citokroma P450 kod visokog kolesterola dijetno hranjeni miševi. Akteozid se smatra glavnim učinkovitim spojem (Shimoda et al., 2009). Wong i sur. (2014.) pokazali su da je etanolni ekstrakt Cistanches Herba (1,5, 15, 45 mg/kg, ig) značajno smanjio tjelesnu težinu i poboljšao osjetljivost na inzulin dijabetičkih miševa, vjerojatno kroz odvajanje mitohondrija i povećanje potrošnje energije.
4.10. Djelovanje protiv osteoporoze
Osteoporoza je bolest starenja koju karakterizira niska koštana masa, koja se najčešće javlja u postmenopauzi. Nedostatak estrogena smatra se glavnim uzrokom gubitka koštane mase u žena u postmenopauzi. Studija je objavila da je vodeni ekstrakt Cistanches Herba (ig,100 i 200 mg/kg) poništio gubitak koštane mase i spriječio osteoporozu kod ženki štakora, koja je povezana s jačanjem kostiju mineralna gustoća, mineralni sadržaj kostiju, maksimalno opterećenje, pomak pri maksimalnom opterećenju, stres pri maksimalnom opterećenju (Liang i sur., 2011.). Provedene su opsežne studije kako bi se razjasnili mehanizmi, uključujući regulaciju alkalne fosfataze, koštanih morfogenetskih proteina-2 i ekspresiju mRNA osteopontina, kao i neke gene povezane s metabolizmom kostiju, npr. Smad1, Smad5, TGF{{7} } i TIEG1 (T. Li i sur., 2012.; Liang i sur., 2013.). Yangova istraživačka skupina pokazala je da koncentracija ehinakozida od 0,01 do 10 nmol/L može značajno stimulirati regeneraciju kosti povećanjem omjera osteoprotegerin/receptor aktivator NFκB liganda (OPG/RANKL) u MC3T3-E1 stanicama (F. Li et al. , 2012). Autori su zaključili da ehinakozid (30, 90, 270 mg/kg tijekom 12 tjedana, ig) može učinkovito spriječiti osteoporozu izazvanu nedostatkom estrogena u modelu štakora s ovariektomijom (Li et al., 2013.). Fang i sur. (2015.) otkrili su da ehinakozid (0,1, 1,0 i 10 nmol/L) potiče proliferaciju stanica osteoblasta štakora putem aktivacije signalnog puta izvanstanične regulirane protein kinaze (ERK)/koštanog morfogenetskog proteina-2 (BMP-2). .
Chen i sur. (2007b) izvijestili su da bi polisaharidi Cistanches Herba (50 i 100 mg/kg, ip) mogli pospješiti prijelaz staničnog ciklusa koštane srži i oporavak hematopoetske funkcije kod anemičnih miševa s depresijom koštane srži, ubrzati hematogenezu u soju rubrum i soju makronukleusa.
4.11. Antioksidativne aktivnosti
PhGs iz Cistanches Herba smatra se učinkovitim sastojcima za antioksidativno djelovanje. Zbog svoje fenolne hidroksi strukture, PhG mogu djelovati kao antioksidansi putem izravne kombinacije sa slobodnim radikalima i aktivirati antioksidativne obrambene sustave. Antioksidativni učinak ovih spojeva raste s povećanjem broja fenolnih hidroksilnih skupina (Xiong i sur., 1996.). Oksidativno oštećenje je kritično uključeno u različite patogeneze kao što su upala, starenje, rak itd. Slobodni radikali mogu uzrokovati ozljedu tkiva, a ehinakozid (2, 10, 50, 125 mg/kg, ip) može zaštititi od akutne ozljede pluća uzrokovane oleinskom kiselinom putem hvatanja slobodnih radikala u štakora (Zhang et al., 2007.). Slobodni radikal kao promotor procesa starenja kod ljudi, ehinakozid (1, 20, 50, 100 μM) pokazao je antioksidativno djelovanje pokrećući stanice iz G1 faze da uđu u S i G2 fazu, učinkovito smanjujući razine ROS-a i štiteći stanice od oštećenja DNK u modelu fibroblastičnih MRC-5 stanica pluća ljudskog embrija (Xie et al., 2009.).
4.12. Ostale biološke aktivnosti
Ekstrakcija C. deserticola (akteozid 5,6 posto, ehinakozid 33,3 posto, 0.25, 0.50, 1.00 g/kg) pokazala je učinke protiv umora, produljeno vrijeme plivanja ICR miševa, značajno je smanjila serumsku kreatin kinazu, laktat dehidrogenazu i razine mliječne kiseline, naprotiv, značajno povećala razine hemoglobina i glukoze (Cai et al., 2010.). Masne kiseline, elaidinska kiselina i palmitinska kiselina iz C. sala pokazale su supresijski učinak na SOS-induciranu aktivnost mutageneze (Shimamura et al., 1997). Zabilježeno je da ekstrakt etanola, etil acetat, butanol i vodena frakcija C. deserticola imaju sedativni učinak, a vodena frakcija pokazala je najveću aktivnost (Lu, 1998.). Butanska frakcija C. tubulosa pokazala je antimikrobni učinak na Escherichiu coli (Adnan i sur., 2014.). Studija je objavila da Cistanches Herba djeluje na suzbijanje pretilosti kroz povećanje potrošnje energije (Wong et al., 2015.).
Akteozid može ublažiti hiperurikemiju u modelu miševa s hiperurikemijom izazvanom kalijevim oksonatom inhibicijom aktivnosti ksantin dehidrogenaze i ksantin oksidaze (Huang et al., 2008).S. Wang i sur. (2015.) istraživali su učinke ehinakozida na hematopoetsku funkciju u miševa s depresijom koštane srži izazvane 5- FU-om, podaci sugeriraju da ehinakozid može potaknuti oporavak hematopoetske funkcije koštane srži aktivacijom puta GM-CSF/PI3K. Prijavljeno je da ehinakozid posjeduje aktivnost protiv starenja, mehanizam je povezan s niskom regulacijom ekspresije p53 (Zhu i Wang, 2011.). Primarna farmakološka djelovanja Cistanches Herba sažeta su u tablici 5.
5. Farmakokinetičke studije
Iako je Cistanches Herba sadržavala mnogo kemijskih sastojaka, farmakokinetičke studije ovih spojeva usredotočile su se na ehinakozid i akteozid zbog njihovog visokog sadržaja i jasnog farmakološkog djelovanja. PhG se obično daju oralno. Slaba oralna apsorpcija primijećena je u modelu monosloja stanica Caco-2 (Y. Gao i sur., 2015.a). Postoje različita mišljenja o apsorpciji PhG. Shen je izvijestio da je ehinakozid supstrat P-glikoproteina (P-GP), verapamil i ulje klinčića mogu poboljšati apsorpciju ehinakozida. Mehanizmi čiji bi učinak pojačavanja mogli biti egzocitoza inhibicije P-GP i mijenjanje crijevne sluznice lipidne faze (Shen i sur., 2015.). Tanino i sur. (2015.) dali su suprotan zaključak da su transport ehinakozida i akteozida irelevantni za P-GP. Ovisno o prijenosniku glukoze odigralo je važnu ulogu u ovom napretku. Stanice Caco-2 također su slabo apsorbirale polisaharide Cistanche (Qi et al., 2010.). Važno je provesti više studija kako bi se razjasnio mehanizam apsorpcije Cistanches Herba.
Oralna primjena akteozida u dozi od 40 mg/kg proizvela je sljedeće farmakokinetičke parametre: Cmax, 312,54 ± 44,43 ng/mL; Tmax, 17,4 ± 10,2 min; Tl/2, 63 ± 13,8 min; AUC0–5 h, 364,67 ± 76,05 ng/(mL*h). Apsolutna bioraspoloživost akteozida bila je oko 1 posto, a omjer vezanja za proteine plazme štakora bio je oko 60 posto s metodom ravnotežne dijalize (Wen i sur., 2016.). Uočena je niska koncentracija lijeka u krvi i relativno brz metabolizam. Akteozid se brzo apsorbirao i široko distribuirao u raznim tkivima, uključujući crijeva, želudac, pluća, mozak, itd. Najveća koncentracija otkrivena je u crijevima i plućima, a zatim u želucu, mišićima i drugim tkivima. Vrijedno je napomenuti da je akteozid široko rasprostranjen u svim dijelovima moždanog tkiva, međutim njegov mehanizam prolaska kroz krvno-moždanu barijeru nije poznat (Wen i sur., 2016.). Lei je prvi izvijestio da se metabolizam PhG uglavnom odvija u debelom crijevu, ali ne u želucu i crijevima. PhG se uvijek primjenjuju kao oralne formulacije i neizbježno dolaze u interakciju s crijevnom mikrobiotom u crijevima. Akteozid se sastoji od četiri kemijska dijela: kafene kiseline, hidroksitirozola, glukoze i skupine ramnoze. U mikrobioti crijeva, akteozid se metabolizira u druge aktivne komponente hidrolizom, izomerizacijom, hidrogenacijom, dehidroksilacijom, metilacijom, acetilacijom, hidroksilacijom i metoksilacijom. Identificirano je 14 metabolita, među kojima se navodi da kafeinska kiselina i hidroksitirozol posjeduju biološku aktivnost, čak veću od akteozida (Cui i sur., 2016.). Qi i sur. (2013.) izvijestili su da je pomoću UPLC/ESI-QTOF-MS detektirano 35 metabolita akteozida u urinu štakora te su predloženi metabolički putovi akteozida. Metilacija se lakše odvijala u metaboličkom procesu in vivo. Mala količina akteozida pronađena je u urinu, žuči ili izmetu, što ukazuje na opsežan metabolizam u štakora (Wen i sur., 2016.).
Apsorpcija ehinakozida je slična akteozidu. Oralna bioraspoloživost ehinakozida otkrivena je pomoću HPLC-UV, jednom oralnom primjenom 100 mg/kg ehinakozida dobivena je Cmax, 612,2 ± 320,4 ng/mL; Tmax, 15,0 min; Tl/2, 74,4 min; AUC0–6 h, 60704,9 ng min/mL, a apsolutna bioraspoloživost ehinakozida bila je 0,83 posto (Jia et al., 2006.). Li et al. (2015.) otkrili su da je ehinakozid stabilan u simuliranom želučanom i crijevnom soku. U ljudskim crijevnim bakterijama, ehinakozid proizvodi niz sekundarnih metabolita, kao što su akteozid, HT, 3-hidroksifenilpropionska kiselina, itd. Mogao bi se transformirati u akteozid reakcijom deglikozilacije u -glukozidazi (Lei et al., 2001; Zhao i sur., 2011). Brz i opsežan metabolizam može pridonijeti niskoj bioraspoloživosti.
6. Rasprava i buduće perspektive
Cistanches Herba kao tonik, jedna je od najčešće korištenih tonika za bubrege tisućama godina u Kini. Posljednjih godina privlače sve veći interes zbog svoje značajne biološke aktivnosti, imunomodulatornog, antikancerogenog, antioksidativnog, protuupalnog i hepatoprotektivnog terapijskog učinka itd., posebice neuroprotektivnog djelovanja. Suvremene studije pokazale su da su oštećenje i funkcionalni poremećaji osovine hipotalamus-hipofiza-ciljana žlijezda, uključujući nadbubrežnu žlijezdu, štitnjaču i spolne žlijezde, glavni patološki mehanizmi 'kidney-yang deficiency syndrome'. Smatra se da je hipotalamus središte povezivanja neuroendokrinog i imunološkog sustava (Shen, 1999.). Cistanches Herba kao tonik za bubrege sudjeluje u neuroendokrino-imunološkim mrežama, što je povezano s neuroprotektivnim i imunomodulacijskim učincima; liječi nedostatak yanga, poremećaj erekcije i žene s neredovitom menstruacijom, što je povezano s regulacijskim aktivnostima endokrinog sustava; liječi bolove u struku i koljenima, što je povezano s djelovanjem protiv osteoporoze i umora; vlaži crijeva i opušta crijeva, što je povezano sa zaštitnim djelovanjem gastrointestinalnog trakta.
U kliničkim primjenama, Cistanches Herba pokazala je nekoliko aktivnosti. U dijelu 4.2, C. tubulosa glikozidne kapsule (Memoregain®) imaju učinkovitost u liječenju bolesnika s blagim i umjerenim AD-om (Guo et al., 2013.); U dijelu 4.5, ehinakozidni glikozidi u kombinaciji s fukoidanom mogu spriječiti gubitak kose i upalu vlasišta (Seok i sur., 2015.). Osim jedne biljke, spojevi koji sadrže Cistanches Herba također se mogu koristiti u klinici. Bushen Huoxue Granule, Cistanches Herba kao važan aktivni sastav donosi poboljšanje kod osoba s Parkinsonovom bolešću (M. Li i sur., 2016.).
PhG pokazuju jake neuroprotektivne učinke, temeljene na njihovom antioksidativnom djelovanju, djelovanju protiv apoptoze, protuupalnom djelovanju. PhG može biti potencijalni kandidat za liječenje nekoliko bolesti. Međutim, njegove jasne farmakološke karakteristike kao što su slaba propusnost, brz i opsežan metabolizam u crijevima, zagonetka je koju znanstvenici tek trebaju riješiti. Točan način djelovanja matičnog lijeka i metabolita još uvijek je nedostižan i zaslužuje posebnu pozornost u budućnosti. Polisaharide kao drugi aktivni sastojak ljudsko tijelo teško probavlja. U posljednje vrijeme mnoga izvješća pokazuju da se prehrambeni polisaharidi mogu fermentirati u kratkolančane masne kiseline kako bi proizveli dobrobiti za crijevnu mikrobiotu. Nema dovoljno dokaza koji bi pokazali mehanizam djelovanja polisaharida Cistanches (slika 1).
Zaključno, Cistanches Herba je nutricijska i funkcionalna hrana, a potencijalno predstavlja i vrijedan izvor bioaktivnih spojeva i farmaceutskih primjena. Podaci predstavljeni u ovom pregledu mogu činiti osnovu za pružanje odgovarajućeg znanja za buduće studije i razvoj, kao i komercijalno iskorištavanje Cistanches Herba. Unatoč tome, još uvijek postoje mnogi izazovi koje treba riješiti kako bi se olakšao razvoj biljnih lijekova prije odobrenja i stavljanja na tržište kao sigurnog farmaceutskog proizvoda.
Priznanja
Ovaj je rad podržala Kineska nacionalna zaklada za prirodne znanosti (potpora br. 81630106) i Program za znanstvenike iz Changjianga i inovativni istraživački tim na sveučilištu (BR. IRT_14R41).
Sukob interesa
Autori izjavljuju da ne postoji sukob interesa u vezi s objavljivanjem ovog rada.
Od: 'Cistanches Herba: Pregled njegovih kemijskih, farmakoloških i farmakokinetičkih svojstava' Zhifei Fua,b, et al
---Journal of Ethnopharmacology 219 (2018) 233–247